D. Thuốc trợ giúp tiêu hóa
2. Các estrogen không steroid
Cấu trúc: Dẫn chất ethylen và t-ơng tự.
Ví dụ: Stilboestrol, chlorotrianisene,…(Bảng 16.2).
Chlorotrianisene Stilboestrol
Tác dụng: Hình nh- thuốc không steroid t-ơng thích với estradiol về cấu hình và kích cỡ phân tử nên có một phần hoạt tính estrogen.
Chỉ định: Phòng, trị ung th- vú và tuyến tiền liệt; rối loạn tiền mạn kinh.
A B
C D
1 2 3
4 5
6 7
8 9 10
11 12
13 14 15
16 17 18
H
H H H
C C
Et
Et OH
HO
C C
Cl
MeO
MeO OMe
Bảng 16.2. Thuốc estrogen không steroid
Tên thuốc Chỉ định Liều dùng
Chlorotrianisene UT TL tuyến, mạn kinh Uống 12-25 mg/24 h Dienestrol Viêm âm đạo mạn kinh Bôi krem 0,01%
Diethylstilbestrol UT vú, TLT; mạn kinh Uống 1-20 mg/24 h
Fosfestrol UT TL tuyÕn IV. 300-600 mg/24 h
Raloxifene Xốp x-ơng, UT vú Uống 60 mg/24 h
* Mét sè thuèc:
Estradiol
Nguồn gốc: Nội tiết tố buồng trứng. Điều chế bằng khử hóa estron.
Hoạt tính estrogen: Đồng phân 17 mạnh hơn đồng phân 17 khoảng 40 lần.
Hiệu lực cao nhất trong các chất estrogen thiên nhiên.
D-ợc dụng: Estradiol valerat (cipionat, propionat, enantat, undecylat,...)
Estradiol valerat Nguồn gốc: Nội tiết tố buồng trứng.
Công thức:
C23H32O3 ptl: 356,5 Tên KH: 3-Hydroxyestra-
-1,3,5(10)-trien-17-yl pentanoat
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi hoặc mùi nhẹ.
Không tan trong n-ớc; tan trong methanol, dầu thực vật.
Định tính:
- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn.
- Với thuốc thử sulfomolypdic, soi đèn UV: Huỳnh quang màu xanh.
Định l-ợng: Quang phổ UV; đo ở 280 nm (Et-OH); E(1%, 1 cm) = 58.
Tác dụng: Hoạt tính estrogen thiên nhiên.
Thủy phân trong cơ thể giải phóng estradiol phát huy tác dụng.
DĐH: Uống, bôi da đều hấp thu; thời hạn tác dụng ngắn.
Chỉ định:
- Điều trị thay thế: Thiểu năng sinh dục nữ; mãn kinh.
- Phối hợp điều trị ung th- tuyến tiền liệt, tuyến vú.
Uống: 1-2 mg/24 h; đặt thuốc đạn 4 mg/24 h; bôi kem âm đạo.
Cấy d-ới da: 25-100 mg/lần/4-8 tháng; Tiêm IM 1-5 mg/2 tuần.
Dạng b/c: Viên 1 và 2 mg. Dung dịch tiêm/dầu: 50; 100 và 200 mg/5 ml.
Kem bôi âm đạo 0,01%. Thuốc cấy d-ới da 2 và 8 mg.
Tác dụng KMM:
- Giữ Na+ và n-ớc gây phù; rối loạn tim-mạch, tuần hoàn.
3
17 H
H H H
OCO Me
Me
HO
21 - Suy gan (vàng da); tăng calci /máu.
- Nữ: Rối loạn kinh nguyệt, mất kinh. Nam: Nữ hóa (to vú…) Chống chỉ định : Chung cho các estrogen.
- Ung th- vú và cơ quan sinh dục; mang thai.
- Bệnh tim-mạch, huyết khối, chảy máu tử cung; thiểu năng gan, thận.
