khánh sinh dược lý học thú y

C10 Antibiotics Final version pptx DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y VETERINARY PHARMACOLOGY CHƯƠNG X THUỐC KHÁNG SINH ANTIBIOTICS TS Nguyễn Thành TrungSP2 2021 Community Urban Rural n % n % Total transactions 2083 100 870 100 Buying antibiotics 499 24 0 257 29 5 With prescription 60 12 0 23 8 9 Comply with prescription 49 81 7 18 78 3 Not comply with prescription 11 18 3 5 21 7 Without prescription 439 88 0 234 91 1 Client made decision 218 49 7 66 28 2 Drug seller made decision 221 50 3 168 71 8 Antibiotic di.

Community

Comply with prescription 49 81.7 18 78.3

Not comply with prescription 11 18.3 5 21.7

Without prescription 439 88.0 234 91.1

Client made decision 218 49.7 66 28.2

Drug seller made decision 221 50.3 168 71.8

Antibiotic dispensing in private

Vietnamese pharmacies

Do Thuy Nga, BMC 2014

Most antibiotic use is in agriculture

And not to forget fish/shrimp farms

1960 2010 1960 2010

Thornton, 2010

Increase in livestock 1960-2010

Enough colistin for use in animals…

8

Thuốc kháng sinh

Là các chất có nguồn gốc tự nhiên và các sản phẩm cải biến chúng bằng con đường hóa học, có khả năng ức chế sự phát triển của vi sinh vật hay tế bào ung thư ngay ở nồng độ thấp (10-3-10-2 µg/ml); ở liều

và liệu trình điều trị, không hoặc ít độc với cơ thể vật chủ.

10.1 Đại cương

10.1.1 Khái niệm

9

■ Ứ c chế, tiêu diệt 1-2 loại VK

■ Penicillin +, Vancomycin +, Polymicin B

-Hoạt phổ rộng

■ Ứ c chế, tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn

■ Tetracyclin, AG, Phenicol

10.1.3 Hoạt phổ kháng sinh

11

◻ Mục đích

Tùy theo từng bệnh mà sử dụng các kháng sinh phổ rộng hay hẹp

■ Lợn đóng dấu: gram (+): dùng thuốc có hoạt phổ hẹp

■ Lợn tụ huyết trùng: gram (-): dùng thuốc có hoạt phổ hẹp

Biết được khả năng kháng thuốc

■ Tetracyclin hoạt phổ rộng nhưng khả năng kháng thuốc rất nhanh=> hiện nay ít dùng

Dựa vào hoạt phổ để phối hợp thuốc

■ Không nên phối hợp giữa thuốc có hoạt phổ rộng và hẹp => lãng phí

10.1.3 Hoạt phổ kháng sinh

12

Kháng sinh kìm khuẩn (bacteriostatic)

■ Liều điều trị

■ Ứ c chế sự phát triển của vi khuẩn

■ Tetracycline, Macrolid (erythromycin), Lincosamid (Lincomycin), Sulfamid, Cloramphenicol

Kháng sinh diệt khuẩn (bactericidal)

■ Liều điều trị

■ Thuốc hủy hoại, tiêu diệt vĩnh viễn vi khuẩn

■ Penicillin, AG (streptomycin, kanamycin, gentamycin), Polypeptid, Rifamycin, Nystatin, Amphotericin,

Vancomycin

10.1.4 Thuốc kháng sinh kìm khuẩn và diệt khuẩn

13

◻ Rối loạn vỏ vách tế bào vi khuẩn

■ Beta-lactam, cephalosporin, vancomycin, & bacitracin

Nguồn: Grave et al., (2010) Journal of antimicrobial chemotherapy, 65 (9).

