B. Thuốc kháng khuẩn tổng hợp hóa học
6. Penicillin + hydroxylamin Acid hydroxamic
R
H H CONH
COOH Me Me N
S
O OH
O N
S
Me Me COOH C
O
H H2N
. .. . ... .
( )
Acid penicilloic
HgCl2
H2N CH2 CHO D penicillamin
(CH3)2
SH C NH2
CH Hg HOOC
Acid penicilloic ( ).
.. . .. . . H2N
H O
C
COOH Me Me N
S
O
++
79 Acid hydroxamic + FeCl3 Màu đỏ
Acid hydroxamic + CuSO4 Xanh lôc.
Các ph-ơng pháp định l-ợng penicillin:
1. Ph-ơng pháp vi sinh: Là kinh điển áp dụng định l-ợng kháng sinh.
- Penicillin G thử trên tụ cầu vàng.
Họat lực: Tính theo đơn vị quốc tế (UI = Unité Internationale).
1UI = 0,6 g penicillin G natri tinh khiÕt = 0,627g penicillin G kali tinh khiÕt.
(1mg penicillin G natri t-ơng đ-ơng 1667 UI);
2. Ph-ơng pháp đo Hg:
- Thủy phân penicillin trong NaOH; để ở to phòng trong 15 phút >
> Trung hòa bằng HNO3; thêm đệm pH 4,6.
- Chuẩn độ bằng Hg(NO3)2 0,02 M; đo điện thế; cặp điện cực Hg (I) sulfat-Pt.
3. Đo iod xác định penicillin toàn phần:
- Thuỷ phân penicillin nh- đo Hg; Acid hóa bằng HCl 1N >
> Thêm 10ml d.d.I2 0,01 N; đậy bình 15 phút.
- Chuẩn độ iod d- bằng natri thiosulfat 0,01 N; CT hồ tinh bột.
4. Các ph-ơng pháp vật lý: HPLC, quang phổ UV,....
* Mét sè penicillin:
Penicillin G natri (kali) Tên khác: Benzylpenicillin kali (natri).
Công thức:
C16H17KN2O4S ptl: 372,5 C16H17N2 NaO4S ptl: 356,4
Điều chế: Nuôi cấy Penicillium notatum hoặc Penicillium khác.
Tính chất: Bột kết tinh trắng, mùi penicillin; hút ẩm. Dễ tan trong n-ớc.
Dung dịch để ở pH = 5,5-6,0 và nhiệt độ 15˚C, dùng đ-ợc / 24 h.
Định tính, định l-ợng: Nh- nói chung. Hoạt lực: Tính bằng UI.
Phổ tác dụng: Điển hình của penicillin nhóm I (Bảng 18.2):
VK gram (+) : Tụ cầu vàng. liên cầu (đặc hiệu), bạch hầu, than,...
VK gram (-): Lậu cầu, màng não cầu. Xoắn khuẩn giang mai.
Không bền trong acid; chỉ tiêm IM hoặc truyền. t1/2 1 h.
Chỉ định:
- Nhiễm khuẩn: Hô hấp và phổi, khớp, màng tim, tủy x-ơng, nhiễm trùng máu, bạch hầu, than v.v…; Lậu, giang mai:
Ng-ời lớn, tiêm IM: 500 000-1 triệu UI/lần; 3-4 lần/24 h.
- Viêm màng não, nhiễm trùng máu: Truyền tới 2 triệu UI/lần.
Trẻ em, tùy theo tuổi, tiêm IM 1/3 đến 1/2 liều ng-ời lớn.
Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm 500.000 và 1.000.000 UI.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ thấp; tránh ẩm.
H H CONH
Me Me N
S
O CH2
H COOK (Na)
* Penicillin G tác dụng kéo dài:
Penicillin G có thời gian bán thải ngắn, phải tiêm nhiều lần trong ngày. Vì
vậy, ng-ời ta đã nghiên cứu chế tạo ra các muối của penicillin G có tác dụng kéo dài nh- benzathin penicillin G, procain penicillin G v.v…
Tên thuốc Thời hạn tác dụng Liều tiêm IM Benzathin penicillin G 4 tuần 1,2 triệu UI/lần/4 tuần Procain penicillin G 24 h 1,2 triệu UI/lần/24 h
benzathin Penicillin G
Công thức: Benzathin - Penicillin G (1 : 2) ptl: 909,1
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Khó tan trong n-ớc; tan trong ethanol.
900 mg benzathin penicillin G t-ơng đ-ơng 720 mg penicillin G.
D-ợc ĐH: Tiêm bắp sâu hỗn dịch tạo "kho", giải phóng dần penicillin G vào máu; sau tiêm 24 h phát huy tác dụng; kéo dài 4 tuần. Khó thâm nhập vào não.
Chỉ định: T-ơng tự penicillin G, -u tiên cho các mục đích:
- Thấp khớp, thấp tim do liên cầu: Tiêm bắp sâu:
1.200.000 UI/4 tuần, hoặc 600.000 UI/lần; 2 lần/tháng.
Nặng: Tiêm penicillin G natri; kế sau tiêm hỗn dịch benzathin penicillin G.
- Lậu, giang mai: Tiêm bắp sâu liều đơn 2.400.000 UI.