Thận trọng: Động kinh, hen phế quản, đau nửa đầu.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Đọc thêm: Estrol, Estrone Công thức:
C18H24O3 ptl: 288,4 (estrol) C18H22O2 ptl: 270,4 (estrone) Hoạt tính: Estrogen thiên nhiên, hiệu lực thấp hơn estradiol.
Chỉ định: Mãn kinh.
- Estrol: Uống tháng đầu 0,5-3 mg/24 h; tiếp theo 0,5-1 mg/24 h.
Bôi âm đạo kem 0,01-0,1 %.
- Estrone: Uống, tiêm IM dịch dầu: 1,4-2,8 mg/24 h.
Ethinylestradiol Tên khác: Ethynyloestradiol
Nguồn gốc: BTH từ estrone.
Công thức:
C20H24O2 ptl: 296,4
Tên KH: 19-Nor-17-pregna- -1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng kem hoặc vô định hình, không mùi.
Không tan trong n-ớc; tan trong ethanol, dầu thực vật và kiềm loãng.
Định tính: Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn.
Định l-ợng: Acid-base/dung môi hữu cơ kiềm (tính acid yếu);
dùng AgNO3 để tăng hoạt độ H+ (t-ơng tự định l-ợng barbiturat).
Ví dụ: Hòa 0,2 g chất thử vào 40 ml tetrahydrofuran; thêm 5 ml AgNO3 10%.
Chuẩn độ bằng NaOH 0,1 M; đo điện thế.
Hoạt tính: Hoạt lực estrogen > estradiol. Uống dễ hấp thu.
Chỉ định:
- Điều trị thay thế: Uống 10-50 g/24 h.
- Vô kinh: 14 ngày đầu chu kỳ kinh uống 50 g/lần; 3 lần/24 h;
14 ngày sau của chu kỳ uống một thuốc progestogen.
3
17
H H H
Me
HO
OH C CH Me OH
OH
HO
H H H
Me
HO
H H H
O
- Ung th- tuyến tiền liệt và tuyến vú: Uống 0,1-3 mg/24 h.
- Tránh thai: Phối hợp với một thuốc progestogen (xem thuốc tránh thai).
Dạng bào chế: Viên 0,02; 0,05 và 0,5 mg.
Tác dụng KMM, chống chỉ định: T-ơng tự estradiol.
Thận trọng: Tránh tiếp xúc trực tiếp da, niêm mạc.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Diethylstilbestrol Tên khác: Stilboestrol
Công thức: C18H20O2 ptl: 268,4 Tên KH: 4,4'-(1,2-Diethyl-1,2-
- ethenediyl) bis phenol
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng.
Không tan trong n-ớc; tan trong alcol, dung dịch kiềm hydroxid.
- Nhóm - OH phenol tạo ester với acid: Diethylstilbestrol dipropionate…
Hoạt tính estrogen: estradiol; đồng phân cis = 1/10 đồng phân trans.
Chỉ định: Phối hợp trị ung th- vú hoặc tuyến tiền liệt. Uống.
Ung th- vú: 10-20 mg/24 h. Ung th- tuyến tiền liệt: 1-3 mg/24 h.
Chống teo tử cung mãn kinh: Đặt âm đạo 1 mg/lần/24 h.
Tác dụng KMM: T-ơng tự estradiol.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Đọc thêm: Chlorotrianisene Công thức: C23H21ClO3
ptl: 380,9 Tên KH:
Chlorotris(4-methoxyphenyl) ethylen Tính chất: Bột kết tinh mịn, màu trắng.
Khã tan trong n-íc; tan võa trong ethanol; tan trong aceton, cloroform.
Hoạt tính estrogen: T-ơng tự estradiol. Uống hiệu qủa hơn tiêm.
Chỉ định: Rối loạn mạn kinh, ung th- tuyến tiền liệt: Uống 12-25 mg/24 h.
* Thuốc kháng estrogen (Anti-estrogenic)
Tác dụng: Kích thích rụng trứng, kích hoạt sinh sản (chống vô sinh nữ).