15

10.1 Đại cương

10.1.5 Cơ chế tác dụng

◻ Ứ c chế tổng hợp protein của vi khuẩn

18

◻ Mục đích

Mở rộng phổ tác dụng Trị các bệnh ghép

Giảm liều lượng mỗi thuốc Giảm kháng thuốc nếu dùng đúng

19

10.1 Đại cương

10.1.6 Phối hợp kháng sinh

◻ Mặt hại cần đề phòng khi phối hợp thuốc

Mất tác dụng nếu phối hợp sai

Độ c tính tăng nếu dùng sai quy định

Đ a kháng kháng sinh tăng lên nếu dùng sai nguyên tắc

20

10.1 Đại cương

10.1.6 Phối hợp kháng sinh

◻ Nguyên tắc

■ Cùng cách tác dụng (kìm hoặc diệt khuẩn)

■ Amoxyclin + Colistin, Lincomycin + Spectinomycin

■ Neomycin + Doxycyclin, Amoxyclin + Gentamycin

■ Tylosin + Doxycyclin, Tylosin + Tiamulin

■ Không phối hợp các thuốc cùng nhóm nhưng lại cùng có chung 1 đích tác động

◻ Kháng sinh là con dao hai lưỡi

Mất sữa, cạn sữa

■ Penicillin, Streptomycin Quái thai

Tồn lưu trong cơ thể vật nuôi: Thịt, trứng, sữa Người tiêu dùng

Increase in soil resistance genes since 1940

Antibiotic environmental contamination India:enrichment of resistance genes

Kristiansson, PLOS ONE 2011

Agriculture: important source of resistance

genes

Antibiotic use aquaculture in Vietnam

30

Antibiotic flow through the environment,

resulting in resistance

Transmission of genes conferring antibiotic resistance

Witte, IJAA 2000

Health

Industry Agriculture

Environment

“Mobilome”

Resistance genes are old and abound

DaCosta, Nature 2011

And even older…

And the gut is an important source

of bacteria and resistance genes

35

In developing countries 90% of poop is discharged untreated into lakes, rivers , etc

And bacteria in poop farmers seem to be shared with poultry

36 Data from Juan

Carrique-Mas

AMR of foodborne bacteria –Vietnam

Pathogens: Salmonella spp , Campylobacter spp.,

Salmonella: Porc 50-73% ; Chicken 45%

✔ Tetracycline, sulphonamide, streptomycin, ampicillin, chloramphenicol, trimethoprim, nalidic acid

✔ Multiresistance: 21-56% of isolates:

✔ 7-9 antibiotics: 15%

✔ 10-13 antibiotics: 8%

Campylobacter: Chicken: 95% resistance to fluoroquinolones

Commensal: Escherichia coli

⚫ Resistance: 84% of isolates of beef, poultry, porc

⚫ Multiresistance: Chicken 89%; Porc 75%

⚫ Resistance to fluoroquinolones: 16-21% of isolates, mainly

in chicken samples (52-63%)

Garin et al IJFM 2012; Thi Thu Hao Van et al IJFM 2012; Truong Ha Thai et al IJFM 2012; Thi Thu Hao Van et al AEM 2007; Thi Thu Hao Van et al IJFM 2008.

Phân loại kháng thuốc

Vi khuẩn không bị tác động bởi kháng sinh ngay lần tiếp xúc đầu tiên

■ Không có cơ chế tế bào tương ứng với cơ chế tác dụng của kháng sinh

■ Giới hạn tự nhiên của mỗi thuốc

■ Ecoli và một số vi khuẩn gram (-) có men Lactamase phân hủy β lactam

■ Một số vi khuẩn có cấu trúc màng, vách không cho kháng sinh thấm qua

■ Clostridium, Diplococcus pneumoniae không cho streptomycin thấm qua

39

10.1.10 Kháng thuốc kháng sinh

a Kháng tự nhiên

Giảm hoặc mất tác dụng do VK đã tiếp xúc với thuốc, vi khuẩn kháng thuốc hoặc trong môi trường

