* Sinh lý ®iÒu tiÕt ®-êng huyÕt
- Tuyến tụy duy trì nồng độ glucose/máu ổn định ở 0,7-1g/lít nhờ hormon tiết ra từ tế bào tuyến tụy (đảo Langerhans):
Tế bào tiết insulin, tác dụng làm hạ đ-ờng huyết.
Tế bào tiết glucagon làm tăng đ-ờng huyết.
- Thiếu insulin: Nồng độ glucose/máu tăng v-ợt ng-ỡng tái hấp thu của ống thận Glucose ra n-ớc tiểu (Đái tháo đ-ờng- diabet).
* Bệnh đái tháo đ-ờng: Phân ra 2 typ:
- Typ I: Tế bào đảo tụy mất hoàn toàn khả năng tiết insulin.
Gọi là "đái tháo đ-ờng lệ thuộc insulin").
Giải pháp điều trị: Đ-a insulin từ ngoài vào (điều trị thay thế).
- Typ II: Tế bào còn hoạt động nh-ng giảm tiết insulin.
Giải pháp điều trị: Dùng thuốc chống đái tháo đ-ờng typ II (xem d-ới).
* Thuốc điều trị đái tháo đ-ờng typ II: Chia 4 nhóm:
Nhóm 1: Thuốc kích thích tế bào tăng tiết insulin:
a). Các sulfonylurê: Gọi là các "sulfamid chống đái tháo đ-ờng".
1942, Janbon và cộng sự thấy một số sulfamid làm hạ đ-ờng huyết.
Tới nay đã có nhiều chất đ-ợc đ-a vào điều trị, chia 2 thế hệ.
Công thức chung:
TÝnh chÊt lý-hãa chung:
- Tính acid yếu (t-ơng tự sulfamid). Hấp thụ UV.
- Đun trong môi tr-ờng kiềm giải phóng NH3 (d/c urê):
O=C(NH2)2 + H2O CO2 + NH3
Định l-ợng: Acid-base; NaOH 0,1 M; đo điện thế hoặc Quang phổ hấp thụ UV.
Tác dụng KMM:
- Lạm dụng thuốc sẽ suy kiệt tuyến tụy, mất khả năng hồi phục.
- Quá liều gây hạ đ-ờng/máu; lâudài có thể sai lệch công thức máu.
Thuốc thế hệ II có tác dụng phụ thấp hơn thuốc thế hệ I.
Bảng 16.9. Các sulfonylurê chống đái tháo đ-ờng typ II
Tên thuốc Đ-ờng dùng Liều dùng (NL)
* Thuốc thế hệ I
Tolbutamide Uèng 500 mg/lÇn; 1-2 lÇn/24 h
Tolazamide Uèng 100-250 mg/lÇn/24 h
Chlopropamide Uèng 100-250 mg/lÇn/24 h
* Thuốc thế hệ II
R1 SO2 NH C NHR2 O
43
Glipizide Uèng 2,5-20 mg/lÇn/24 h
Glibenclamide Uèng 2,5-5 mg/lÇn/24 h
Gliclazide Uèng 40-80 mg/24 h
Glimepiride Uèng 2-4 mg/24 h
Gliquidone Uèng 15 mg/lÇn/24 h
b). Thuốc không sulfonylurê: Các meglitinide (Bảng 16.10)
Bảng 16.10. Thuốc meglitinide chống đái tháo đ-ờng typ II
Tên thuốc Cách dùng Liều dùng
Nateglinide Uèng tr-íc ¨n 30 phót 60-120 mg/lÇn; 3 lÇn/24 h Repaglinide Uèng tr-íc ¨n 30 phót 0,5-2 mg/lÇn Nhóm 2: Thuốc làm tăng chuyển hóa glucose, hạ đ-ờng huyết:
Các biguanid: Metformin, phenformin Nhóm 3: Thuốc làm tăng hoạt tính insulin:
DÉn chÊt thiazolidindion: Rosiglitazone, pioglitazone,…
Thuốc các nhón 1, 2,3 không hiệu qủa trị đái tháo đ-ờng typ I.
Nhóm 4: Phong bế enzym phân giải carbonhydrat: Acarbose, miglitol
* Phối hợp thuốc trong điều trị đái tháo đ-ờng typ II:
- Phối hợp thuốc kích thích tế bào với thuốc tăng hoạt tính insulin.