Danh môc: Clomiphene, cyclofenil, ormeloxifene,…
Clomiphene citrat Công thức:
C26H28ClNO .C6H8O7
ptl: 598,1 Tên KH:
2-[4-(2-Chloro-1,2-diphenylvinyl)phenoxy]triethylamin dihydrogen citrat D-ợc dụng: Hỗn hợp (50:50) 2 đồng phân cis (Z) và trans (E)
Cl HO
Ph Ph
OCH2CH2 N(Et)2
CH2 CH2
COOH COOH . COOH C
C
C C
Cl
MeO
MeO OMe
C C
Et
Et OH
HO
23 (Tên riêng: Z = Zuclomiphen; E = Enclomiphen)
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng-vàng nhạt.
Tan võa trong n-íc, Et-OH, cloroform; dÔ tan trong Me-OH.
Hoạt tính: Kích thích tuyến yên tiết hormon h-ớng dục.
Hoạt tính oestrogenic kèm anti-oestrogenic liên quan đồng phân E.
Chỉ hiệu qủa với nữ còn khả năng rụng trứng; nam tinh trùng khỏe.
Thời hạn tác dụng khoảng 5 ngày.
Chỉ định: Nữ vô sinh do không rụng trứng.
Từ ngày thứ 5 chu kỳ kinh nguyệt: Uống 50 mg/lần/24 h; trong 5 ngày.
Nếu ch-a hiệu qủa: Uống đợt 2 liều gấp đôi, trong 5 ngày; nên bắt đầu sau đợt đầu 30 ngày. Qua > 3 kỳ kinh mới có thể có kết qủa.
Tác dụng KMM: Uống thuốc có thể bị hoa mắt, buồn nôn tạm thời.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Đọc thêm: Cyclofenil Công thức: C23H24O4 ptl: 364,4
Tên KH: 4,4’-(Cyclohexylidene methylene) bis(phenylacetate)
Tác dụng: Kháng oestrogen.
Chỉ định: Chậm hoặc mất kinh nguyệt do thiểu năng tuyến yên.
Mỗi chu kỳ kinh uống 5 ngày: 200 mg/lần; 3 lần/24 h. Trong 3-4 chu kỳ.
II. thuèc progestogen
Gọi chung là các progestogen (hoặc progestin) gồm:
1. Hormon thiên nhiên: Progesteron, nội tiết tố hoàng thể.
Hoạt tính: Tăng sinh nội mạc tử cung; giữ chắc bào thai ở dạ con; kích thích phát triển nhau thai. Ngăn cản rụng trứng tiếp sau.
2. Thuèc TH, BTH:
Medroxyprogesteron, norethisteron, levonorgestrel... (Bảng 16.3).
Hoạt tính: Không đầy đủ hoạt tính progestogen nh- progesteron.
Chỉ định chung:
- Đau bụng kinh, vô kinh, chảy máu tử cung, lạc nội mạc tử cung.
- Phối hợp với thuốc estrogen trong liệu pháp tránh thai.
- Thay thế sau mãn kinh.
- Phòng và phối hợp trị ung th- tử cung, ung th- tuyến vú.
- Phòng xảy thai.
Cấu trúc: Khung cơ bản là Pregnan (21 carbon, 17-ethyl):
Pregnan
A B
C D
1 2 3
4 5
6 7 8 9 10
11 12
13
14 15
16 17 18
19
H
H H H
20 21
OCOMe MeCOO
Bảng 16.3. Một số thuốc progestogen TH, BTH
Tên thuốc Chỉ định chủ yếu; Liều dùng
(1) (2) (3) (4)
Dehydoprogesteron (Dydrogesteron)
Uèng: 10 mg/lÇn + +
Levonorgestrel Uèng:
75-250 g/24 h Uèng:
35 g/12 h Norethindron
(Norethisteron)
5-20 mg/24 h + 60 mg/24 h
Ethisteron 10-20 mg/24 h
Gestronol IM: 5 ngày/lần
200-400 mg Hydroxyprogesteron IM: 7 ngày/lần
250-500 mg
Megestrol U: 40-
320 mg/24 h
Desogestrel + 50-150 g/24 h
Linoestrenol +
Norethynodrel +
Ghi chú: (1). Rối loạn kinh nguyệt, điều trị thay thế (2). Tránh thai
(3). Ung th- vú, tuyến tiền liệt (4). Lạc nội mạc tử cung
* Mét sè thuèc:
Progesterone Nguồn gốc: Hormon thiên nhiên.