có vi khuẩn kháng thuốc

◻ Thay đổi đích tác động của kháng sinh

■ Fluoroquinolon

◻ Hoạt hóa bơm ngược

■ Tetracycline, macrolide, quinolone

◻ Sản sinh enzyme bất hoạt kháng sinh

Gene kháng thuốc được truyền giữa các vi khuẩn

thông qua plasmid

◻ Tiếp xúc

Plasmid được truyền qua cầu nối

◻ Biến nạp

Vi khuẩn mang gen kháng thuốc chết đi

■ Giải phóng gen kháng thuốc ra môi trường

■ Xâm nhập vào các vi khuẩn khác

◻ Tải nạp

Thực khuẩn thể (virus) mang gen kháng thuốc

■ Xâm nhập gây nhiễm vi khuẩn khác

44

10.1.10 Sự đề kháng của vi khuẩn

Truyền ngang

◻ Giảm tuổi thọ của kháng sinh

Giảm hoạt phổ

■ Penicillin với S aureus

◻ Không còn công cụ điều trị nhiễm khuẩn

Vi khuẩn gây bệnh - không còn thuốc điều trị

■ S aureus, S suis

◻ Tăng chi phí điều trị

Kéo dài thời gian điều trị Phối hợp thuốc hoặc dùng thuốc thế hệ mới

45

10.1.8 Sự đề kháng của vi khuẩn

e Hậu quả của kháng thuốc

Diagnosis Resistance patterns Efficient molecules

Hygiene practices

Microbial control

Monitoring/Compliance Knowlegde/Research

CollaborationsMONITORING AMR Better public health

Giám sát hiện tượng kháng thuốc

■ Tuyên truyền người dân

■ Phương pháp dịch tễ học

■ Gen kháng thuốc: con người, động vật và môi trường

■ Giám sát sự lưu hành kháng sinh

Trong lâm sàng

■ Dùng kháng sinh đúng nguyên tắc

■ Chỉ dùng KS khi nhiễm khuẩn hoặc nguy cơ bội nhiễm VK.

■ Không bao giờ dùng kháng sinh liều thấp

■ Không lạm dụng kháng sinh phổ rộng hoặc thế hệ mới

■ Kháng sinh phổ hẹp, kháng sinh kinh điển còn hiệu lực

Không sử dụng kháng sinh với mục đích kích thích tăng trọng

Dùng kháng sinh phối hợp với các chất “kìm kháng”

Tìm kiếm các kháng sinh mới thay thế

Có chiến lược sử dụng kháng sinh

■ Thuốc nào lưu thông, sử dụng

❑ Trong phòng thí nghiệm

❑ Thuốc cản trở tổng hợp AND plasmid

❑ 6-Merkaptopurin, Mitomycin, Mecaprin

❑ Lắc liên tục môi trường nuôi cấy vi khuẩn

❑ Hạn chế tạo cầu nối nguyên sinh

51

10.1.10 Sự đề kháng của vi khuẩn

e Hạn chế kháng thuốc

❑ Tự mất kháng sau một thời gian không tiếp xúc

“Knowing is not enough; we must apply

Willing is not enough; we must do.”