- Kết hợp thuốc ức chế phân giải carbonhydrat (acarbose) để ngăn ngừa tăng nồng độ glucose/máu sau ăn.
Chế độ ăn kiêng phù hợp, hy vọng hồi phục tuyến tụy.
* Mét sè thuèc:
Insulin
§iÒu chÕ:
1. Chiết insulin từ tuyến tụy bò, lợn, cừu > biến đổi insulin cho ng-ời.
2. Cấy gen tạo insulin ng-ời vào E. coli, lên men vi sinh sản xuất insulin.
Insulin tạo ra bằng kỹ thuật gen phù hợp với ng-ời hơn.
Insulin ng-ời: Là protein, ptl: 6000
Cấu trúc: Hai chuỗi peptit A và B, liên kết qua hai cầu disulfit (-S-S-):
1 cầu disulfit nội chuỗi A và 1 cầu liên kết chuỗi A-B.
Các cầu disulfit quyết định hoạt tính sinh học của insulin.
Gly Ile Val
Glu
Glu Gln.Cys.Cys.Thr.Ser.Ile.Cys.Ser.Leu.Tyr.Glu.Leu.Glu.Asn.Tyr.Cys.Asn
His.Leu.Cys.Gly.Ser.His.Leu.Val.Glu.Ala.Leu.Tyr.Leu.Val.Cys
Thr.Lys.Pro.Thr.Tyr.Phe.Phe.Gly Gln
Asn Val Phe
Gly Ars Chuỗi A
Chuỗi B
Insulin ng-êi
S S
SS S S
Các dạng insulin d-ợc dụng:
1. Insulin kết tinh: Chứa 0,5% Zn. Hoạt lực (khan) 26 UI/1 mg (USP).
2. Insulin vô định hình: Thời hạn tác dụng ngắn.
Tính chất: Bột màu trắng. Không tan trong n-ớc, ethanol và ether;
tan trong acid vô cơ loãng và hydroxyd kiềm loãng (phân huỷ).
Định tính: Phản ứng của peptid. HPLC (định tính và định l-ợng).
Thử tinh khiết: Hàm l-ợng Zn: 1,0% (phổ hấp thụ nguyên tử).
Không chứa pro-insulin (chất gây dị ứng).
Tác dụng: Tăng tạo glucogen, tăng tiêu thụ glucose ổn định mức glucose/ máu.
D-ợc ĐH: Uống bị tiêu hóa mất tác dụng; tiêm d-ới da hiệu qủa nhất.
Chỉ định: Đái tháo đ-ờng typ I.
Cấp cứu dùng loại tác dụng nhanh; duy trì dùng loại tác dụng kéo dài.
1. Insulin tác dụng nhanh: Tác dụng sau tiêm 30 phút, kéo dài 12-16 h.
- Dung dịch insulin trung tính, tiêm: 40; 50; 100 và 500 UI/ml.
- Hỗn dịch insulin-Zn (0,12 mg Zn/100 UI): 40; 80 và 100 UI/ml.
Ng-ời lớn, tiêm d-ới da tr-ớc ăn 30 phút: 15-20 UI/lần; 2 lần/24 h.
Tăng liều 2 UI/24 h mức glucose /máu về bình th-ờng.
2. Insulin tác dụng kéo dài:
- Hỗn dịch insulin-Zn kết tinh trong đệm pH 7,2: 40; 80 và 100 UI/ml.
Phát huy tác dụng sau tiêm 4-6 h, kéo dài 36 h.
Ng-ời lớn, tiêm d-ới da 10-20 UI/lần/24 h; có thể đến 80 UI/24 h.
Tác dụng KMM: Hạ đ-ờng huyết qúa mức: run tay, hạ thân nhiệt, co giật.
Dị ứng có thể xảy ra vì insulin là chế phẩm protein.
Chống chỉ định: Dị ứng với insulin.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ 2-8oC; tránh ánh sáng.
Glibenclamide Công thức: C23H28ClN3O5S ptl : 494,0
Tên KH: 1-[[4-[2-[5-
-(Cloro-2-methoxybenzoyl) amino]phenyl]sulphonyl]- -3-cyclohexenylure
TÝnh chÊt:
Bột kết tinh màu trắng. Khó tan trong n-ớc; tan nhẹ trong ethanol.
Tác dụng: Kích thích tế bào tuyến tụy tăng tiết isulin. Th. hệ II.