Công thức:
C21H30O2 ptl: 314,5
Tên KH: Pregn-4-en-3,20-dion
Điều chế: BTH từ diosgenin (chiết từ cây họ Dioscorea).
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng sáng; dễ biến màu.
Không tan trong n-ớc; tan trong ethanol; tan khó trong ether, dầu thực vật.
Định tính: Phổ IR và sắc ký, so với chuẩn.
Định l-ợng: Quang phổ UV; đo ở 241 nm (ethanol).
Hoạt tính sinh học:
Giãn tử cung giúp trứng làm tổ, phát triển nhau thai; phát triển nang vú.
Ngăn cản trứng rụng tiếp sau.
D-ợc động học: Uống kém hiệu quả. t1/2 vài phút.
Hấp thu qua đặt trực tràng, âm đạo và tiêm bắp.
Chỉ định: Các chỉ định phổ biến nhất của progesteron gồm:
- Vô kinh: Tiêm IM 50 mg/24 h hoặc đặt âm đạo 200-400 mg/24 h.
3
17 H
H H H
20
Me
Me C
Me
O
O
25 Từ ngày thứ 12 kỳ kinh nguyệt, tới khi có kinh.
- Chảy máu tử cung, loạn chức năng sinh dục nữ:
Tiêm IM 5-10 mg/24 h; trong 5-10 ngày tr-ớc dự kiến có kinh.
Hoặc đặt âm đạo, trực tràng 1 viên thuốc đạn 200 mg/ngày.
- Phòng sẩy thai: Tiêm IM d.d. dầu 25-100 mg/lần; 2-5 lần/tuần.
Dạng bào chế: D.d. dầu, ống 10 và 25 mg/ml; Thuốc đạn 200 mg.
Tác dụng KMM: Mọc mụn trên mặt; phụ nữ nam hóa.
Tích n-ớc (phù); giảm chức năng gan, thận, tim-mạch.
Thận trọng: Suy gan, thận; bệnh tim-mạch, hen; động kinh, đau nửa đầu, suy tinh thần; mang thai; huyết khối, tai biến mạch não v.v...
Bảo quản: Tránh ánh sáng. Tiệt trùng dịch tiêm bằng nhiệt khô.
Medroxyprogesterone acetat Biệt d-ợc: Farlutal; Provera
Công thức:
C24H34O4 ptl: 386,5 Tên KH:
6-Methyl-3,20-dioxopregn- -4-en-17-yl acetat
Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học từ DPA.
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi. Dễ tan trong methylen clorid Không tan trong n-ớc; tan nhẹ trong Et-OH; tan/cloroform, dioxan.
Định tính: F = 205-209o C; Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn.
Định l-ợng: Quang phổ UV: Đo ở 241 nm (ethanol).
Tác dụng: Hoạt tính progestogen; tác dụng kéo dài. Uống dễ hấp thu.
Chỉ định: Các mục tiêu điều trị nh- với progesteron.
- Chứng đa kinh/vô kinh thứ phát:
Uống 2,5-10 mg/24 h, từ ngày thứ 15-21 chu kỳ kinh nguyệt.
- Lạc nội mạc tử cung: Tiêm IM 50 mg/lần/tuần; đợt 6 tháng.
- Tránh thai: Tiêm IM 150 mg/lần/3 tháng.
- Điều trị thay thế: Uống 2,5-5 mg/24 h.
- Ung th- vú, tiền liệt: Uống 100-500 mg/24 h; IM 0,4-1 g/lần/tuần.