Dạng bào chế: Lọ bột 600.000 UI; 1.200.000 UI và 2.400.000 UI; pha khi dùng.
Chống CĐ: Dị ứng penicillin. Tiêm tĩnh mạch.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ < 30o C.
cloxacillin natri Công thức:
C19H17ClN3NaO5S .H2O ptl: 475,9
Tên KH: 6-[3-(2-Chlorophenyl)
-5-methylisoxazol-4-carboxamido] penicillanat natri Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng.
DÔ tan trong n-íc, methanol; tan trong ethanol.
Định tính: Phổ IR hoặc SKLM; Phản ứng ion Na+.
H H CONH
Me Me N
S
O
H HN CH2 CH2 NH
CH2 CH2 H H
+ +
COO 2 CH2
H H CONH
Me Me N
S
O
H COONa N
O Cl
. H2O Me
81 Phản ứng màu phân biệt: Màu vàng xanh lục -Vàng.
Định l-ợng: Bằng các ph-ơng pháp chung.
Phổ tác dụng: Penicillin Nh. II penicillin Nh. I; kháng -lactamase.
Hiệu lực trên liên cầu không sinh penicillinase: < penicillin G.
D-ợc ĐH: SKD uống 50%; bền trong pH acid dạ dày.
Uống và tiêm đều hiệu qủa. t1/2 0,8-1 h. Thuốc thâm nhập bào thai.
Chỉ định: Nhiễm khuẩn đã kháng penicillin G; uống đạt hiệu qủa điều trị.
Ng-êi lín, uèng tr-íc ¨n 30 phót: 250-500 mg/lÇn; 4 lÇn/24 h.
Trẻ em có thể uống 50-100 mg/kg/6 h.
Nhiễm khuẩn nặng: Tiêm IM hoặc truyền chậm cùng liều uống.
Dạng bào chế: Viên 250 và 500 mg; Lọ bột pha tiêm 250 mg.
Tác dụng KMM: Dị ứng; độc thận; có thể bị đục thủy tinh thể.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ < 25o C.
amoxicillin trihydrat Công thức:
C16H19N3O5S .3H2O ptl: 419,4
Tên KH: Acid 6-[-D-(4-Hydro- phenyl)glycylamino] penicillanic trihydrat
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng.
Khó tan trong n-ớc; tan trong acid vô cơ và kiềm loãng (l-ỡng tính).
Dạng muối natri dễ tan trong n-ớc dùng pha tiêm.
Định tính:
- Phản ứng màu phân biệt: Không màu - vàng đậm.
- Sắc ký hoặc phổ IR, phổ UV...
Định l-ợng: Bằng một trong các ph-ơng pháp chung.
Phổ tác dụng: Penicillin nhóm III- Ph. nhóm I (aminopenicillin).
T-ơng tự penicillin nhóm I; mở rộng hơn sang VK gram (-).
Nhạy cảm với VK yếm khí, ví dụ H. pylori (gây loét dạ dày-tá tràng).
D-ợc ĐH: Bền trong môi tr-ờng acid dạ dày.
Nồng độ/máu: > ampicillin 2,5 lần; Tập trung cao trong mật.
Thải trừ qua n-ớc tiểu 60% dạng không chuyển hóa.
Chỉ định:
- Nhiễm khuẩn mật, viêm màng trong tim; vết th-ơng.
Uống, tiêm IM hoặc truyền (amoxicillin natri):
Ng-ời lớn: 250-500 mg/8 h. Trẻ < 10 tuổi: 125-250 mg/8 h.
Trẻ < 3 tháng tuổi: Liều tối đa 30 mg/kg/12 h.
- Nhiễm khuẩn hô hấp: Tiêm IM hoặc truyền 3 g/lần; 2 lần/24 h.
- Loét dạ dày-tá tràng: Ng-ời lớn uống 1 g/lần; 2 lần/24 h; đợt 21-28 ngày.
H H CONH
COOH Me Me N
S
O
H
HO CH
NH2 .3H2O
- Lậu: Uống liều duy nhất 3 g cùng 1 g probenecid (kéo dài tác dụng).
Dạng b/c: Viên 0,25 và 0,5 g; Lọ bột pha tiêm 0,5 và 1g amoxicillin natri.
Tác dụng KMM: Dị ứng; uống có thể bị rối loạn tiêu hóa.
Bảo quản: Đựng trong bao bì kín; để ở nhiệt độ thấp.
Ampicillin Công thức:
C16H19N3O4S ptl: 349,4
Tính chất: Bột màu trắng. Khó tan trong n-ớc.
Dạng muối natri dễ tan trong n-ớc, dùng pha tiêm.
Bảng 18.8. So sánh amoxicillin và ampicillin
Tên thuốc t1/2 (h) HT
HÊp thu (uèng)
Kháng acid
Liều dùng (NL)
Ampicilin > 1 h 30-40% + U: 0,25-1 g/6 h IM: 0,5 g/4-6 h Amoxicilin > 1 h > 90% + Uống, tiêm IM Phổ tác dụng, chỉ định: T-ơng tự amoxicillin;
Hiệu lực với H. pylori: Amoxicillin >> ampicillin
Đọc thêm: