LÊ TIẾN PHÚC - BỆNH LÝ HỌC THÚ Y

Đó là hậu quả của rối loạn quả trình hình thành bào thai và có thể là do một thay đổi nhiễm sắc thể như thay đổi bộ phận sinh dục ái nam ái nữ, do một gene biên dị làm thay đối cầu trúc

TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM

PHÒNG ĐÀO TẠO .

BỆNH LÝ HỌC THÚ Y

Tên chuyên đề:

“PHÂN LOẠI, SẮP XẾP VÀ TRÌNH BÀY CÁC CƠ CHẾ SINH BỆNH Ở GENE

VÀ CHO VÍ DỤ MINH HỌA TỪNG CƠ CHẾ”

Giảng viên : TS Đặng Thị Mai Lan Học viên : Lê Tiến Phúc

Thái Nguyên, năm 2021

MỤC LỤC PHẦN 1: MỞ ĐẦU

1.1 Giới thiệu chung

PHẦN 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 Phân loại, sắp xếp gene

2.2 Cơ chế sinh bệnh ở gene

2.2.1 Cơ chế sinh bệnh lý gene di truyền

2.2.2 Cơ chế sinh những bệnh có thể thay đổi nhiễm sắc thể

2.2.3 Cơ chế sinh những bệnh có thể thay đổi ở mức độ phân tử - rối loạn chuyển hóa bẩm sinh

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHẦN 1: MỞ ĐẦU 1.1 Giới thiệu chung

Gen là một đoạn xác định của phân tử axit nuclêic có chức năng di truyền nhất định Trong hầu hết các trường hợp, phân tử axit nuclêic này là DNA, rất ít khi

là RNA (trường hợp gen là RNA hiện mới chỉ phát hiện ở một số virut)

Thuật ngữ này dịch theo phiên âm kết hợp Việt hoá từ tiếng Anh gene, cũng như từ tiếng Pháp gène (phát âm Quốc tế đều là /jēn/) Trong sinh học phổ thông cũng viết

là gen (đọc là gien hoặc zen) Gen có thể tạo ra sản phẩm của nó, gọi là sản phẩm của gen

Thuật ngữ "gen" đóng vai trò cơ bản thiết yếu và quan trọng hàng đầu trong di truyền học Nội hàm của thuật ngữ "gen" đã thay đổi nhiều kể từ khi di truyền học (genetics - tức khoa học về gen) ra đời (từ năm 1900) cho đến thế kỷ XIX hiện nay Trong sinh học phân tử hiện đại cũng như di truyền học phân tử hiện đại, tính từ đầu năm 2000 đến nay, đã có ít nhất 6 định nghĩa mới về gen Bài viết này mới chỉ đề cập đến nội hàm của thuật ngữ gen ở thời kỳ mà nhiều nhà nghiên cứu lịch sử di truyền học gọi là "thời kỳ tân cổ điển" của di truyền học (khoảng từ những năm 1940 đến những năm 1970) và ít nhiều đề cập tới nội hàm tương đối mới đến những năm 1980

Trong quá trình biểu hiện gen, trước tiên DNA được sao chép sang RNA Phân

tử RNA hoặc là có chức năng biệt hóa trực tiếp hoặc làm khuôn mẫu trung gian để tổng hợp lên protein thực hiện một chức năng nào đó Sự chuyển giao gen đến các sinh vật thế hệ con cháu là cơ sở của tính thừa kế các tính trạng kiểu hình Các gen tạo thành từ các trình tự DNA khác nhau gọi là kiểu gen Kiểu gen cùng với các yếu tố môi trường và phát triển xác định lên tính trạng kiểu hình Đa số các tính trạng sinh học chịu ảnh hưởng bởi nhiều gen (polygene, tức một tính trạng do nhiều gen khác nhau quyết định gọi là tương tác gen) cũng như tương tác giữa gen với môi trường Một số tính trạng di truyền có thể trông thấy ngay lập tức, ví như màu mắt hoặc

số chi, và một số khác thì không, như nhóm máu, nguy cơ mắc các bệnh, hoặc hàng nghìn quá trình sinh hóa cơ bản cấu thành sự sống

Gene có thể thu nạp các đột biến sinh học nằm trong trình tự của chúng, dẫn đến những biến thể, gọi là các allele, trong quần thể Các allele này mã hóa một số phiên bản hơi khác nhau của cùng một protein, làm biểu hiện tính trạng kiểu hình khác nhau Việc sử dụng thuật ngữ "có một gen" (v.d., "các gen tốt," "gen màu tóc") thông thường nhắc tới việc bao gồm một allele khác nữa của cùng chung một gen

Khái niệm gen liên tục được tinh chỉnh để cho phù hợp với những hiện tượng mới khám phá gần đây Ví dụ, các vùng điều hòa của một gen có thể nằm rất xa

các vùng mã hóa của nó, và các vùng mã hóa này có thể xen kẽ bởi các đoạn exon Một số virus lưu trữ bộ gen của chúng trong RNA thay vì ở DNA và một số sản phẩm gen là những RNA không mã hóa có chức năng chuyên biệt Do đó, theo nghĩa rộng,

định nghĩa khoa học hiện đại về gen là bất cứ đoạn locus di truyền được, đoạn trình tự trong bộ gen ảnh hưởng tới các tính trạng của sinh vật được biểu hiện thành sản phẩm chức năng hoặc tham gia điều hòa biểu hiện gen