Tác dụng KMM: T-ơng tự progesteron.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Levonorgestrel Công thức:
C21H28O2 ptl: 312,4
Tên KH: (-)-13-Ethyl-17-hydroxy-
3
17
H H H
20
Me
Me C
Me
O
O OCOMe
H Me
Et OH C CH
O
H H H
H
1
3 5
10
11 13 17
15 20
-18,19-dinor-17-preg-4- -en-20-yn-3-on
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng.
Không tan trong n-ớc; tan nhẹ trong alcol.
TÝnh acid yÕu. []D20 = - 26 5o (cloroform).
Tác dụng: Kìm hãm tăng sinh nội mạc, giảm tiết dịch cổ tử cung làm tinh trùng khã di chuyÓn, khã thô thai.
Đồng phân tả tuyền hiệu lực cao hơn norgestrel (racemic).
DĐH: Uống hấp thu nhanh; chuyển hóa b-ớc đầu ở gan; phân bố vào sữa mẹ.
Định tính: Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn.
HÊp thô UV: MAX 242 nm (Et-OH).
Định l-ợng: Acid-base/ dung môi hữu cơ kiềm, qua AgNO3 ( barbiturat).
Chỉ định:
- Tránh thai: Uống 0,035 mg/24 h (Xem viên tránh thai).
- Tránh thai khẩn: Uống 0,75 mg; sau 12 h uống 0,75 mg nữa; trong 72 h.
- Phối hợp điều trị thay thế ở ng-ời mãn kinh:
Uống 0,075-0,25 mg/24 h; đợt 10-12 ngày, trong chu kỳ kinh.
Dạng bào chế: Thuốc cấy d-ới da; Viên tránh thai.
Tác dụng KMM: T-ơng tự progesteron.
Chống chỉ định: Mang thai; chảy máu âm đạo bất th-ờng.
Viêm tắc tĩnh mạch (huyết khối), bệnh gan.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Đọc thêm: Desogestrel Công thức: C22H30O ptl: 310,5 Tên KH: 13-Ethyl-11-methylene- -18,19-dinor-17-pregn-4-en-20- -yn-17-ol
Tính chất: Bột màu trắng. Khó tan trong n-ớc; tan trong ethanol, methanol.
Hoạt tính progestogen: T-ơng tự levonorgestrel (cấu trúc gần nhau).
Chỉ định: Thành phần thuốc tránh thai (xem thuốc tránh thai).
- Thuèc 1 phase: Uèng 0,15 mg/lÇn/24 h.
- Thuèc 3 phase: Uèng 0,05- 0,15 mg/lÇn/24 h.
- Tránh thai khẩn cấp: Uống 0,075 mg/lần/24 h.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
* Thuốc tránh thai cho nữ
Liệu pháp tránh thai sử dụng hormon nữ đã đ-ợc áp dụng từ lâu cho phụ nữ, trên cơ sở lợi dụng hoạt tính các progestogen ức chế rụng trứng tiếp theo, giảm tiết cổ tử cung cản trở tinh trùng. Thành phần estrogen phối hợp để tạo cân bằng progestogen-estrogen, hạn chế tác dụng phụ.
Hiện có các loại thuốc tránh thụ thai hormon sau:
1. Viên phối hợp progestogen-estrogen tỷ lệ cố định:
H2C
Et C H H OH
H H
H
27 Là viên dùng phổ biến nhất, áp dụng cho mọi đối t-ợng.
Thành phần gồm:
- Estrogen (liÒu thÊp): Ethinylestradiol, mestranol....
- Progestogen: Levonorgestrel, desogestrel, norethindron, norgestrel,…
VÝ dô Bd. Marvelon: Desogestrel 0,15 ng + Ethinylestradiol 0,03 mg.
Vỉ 21 viên, uống 1 viên/ngày vào giờ cố định, liên tục 21 ngày.
2. Viên phối hợp progestogen-estrogen tỷ lệ theo pha:
Tỷ lệ phối hợp progestogen-estrogen thay đổi theo giai đoạn của chu kỳ kinh nguyệt. Có thể phối hợp 2 pha (2 tỷ lệ) và 3 pha (3 tỷ lệ).