—

Goethe

53

Nhóm β – lactam

Phân nhóm penicillin

■ Các penicillin bán tổng hợp: Bắt chước kháng sinh tự nhiên

Nhóm β – lactam

Phân nhóm penicillin

■ Các penicillin bán tổng hợp: Bắt chước kháng sinh tự nhiên

Cefoxitin Cefuroxime

Cefuroxime axetil

Cefaclor

Cefoperazone

Cefotaxime

Ceftazindime Cetizoxime Ceftriaxone Moxalactam

Cefixime

Cefdinir

Ceftiofur

Cefpodoxime proxetil

Cefovecin

Cefepime Cefquinome

Ceftobiprole Ceftaroline

58

◻ Cephalosporin - Thế hệ 1

Tác dụng hầu hết trên vi khuẩn gram dương

■ Với cả staphylococcus aureus

Vi khuẩn gram âm kháng thuốc

■ Giảm tính thấm và sản sinh men beta-lactamese

59

Nhóm β – lactam

◻ Cephalosporin - Thế hệ 3

Tác dụng trên cả vi khuẩn gram+ và

-■ Mạnh hơn với vi khuẩn

G-61

Nhóm β – lactam

◻ Cephalosporins - Thế hệ 4

Hoạt phổ rộng (cả cầu khuẩn G+,

Enterobacteriaceae, P aeruginosa và E coli sản sinh beta lactamases

Chưa có nhiều nghiên cứu trong thú y

62

Nhóm β – lactam

■ Hòa tan nước tốt

■ Không có nghĩa trong lâm sàng thuốc thế hệ sau tốt hơn thế hệ trước.

■ Cephalotin (TH1) vẫn có đặc điểm 1 số thuốc TH2,TH3 không tác dụng được.

64

Nhóm phenicol

◻ Chloramphenicol (Chlorocid), Flophenicol, Thiamphenicol

Phổ rộng: tác dụng (+) và (–) Trước đây, vi trùng gây tiêu chảy, thương hàn, lỵ, lợn con phân trắng do E.coli, Sal => Clorocid tác dụng hàng đầu (đặc biệt Salmonella)=>Bây giờ kháng nhiều

(thú y)

Trong nhân y, Sal rất mẫn cảm Cloramphenicol => đặc biệt thương hàn người.

67

Chlortetracyclin Oxytetracylin Tetracyclin Doxycyclin

■ Tetracyclin đặc trưng cho nhóm Thay thế bằng các phân tử khác: thu được các dẫn xuất khác nhau.

◻ Phổ rộng: tác dụng cả gram (+), (-), Mycoplasma

68

Polypeptid (đa peptid)

Bacitracin do vi khuẩn sản sinh ra B.subtilis

Colistin (Polymicin E) Polymicin B

=> chữa bệnh lợn con phân trắng = > cho hiệu quả

cao

69

Erythromycin

Tylosin Nystatin Spiramycin

■ Có thuốc phổ rộng, có thuốc phổ hẹp

■ Tylosin: tác dụng đáng kể nhất

■ Chú ý: Y tế: Cầu khuẩn bị kháng rất nhanh

70

Nhóm Rifamycin

◻ B,S, SV: ít trên thị trường

71

Nhóm Lincosamid

Lincomycin Clindamycin

72

Các kháng sinh khác

VancomycinTeicoplaninNovobiocinVirginiamycinAcid FusidicFosfomycinFumagillin

73

Thuốc tác dụng kiểu kháng sinh

SulfamidQuinolonNitro-imidazol

Các dẫn xuất Nitrofuran

74

10.3 Các nhóm và thuốc cụ thể

75

Beta lactam (ß-lactam)

Beta lactam (tiếp)

Vách, màng vi khuẩn vs hoạt lực của KS

78

◻ Kháng thuốc

Đột biến gen

■ Sản sinh men phá hủy vòng lactam

■ Penicillinase & Beta lactamse

■ S aureus & P aegirusona

Thay đổi tính thấm của màng

■ Vi khuẩn gram âm

79

10.2.1 Beta lactam (tiếp)

◻ Các Penicillin (penicillin, ampicillin, amoxicillin)

■ Phân ly trong huyết tương => khó qua màng

■ Phân bố nhanh tơi dịch ngoại bào

■ Nông độ ở sữa ~ 1/5 huyết tương

■ Qua hàng rào máu não khi viêm

■ Hiệp đồng với aminoglycoside

■ Tăng khả năng qua màng của aminolycoside

■ Hiệp đồng với axít clavulanic

■ Liều >> MIC tác dụng kìm khuẩn

81

10.2.1 Beta lactam (tiếp)

◻ Các Penicillin

Tác dụng

■ Penicillin G

■ Mẫn cảm (MIC ≤ 0,12 µg/ml) - VK hiếu khí gram +

■ Streptococcus spp (S agalactiae; S canis; S

zooepidemicus; S dysgalactiae; S uberis)

