B. Thuốc kháng khuẩn tổng hợp hóa học
23.1.4. Đánh giá hoạt lực kháng sinh
Có hai kiểu tính hoạt lực của các chế phẩm kháng sinh:
1- Tính bằng đơn vị quốc tế (UI = Unité internationale), ví dụ:
- Penicillin G, thử trên tụ cầu vàng:
1UI = 0,6 g penicillin G natri tinh khiết, hay 1mg penicillin G natri t-ơng
đ-ơng 1667 UI; 1UI = 0,627 g penicillin G kali tinh khiết.
- Spiramycin: 1 mg spiramycin d-ợc dụng t-ơng ứng 3200 UI.
2- Tính bằng đơn vị khối l-ợng thông th-ờng (mg, g…):
Nhiều KS thiên nhiên và BTH, ví dụ: Amoxicillin, lincomycin v.v…
kháng sinh bêta-lactam
Penicillin, monobactam, thienamycin và cephalosporin Cấu trúc: Cơ sở là vòng azetidinon, gọi là bêta-lactam.
HOOC- CH2-CH2-NH2
Acid -aminopropionic
Vòng -lactam (Monobactam)
Khung carbapenem Khung penam Khung 3-cephem (azetidinon + 2 pyrrolin) (azetidinon + thiazolidin) (azetidinon +
dihydrothiazin)
Các thienamycin Các Penicillin Các Cephalosporin Sơ đồ 18.1. Cấu trúc khung KS -lactam
KS bêta-lactam BTH biến đổi khung:
- Thay S bằng O: Các khung oxapenam và oxacephem - Thay S bằng C: Các khung carbapenam và carbacephem A. Các penicillin
Là dẫn chất acyl hóa của acid 6-amino penicillanic (A6AP):
Công thức chung:
Cấu trúc gồm:
- Acid 6-amino penicillanic (A6AP) khung penam.
- Mạch ngang -CO-R: A6AP amid hóa với acid carboxylic.
6AP A N
S
CH3 CH3
COOH R CO NH
O Gèc acyl
1 2
3 5 4 6 7
N H O
1 3 2 4 H2O
4 3 2 1
O
N S
6 5 7
4 3 2 1
O
6 5 7
N S
8
O N
S
Penam
N O
1 2
3 4 6 5
7
73 Các penicillin khác nhau ở gốc thế R, ví dụ (bảng 18.1.)
Bảng 18.1. Gốc thế R của một số penicillin Tên penicillin R
Penicillin G Penicillin V
………
Ph-ơng pháp sản xuất kháng sinh penicillin:
P.P.1-Vi sinh: Nuôi cấy Penicillium notatum hoặc Penicillium chrysogenum;
thu penicillin G hoặc V.
P.P.2- Bán tổng hợp (BTH): Acyl hoá A6AP với acid carboxylic thích hợp.
a). Sản xuất A6AP:
1. Thủy phân penicillin G: Thủy phân chọn lọc nhóm -CONH- (mạch ngang) bằng enzym acyclase (phân lập từ VK Escherichia hoặc Alcaligenes). Tách lấy A6AP.
2. Ph-ơng pháp hóa học: Phản ứng penicillin G với dimethyldiclorosilan Me2SiCl2; tiếp theo thủy phân trong n-butanol ở -40o C. Thủy phân bằng n-ớc ở 0o C A6AP. Ph-ơng pháp hóa học không có ý nghĩa công nghiệp.
b). Gắn A6AP với một acid lựa chọn Penicillin (BTH):
Cơ chế tác dụng của Kháng sinh Bêta-lactam:
CH2 O CH2
N S
Me Me O
H2N
COOH
H H
H H
H H
COOH O
Me Me N
R CONH S R COCl
N(C2H5)2
A AP6 KS penicillin
N S
N CONH S
CH2
Ph Me
Me
COOH COO
O
C N Cl CH2 Ph
SiMe2 O
Me Me Me2SiCl2
2
COOH Me Me N
S
COOH Me Me N
S N
O
O O
C C4H9 CH2 H2N Ph
Penicillin G
C4H9OH
H2O
40
o
C 40o
o C
0 C A AP6
acyclase N CONH S CH2
Ph Me
Me COOH
O O
COOH Me
Me N
H2N S
Penicillin G
acyclase
A AP6
- ức chế sinh tổng hợp peptidoglycan màng tế bào vi khuẩn.
- Thâm nhập nội bào, gắn với các PFP (*) (protein cố định penicillin), ức chế sinh tổng hợp protein vi khuẩn.
Cấu tạo màng vi khuẩn gram (-) và gram (+) khác nhau:
Hình 18.1. Cấu tạo màng tế bào VK gram (+) và gram (-) - VK gram (+): Lớp peptidoglycan nằm ngoài cùng.