Chỉ định: Đái tháo đ-ờng typ II.
Ng-êi lín, uèng sau ¨n: LiÒu ®Çu 2,5-5 mg/lÇn/24 h;
sau 7 ngày tăng thêm 2,5 mg/lần; tới tối đa 15 mg/24 h.
Ghi chú: Nếu hạt siêu mịn sẽ tăng hấp thu nên liều tối đa là 12 mg/24 h.
Dạng bào chế: Viên 2,5 và 5 mg.
Bảo quản: Đựng trong bao bì kín.
S
N N
N O
O O O
Cl
OMe H
H H
45 GlipizidE
Tên khác: Glydiazinamide
Công thức: C21H27N5O4S ptl: 445,5
Tên KH: 1-Cyclohexyl-3-{4-[2-(5-methylpyrazin-2-carboxamido)ethyl]
benzensulphonyl}urea Tính chất: Bột kết tinh màu trắng.
Không tan trong n-ớc, alcol; tan trong cloroform, kiềm loãng.
Hấp thụ UV: MAX 226 và 274 nm (methanol).
Tác dụng: Kích thích tụy tiết insulin, hạ đ-ờng huyết. Th. hệ II.
Uống dễ hấp thu. Kéo dài tác dụng > 24 h.
Chỉ định: Đái đ-ờng typ II.
Ng-êi lín, uèng tr-íc ¨n 30 phót: 2,5-5 mg/lÇn/24 h.
Sau ít ngày tăng thêm 2,5-5 mg/ngày, tới tối đa 20 mg/24 h.
Dạng bào chế: Viên nén 5 và 10 mg.
Tác dụng KMM: Chung của thuốc sulfonylurê, mức độ thấp.
Chống CĐ: Đái tháo đ-ờng typ I; suy gan, thận; suy tim; thiếu máu.
Thận trọng: Phụ nữ mang thai và trong kỳ cho con bú.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Repaglinide Công thức: C27H36N2O4 ptl : 452,59
Tên KH: Acid 2-Ethoxy-4- -[[1-(o-piperidinophenyl)-3- -methylbutyl]carbamoyl- -methyl] benzoic
Tính chất: Bột màu trắng đục.
Tan trong methanol.
Tác dụng: Thuốc không sulfonylurê.
Kích thích tế bào tăng tiết insulin.
DĐH: Uống dễ hấp thu; t1/2 1 h; kéo dài hơn với ng-ời suy gan, thận.
Chỉ định: Đái tháo đ-ờng typ II.
Ng-êi lín, uèng tr-íc ¨n 30 phót, 0,5-2 mg/lÇn; sau 1-2 tuÇn cã thÓ ®iÒu chỉnh tăng liều tới 4 mg/lần; tối đa 16 mg/24 h. Nên uống kèm metformin.
Tác dụng KMM: Uống có thể kích ứng đ-ờng tiêu hóa.
Hạ đ-ờng huyết qúa mức; đau khớp; tăng men gan (hại gan).
Chống chỉ định: Bệnh gan, dị ứng thuốc.
Bảo quản: Đựng trong bao bì kín.
N
NHCO CH2 OEt (Me)2CH COOH
H
SO2 NH C NH N O
N
CH2CH2 Me CONH
Metformine hydroclorid Công thức:
C4H11N5 .HCl ptl: 165,6 (D/c biguanid)
Tên KH: 1,1-Dimethylbiguanid hydroclorid
§iÒu chÕ: Ng-ng tô dimethylamin víi dicyandiamin.
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Dễ tan trong n-ớc; tan nhẹ trong ethanol.
Định tính:
- Sắc ký, so với chuẩn. - Phản ứng của ion Cl-.
- Với -naphtol/OH- + Natri bromat (NaO3Br): Màu hồng.
Định l-ợng:
1. Acid-base/acid formic + acetonitril; HClO4 0,1 M; đo điện thế.
2. Quang phổ UV: đo ở 232 nm (n-ớc); E(1%, 1 cm) 798.
Tác dụng: Tăng tiêu thụ glucose/máu làm hạ đ-ờng huyết. t1/2 1,5-4,5 h.
DĐH: Hấp thu chậm, không hoàn toàn khi uống; thức ăn cản trở.
Thải trừ qua n-ớc tiểu không chuyển hóa.
Chỉ định: Đái tháo đ-ờng typ II. Uống lúc ăn.