◻ Các Penicillin

Tác dụng

■ Ampicillin & Amoxicillin

Amoxicillin hấp thu tốt hơn ampicillin trên tiêu hóa

■ Borrelia spp (lây từ động vật, chuột nhắt trắng)

■ Trung bình (MIC: 2-4 µg/ml), kháng thu nhận

◻ Cơ chế tác dụng

■ Tác động vào 30S-ribosome

■ => đọc nhầm mã di truyền

■ Tổng hợp dị protein

■ Ứ c chế quá trình dẫn truyền điện tử của TB

■ Ứ c chế quá trình tổng hợp ARN => phá hủy màng tế bào 87

Aminoglycoside (tiếp)

◻ Dược động học

■ Hấp thu kém trên đường tiêu hóa

■ Liên kết với protein < 25%

■ Phân bố chủ yếu ở dịch ngoại bào

■ Đạ t nồng độ cao ở một số mô: phổi, khớp và tai trong

■ Qua nhau thai: khả năng ảnh hưởng đến bào thai

■ Thải trừ: nguyên vẹn qua thận

90

Aminoglycoside (tiếp)

Aminoglycoside (tiếp)

◻ Phổ kháng khuẩn

Neomycin và Kanamycin

■ Hoạt phổ rộng hơn streptomycin

■ S aureus và trực khuẩn hiếu khí gram

-■ E coli, proteus spp, Klebsiella spp

■ Pasteurella spp và P aeruginosa

92

Aminoglycoside (tiếp)

◻ Phổ kháng khuẩn

Gentamycin

■ Hoạt phổ rộng

■ Hầu hết trực khuẩn hiếu khí G- bao gồm:

■ Enterobacter spp., E coli, Klebsiella spp., Proteus spp.

■ Brucella spp, P aeruginosa, Campylobacter spp., Heamophilus spp.

■ S aureus

93

Aminoglycoside (tiếp)

◻ Phổ kháng khuẩn

Amikacin

■ Hoạt phổ rộng nhất

■ Enterobacteriaceae bao gồm các chủng kháng Gentamycin

■ E coli, Klebsiella spp, Proteus spp.

◻ Đặ c điểm chung

■ pH tối ưu: 6-6.5, kém bền ở pH > 7

■ Tan kém trong nước

■ Muối chlohydrate tan tốt hơn

■ Chelat với ion kim loại hóa trị II (trừ Doxy, Mino)

■ Giảm hấp thu

■ Gây độc trên răng và xương

■ Doxycycline và Minocycline tan tốt trong lipid

96

Tetracycline (tiếp)

◻ Dược động học

Phân bố

■ Đồ ng đều trong và ngoài tế bào

■ Tốt tới các mô (trừ dịch tủy và khớp)

■ Qua nhau thai và sữa => ả nh hưởng!

Chuyển hóa - Thải trừ

■ Doxy và Mino chuyển hóa tại gan

■ Thải trừ: mật/thận ~ 40/60

■ Chu kỳ gan-ruột

98

Tetracycline (tiếp)

◻ Cơ chế tác dụng

■ Gắn không phục hồi với 30S-Rebosom

=> Ức chế quá trình tiếp hợp tARN

=> Ngừng dịch mã => Ức chế tổng hợp protein Kìm khuẩn

99

Tetracycline (tiếp)

◻ Hoạt phổ

Hoạt phổ rộng: vi khuẩn, mycoplasma spp., rickettsia,

chlamydiae và một vài protozoa, tuy nhiên mức độ mẫn cảm

◻ Erythromycin

Tính chất

■ Tan kém trong nước

■ Kém bền với pH dạ dày (bào chế đặc biệt)

◻ Tylosin

Dược động học

■ Muối tartrate tan tốt trong nước

■ Muối phosphate hấp thu kém qua tiêu hóa

■ Phân bố tốt tới các mô trừ dịch não tủy

■ Sữa = 1/5 huyết tương

■ Thải trừ qua thận và mật dưới dạng chưa chuyển hóa

■ Giảm với gia súc non (~ 3 lần) 109

Macrolide (tiếp)

Macrolide (tiếp)

◻ Spiramycin

Dược động học Phổ tác dụng Ứng dụng

112

Macrolide (tiếp)

Pleuromutilin

Phổ tác dụng Ứng dụng

113

Lincosamide

114

◻ Dược động học

■ Tan tốt trong lipid

■ Hấp thu tốt tại đường tiêu hóa

■ Phân bố nhanh tới các mô (đặc biệt xương)

115

Lincosamide (tiếp)

■ Nhiễm khuẩn xương, xoang và khớp

■ Nhiễm khuẩn hô hấp

■ Đ óng dấu lợn

117

Lincosamide (tiếp)

bacitracin

Thuốc sử dụng với thú y: polymycin E-Colistin

■ Colistin sulphate - PO

■ Colisti-methatenatri - IM

118

◻ Colistin

Cơ chế tác dụng

■ Tác động vào màng tế bào (gắn vào đầu tĩnh điện của phospholipid) => mất trạng thái cân bằng => ảnh hưởng tính thấm chọn lọc (như chất tẩy rửa)

■ => diệt khuẩn

■ Cạnh tranh với ion Ca2+ và Mg2+

119

Peptide (tiếp)

■ Liên kết trung bình với protein huyết tương

■ Khó qua màng sinh học => nồng độ thấp tại nội bào

và sữa

■ Thải trừ chậm qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa

120

Peptide (tiếp)

◻ Colistin

Độ c tính

■ Thận: tổn thương tế bào biểu mô ống thận

■ Polymycin B độc hơn colistin (polymycin E)

■ Thần kinh: ức chế dẫn truyền thần kinh

■ Không nên IM

■ Liên tục 5 ngày, ngoại trừ kiểm soát độc với thận!

Fluoroquinolone - Quinolone

Quinolon giới thiệu đầu tiên năm 1986 Tổng hợp từ 4-quinolone (acid nalidixic) Thế hệ đầu ⌂ tác dụng mạnh trên VK hiếu khí G- Thế hệ sau: phổ rộng và mạnh cả với yếm khí và

Mycoplasma

Ưu điểm về dược động học

◻ Thuốc thường dùng trong thú y

124

◻ Dược động học

■ Hấp thu qua tiêu hóa

■ Dạ dày đơn peak 2h

■ Tỷ lệ 30-90% tùy vào thuốc và gia súc

■ Liên kết protein huyết tương khoảng 50%

■ Phân bố nhanh và đạt nồng độ cao tại nhiều mô

■ Dịch tiết đường hô hấp cao hơn 2-3 lần huyết tương 127

Fluoroquinolone - Quinolone (tiếp)

◻ Kháng thuốc

3 cơ chế chính

■ Giảm khả năng thấm của màng tế bào

■ Hoạt hóa bơm “ngược” thuốc ra khỏi tế bào

■ Độ t biến ADN-gyrase, mất vị trí tác động (receptor)

129

Fluoroquinolone - Quinolone (tiếp)

◻ Độ c lực

■ Ả nh hưởng đến phát triển khớp xương

■ Ứ c chế enzym tại microsom gan

■ Có thể gây nôn, tiêu chảy

■ Mẫn cảm ánh nắng (photosensitivity)

130

Fluoroquinolone - Quinolone (tiếp)

Sulphonamide và Diaminopyrimidine

◻ Cơ chế tác dụng

132

133