- VK gram (-): Lớp peptidoglycan nằm d-ới lớp màng ngoài lipidic.
Kháng sinh cần tiếp xúc với lớp peptidoglycan mới phát huy tác dụng.
Ghi chú (*) : PFP (proteines fixant la pénicilline) đóng vai trò receptor penicillin.
Phân loại: Các penicillin đ-ợc chia ra 3 nhóm: I, II và III.
* Penicillin nhãm I
- Penicillin thiên nhiên: Penicilin G (benzylpenicillin),
Penicilin V (phenoxybenzylpenicillin).
- Penicilin BTH: Dẫn chất của penicillin V, khác nhau ở nhóm Z:
Công thức chung: Penicillin Z
Pheneticillin -Me Propicillin -Et Phenbenicillin -Ph Phổ tác dụng: Bảng 18.2.
D-ợc ĐH:
- Dễ bị -lactamase phá hủy. Thời gian bán thải ngắn (t1/2 1 h).
- Penicillin G: Không bền với acid, chỉ tiêm IM hoặc truyền.
- Penicillin V và dẫn chất: Bền trong acid, uống đ-ợc.
Tác dụng KMM:
- Dị ứng th-ờng xuyên và nặng, phải thử (test) tr-ớc khi tiêm đủ liều.
- Tiêm bắp đau nơi tiêm; tiêm tĩnh mạch có thể viêm mạch máu.
Đ-ờng dùng:
- Tiêm IM, truyền: Penicillin G natri (kali).
- Uống: Penicillin V và dẫn chất.
Bảng 18.2. Phổ tác dụng của penicillin nhóm I
CH
O N
S
Me Me COOH CONH
Z O
H H
Gram + tế bào
Màng Peptidoglycan
Peptidoglycan
Màng ngoài
Gram
tế bào Màng
75 Chủng vi khuẩn Peni. G Peni. V Pheneticilin Gram (+)
Liên cầu A (Strep. pyogenes) +++ ++ ++
Liên cầu B (Strep. agalactiae) ++
Liên cầu D (Strep. faecalis) + + +
Streptococcus viridans ++
Streptococcus pneumoniae ++ ++ ++
Tụ cầu vàng (Staphy. aureus) ++ ++ ++
TK Bạch hầu ++
TK than (Bacillus anthracis) ++
Clostridium perfringens (htsh) ++ ++ ++
Gram (-)
LËu cÇu ++ ++ ++
Màng não cầu ++ ++ ++
H. influenzae ++ + +
* Penicilin nhóm II: Các penicilin BTH.
Chất đầu tiên là meticillin, với đặc tr-ng là kháng -lactamase, nên nhóm này còn đ-ợc gọi là "nhóm M".
Công thức chung:
Các chất khác nhau ở R.
- Meticillin R =
- Các isoxazolylpenicillin: R =
Phổ tác dụng: Nh- penicilin nhóm I; hiệu lực với liên cầu thấp hơn.
D-ợc ĐH:
- Kháng -lactamase (do gốc R cồng kềnh).
- Meticillin cần tiêm IM; các d/c oxacillin kháng acid nên uống đ-ợc.
- Thời gian bán thải: t1/2 penicilin nhóm I (1 h).
Chỉ định: Thay penicillin nhóm I đã bị vi khuẩn kháng.
Bảng 18.3. Danh mục các isoxazolylpenicillin
Tên penicilin X Y Đ-ờng dùng L. dùng (NL)
O N
S
Me Me COOH CONH
H H
R
OMe
OMe
N O X
Y Me
Oxacillin -H -H Uèng 1 g/lÇn/12 h Oxacillin natri IM, IV, truyÒn 250-500 mg/6 h Cloxacillin -Cl -H Uèng, IM, IV 250-500 mg/6 h
Dicloxacillin -Cl -Cl Uèng 250 mg/6 h
Flucloxacillin -Cl -F Uèng, IM 250 mg/6 h Tác dụng KMM: Meticilin gây viêm thận, chảy máu tan huyết, giảm bạch cầu.
Các dẫn chất oxacillin gắn halogen độc với thần kinh, thận và gan.
* Penicilin nhãm III:
Penicillin BTH, chia thành 4 phân nhóm:
Ph. nhãm 1. Aminopenicilin
Công thức chung: penicillin nhóm II, R = với R chứa nhóm amin -NH2.
Bảng 18.4. Danh mục các aminopenicillin
Tên kháng sinh t1/2 (h) Hấp thu ở ruét
§-êng dùng
Liều dùng (NL) Amoxicilin > 1 > 90% Uèng, IM 500 mg/12 h Ampicilin > 1 30-40% Uèng, IM 0,25- 1 g/6 h Bacampicillin ester của ampicillin Uống 0,8-2,4 g/12 h Pivampicllin ester của ampicillin Uống 500 mg/12 h Ghi chú: Sau uống bacampicillin, pivampicllin thủy phân giải phóng ampicillin.
Phổ tác dụng: Nh- penicillin nhóm I và II; mở rộng hơn với VK gram (-).
Chỉ định: Nhiễm VK gram (+): Tụ cầu vàng, liên cầu, bạch hầu.
Nhiễm VK gram (-): Lậu cầu, màng não cầu, E.coli, H. influenzae...
Amoxicilin đặc hiệu chống viêm dạ dày do H. pylori.
Ph. nhãm 2. Carboxybenzylpenicilin
Công thức chung penicillin nhóm II, R = với R chứa ester - COOZ
Phổ tác dụng: Nhạy cảm:
- VK gram (+): T-ơng tự aminopenicillin.
- VK gram (-): Mở rộng ampicillin, nhạy cảm Ps. aeruginosa.
D-ợc ĐH: Ticarcillin, carbenicillin không bền / acid, phải tiêm IM hoặc truyền.
Ester của carbenicillin: Carindacillin, carfecillin sau uống thuỷ phân carbenicillin phát huy tác dụng; thời hạn tác dụng kéo dài hơn.
Tác dụng phụ: Dị ứng (chung của kháng sinh -lactam).
Ar CH COO Z
Ar CH
NH2
77 Bảng 18.5. Thuốc phân nhóm carboxybenzylpenicillin
Tên penicillin Z Ar Đ. dùng Liều dùng
Carindacilin
-Ph
Uèng 0,35-0,75g/lÇn
;4 lÇn/24 h Carbenicilin Na+ -Ph IM, truyÒn
Ticarcilin Na+
S IM, truyÒn
3-4 g/4-6 h;
Max. 16g/24 h
Ph. nhãm 3. Ureidopenicilin:
Công thức chung penicillin nhóm II, R = R urêid, với cấu trúc Z khác nhau.
Cấu trúc Z: Là vòng lactam (amid nội), ví dụ Z trong các chất:
Azlocillin Mezlocillin Piperacillin
Z =
Danh môc: Apalcillin, mezlocillin, azlocillin, piperacillin Phổ tác dụng: Nhạy cảm:
- VK gram (+): Liên cầu; gần nh- không nhạy cảm tụ cầu vàng.
- VK gram (-): Lậu cầu, màng não cầu, H. Influenzae, nhạy cảm trung bình với Ps. aeruginosa, Salmonella, Shigella và một số VK khác.
DĐH: Bị enzym -lactamase phân hủy.
Thuốc tập trung cao ở gan, mật, thận (thải trừ). t1/2 ≥ 1 h.
Chỉ định: Nhiễm khuẩn nhạy cảm ở gan, mật và tiết niệu.
Tác dụng phụ (ngoài dị ứng): Huyết khối, giảm bạch cầu; độc với gan, thận.
Ph. nhãm 4. Amidinopenicilin Công thức chung:
(Mạch ngang R không có -CO-)
Danh môc:Mecilinum: R' = Na
Pivmecilinam (ester mecilinam): R' = -CH2-OCO-C(CH3)2
Phổ tác dụng:
- Nhạy cảm VK gram (-): Shigella, Salmonella,....; hiệu lực cao trị E. coli.
- Kháng tự nhiên: Vi khuẩn gram (+); Haemophilus, Pseudomonas.
Thải trừ: Qua n-ớc tiểu dạng hoạt tính, đủ hiệu lực diệt khuẩn; t1/2 1 h.
Chỉ định: Viêm đ-ờng tiết niệu do E. coli.
Tiêm IM, IV mecilinam natri. Uống pivmecilinam (giải phóng mecilinam).
NHCO CH
Z
N N
H O
N N C2H5
O O
N N
O
SO2CH3
N CH N H H
COOR' N
S
O H
* đặc điểm lý-hóa tính penicillin:
1. Hình thể: Bột màu trắng. mùi đặc tr-ng penicillin.
2. Dạng acid (nhóm -COOH tự do):
- Tạo muối Na, K tan trong n-ớc; dùng pha tiêm.
- Tạo muối với các base (procain, benzathin...), không tan trong n-ớc.
- Tạo ester với alcol, phenol: Uống, giải phóng chậm hoạt chất.
3. Hấp thụ UV: Bảng 18.6. Hấp thụ UV của một số penicillin Penicillin MAX (nm) Dung môi
Penicillin G 264 N-íc
Penicillin V 268 N-íc
Ampicillin 257 NaOH 0,1M
Amoxicillin 291 KOH 0,1M