Ng-ời lớn: 500 mg/lần; 3 lần/24 h. Điều chỉnh tăng; tối đa 3 g/24 h.
Kết hợp với thuốc sulfonylurê khi dùng đơn độc kém hiệu quả.
Dạng bào chế: Viên 500 và 850 mg.
Tác dụng KMM: Chán ăn, nôn, tiêu chảy; toan huyết lactic.
ức chế phức "yếu tố nội-vitamin B12", gây thiếu máu.
Chống chỉ định: Thiểu năng thận, thiếu máu, suy tim.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
RosiglitazonE maleat Công thức: C18H19N3O3S .C4H4O4 ptl: 473,5
Tên KH: ()-5-{p-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzyl}-2,4- -thiazoli®ineion maleat (1:1)
Tính chất: Bột màu trắng. Dễ tan trong đệm pH 2,3 và ethanol.
Tác dụng: Giảm tính kháng insulin ở tổ chức ngoại vi và gan.
DĐH: Uống hấp thu hoàn toàn. t1/2 3-4 h.
Chỉ định: Đái tháo đ-ờng typ II.
Dùng đơn độc hoặc phối hợp với thuốc sulfonylurê; metformin.
Ng-ời lớn uống 4 mg/24 h; 1 lần hoặc chia 2 lần. Điều chỉnh tăng dần liều, sau 8-12 tuÇn cã thÓ tíi 8 mg/24 h.
Dạng bào chế: Viên 2; 4 và 8 mg.
N H
NH NH
NH2 (Me)2N
. HCl
Me
O
O
NH S N
O N
CH
CH COOH COOH .
47 Tác dụng KMM: Gây phù; tăng men gan (suy gan); tăng lipid/máu.
Chống chỉ định: Dùng đồng thời với insulin (tăng nguy cơ suy tim).
Thiểu năng thận, tăng nhãn áp, suy tim.
Thận trọng: Theo dõi chức năng gan th-ờng xuyên trong qúa trình điều trị.
Bảo quản: Đựng trong bao bì kín.
Pioglitazone hydroclorid: C19H20N2O3S.HCl ptl: 392,9 Thuốc cùng tác dụng và chỉ định nh- rosiglitazone.
Liều dùng: Ng-ời lớn uống 15-30 mg/lần/24 h.
Tự đọc: Acarbose Công thức:
(Aminotetrasaccaride) C25H43NO18
ptl : 645,6
Tính chất: Bột vô định hình màu trắng-vàng nhạt, hút ẩm.
DÔ tan trong n-íc; tan trong methanol.
Tác dụng: Chất ức chế alpha-glucosidase, đặc biệt sucrase, cản trở thủy phân
đ-ờng đôi (saccarose, maltose...), giảm hấp thu carbohydrate ở ruột non, chống t¨ng ®-êng/huyÕt sau ¨n.
D-ợc ĐH: Sau uống, thuốc ở lại lòng ruột phát huy tác dụng; chuyển hóa bởi enzym tiêu hóa và hệ vi sinh ruột. Thải trừ chủ yếu qua phân.
Chỉ định:
- Đái tháo đ-ờng typ II: Dùng đơn độc hoặc phối hợp với thuốc chống đái tháo
đ-ờng typ II khác. Bắt đầu bằng liều thấp để hạn chế rối loạn tiêu hóa.
Ng-êi lín, uèng ngay tr-íc ¨n: LÇn ®Çu: 25-50 mg/24 h; t¨ng tõ tõ tíi 25- 50 mg/lần; 3 lần/24 h. Điều chỉnh liều dùng tới thấp nhất có hiệu qủa.
- Đái tháo đ-ờng typ I: Uống acarbose liều thấp cùng với tiêm insulin.
Dạng bào chế: Viên 25 và 50 mg.
Tác dụng KMM: Đầy bụng do hạn chế tiêu hóa chất bột; độc với gan.
Chống chỉ định: Loét dạ dày-tá tràng hoặc tắc ruột; thiểu năng gan.
Định kiểm tra enzym gan, nhất là khi phải dùng thuốc kéo dài.
Bảo quản: Tránh ẩm.
Miglitol: Thuốc cùng tác dụng và chỉ định nh- acarbose.
Ng-êi lín uèng lóc ¨n: 25-100 mg/lÇn; 3 lÇn/24 h.