Ví dụ: Biệt d-ợc: Tri-regol Vỉ 21 viên
Màu viên Số l-ợng Thành phần 1 viên
Levonorgestrel Ethynylestradiol
Hồng 6 viên 0,05 mg 0,03 mg
Trắng 5 viên 0,075 mg 0,04 mg
Nâu-vàng nhạt 10 viên 0,125 mg 0,03 mg
Cách dùng: Uống thứ tự: 6 viên hồng > 5 viên trắng > 10 viên nâu-vàmg nhạt.
Bắt đầu uống ngày thứ I của chu kỳ kinh nguyệt (ngày đầu có kinh).
Mỗi ngày 1 viên vào giờ cố định tr-ớc ngủ tối, liên tục hết 21 viên.
Nghỉ thuốc 7 ngày tr-ớc khi uống vỉ tiếp theo.
Các loại viên phối hợp nhiều pha, nhất là 3 pha, hiệu quả và giảm liều progestogen nên hạn chế đ-ợc tác dụng phụ.
3. Viên tránh thai khẩn cấp (viên sáng hôm sau):
Ví dụ biệt d-ợc Postinor 2: Levonorgestrel 0,75 mg: 2 viên /hộp.
Uống trong vòng 72 h sau giao hợp; viên 2 cách viên đầu 12 h.
4. Viên tránh thai liên tiếp:
7 ngày đầu chu kỳ kinh nguyệt dùng thuốc estrogen; 15 ngày cuối chu kỳ dùng phối hợp progestogen + estrogen.
5. Đơn độc progestogen: Dùng cho ng-ời không dùng đ-ợc estrogen.
Th-ờng dùng: Ethynodiol, levonorgestrel, norethisteron.
Cách dùng: Uống hàng ngày vào thời điểm nhất định. Tiêm IM tác dụng kéo dài, Ví dụ: Norethisteron enanthat: Tiêm 200 mg phòng mang thai trong 2 tháng.
Cấy d-ới da: Cấy 36 mg levonorgestrel, giải phóng 30 g/24 h.
6. Đặt thuốc progestogen cùng dụng cụ tránh thai và các cách khác.
b. Điều kiện đ-ợc dùng thuốc tránh thai hormon
1. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, tình trạng tình dục bình th-ờng.
2. Đủ sức khoẻ tr-ớc và trong thời gian dùng thuốc tránh thai.
3. Chống chỉ định thuốc tránh thai hormon trong hoàn cảnh, bệnh lý:
Thận trọng: Suy gan, chảy máu, tiền sử ung th- vú và sinh dục, huyết khối.
* Thuốc kháng progestogen (Anti-progestogenic)
Tác dụng: Phong bế thụ thể, trung hòa hoạt tính của progesteron trên tử cung.
Chỉ định: Tránh thụ thai; gây sảy thai trong 2 tháng đầu.
Danh mục thuốc: Mifepristone, epostane (đang nghiên cứu)...
Mifepristone Công thức:
C29H35NO2 ptl : 429,6
Tên KH: 11-(Dimethylaminophenyl)- -17-hydroxy-17-(prop-1-ynyl)estra-
-4,9-dien-3-on Tính chất: Bột màu trắng.
Tác dụng: Kháng progesteron.
Chỉ định:
- Tránh thụ thai: Uống liều đơn 600 mg tác dụng trong 49 h;
sau 36-48 h đặt âm đạo 1 mg (hoặc uống 0,4 mg) prostaglandin.
- Gây sẩy thai chết l-u: Uống 600 mg/24 h; 2 ngày liên tiếp.
Sau 72 h không đạt mục đích, chuyển ph-ơng pháp khác.
Chống chỉ định: Nữ khó mang thai, > 35 tuổi; dễ chảy máu.
Suy th-ợng thận, hen hoặc nghẽn đ-ờng thở, bệnh tim-mạch.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.