Thuật ngữ gen do nhà thực vật học, sinh lý học thực vật và di truyền

học người Đan Mạch Wilhelm Johannsen giới thiệu năm 1905 Ông lấy gốc từ tiếng

Hy Lạp cổ đại: γόνος, gonos, có nghĩa là thế hệ con cháu và sinh sản

PHẦN 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Phân loại, sắp xếp gene

Nhờ các thành tựu của jen học cũng như của các môn khác, số lượng các bệnh gene học càng ngày càng nhiều, cho nên việc xếp loại chúng là một điều cần thiết Có thể xếp loại bệnh gene học thành ba nhóm lớn:

- Những dị dạng cơ quan hay dị dạng hình thái

- Những dị dạng tổ chức

- Những dị dạng phần tử, hay dị dạng hoá học

Những dị dạng cơ quan là những bất thường bên trong hoặc bên ngoài làm cho sinh vật khác hẳn hình thái binh thường Đó là hậu quả của rối loạn quả trình hình thành bào thai và có thể là do một thay đổi nhiễm sắc thể (như thay đổi bộ phận sinh dục ái nam ái nữ), do một gene biên dị làm thay đối cầu trúc các protein, như trong sút môi, nhiều ngón tay

2.2 Cơ chế sinh bệnh ở gene

2.2.1 Cơ chế sinh bệnh lý gene di truyền

1) Di truyền bệnh lý trội

Gene biến dị, bất thường, có tính "trội" át hẳn gene tương ứng binh thường thì hoạt động của tế bào sẽ bị rối loạn và con người mang gene đo sẽ là con người có bệnh có biểu hiện ra bên ngoài Khi di truyền bệnh lý troi là đồng hợp nghĩa là cả hai gene trội lần gene cấp tương ứng đều là gene bệnh thi thường phôi bị chết sớm, hoặc nêu đẻ ra được thì bệnh nhân chết rất non Tiêu chuẩn dể đánh giá di truyền bệnh lý trội là:

• Thời gian biểu lộ thay đổi tuỳ theo đặc tính bệnh lý

Ví dụ: bệnh Huntington thường xuất hiện ở tuổi trung bình là 3 năm

• Mức độ biểu lộ nghĩa là sự biểu hiệu đặc tính bệnh lý mạnh hay yêu con tuy thuộc và từng có thể và tính trội của gene bệnh

2) Di truyền bệnh lý lép

Gene biên dị bất thường có tính "lép" bị gene tương ứng bình thường át đi, nên không có biểu hiện bệnh lý ra ngoài Con người mang gene đó thường được coi như là không có bệnh, song thực sự vẫn mang gene bệnh Trong ngôn ngữ gene học thì đó là trường hợp dị hợp tử có kiểu hình bình thường

Người bệnh này vân có khả năng truyền lại cho con gene bệnh và bệnh sẽ có biểu hiện ra ngoài khi nó không bị gene tương ứng trội át đi nữa: gene biển di có tính lép, song nếu gene tương ứng cũng biến dị như vậy và cả đôi gene đều là bất bình thưởng thi tính lép không bị át và sẽ biểu hiện ra ngoài Đó là trường hợp đồng hợp

tử

Như vậy bệnh di truyền treo thế lép chỉ xuất hiện khi có đồng hợp tử

Ví dụ của loại bệnh này là bệnh Tay Sachs với biểu hiện là trẻ sơ sinh ngủ không ngồi được, mù, thường chết vào năm thứ hai, thứ ba

3) Di truyền bệnh lý trung gian (di truyền trội không hoàn toàn)

Trái lại, nếu đôi gene, một bình thường, một biến dị nhưng đều có sức biểu hiện tương đương, không gene nào át gene nào thì hai đặc tinh bình thường và bệnh lý đều

có thể có biểu hiện ra ngoài Đó là loại di truyền trung gian Loại di truyền này có đặc điểm là ngay trong cơ thê có một nửa đặc tình binh thường và một nửa đặc tình bệnh

lý Nhờ vậy mà bệnh nhân vẫn tương đối khoẻ

4) Di truyền liên quan đên giới

Có một số bệnh di truyền có liên quan đến giới, yếu tố bệnh lý có thể liên kết chặt chẽ với nhiễm sắc thể giới hay chi chịu ảnh hưởng của nó mà thôi

* Di truyền bệnh lý lép liên quan đến giới nữ (bệnh ỉa chảy máu A) Nữ - X = nhiễm sắc thể giới nữ bình thường X nhiễm sắc thể nữ mang gene bệnh

*Di truyền có ảnh hưởng của giới

Một số gene mang tính di truyền thuộc về gene thân nhưng lại chịu ảnh hưởng của giới tính, có lẽ do nội tiết

Ví dụ: Bệnh hôi chân chỉ xảy ra ở nữ khi có đồng hợp Còn trong trường hợp dị hợp

tử xuất hiện khi bệnh nhân nữ đó tăng tiết androgen

2.2.2 Cơ chế sinh những bệnh có thay đổi nhiễm sắc thể

Trong những bệnh này, rỗi loạn có biểu hiện dưới những thay đổi của nhiễm sắc thế Những rồi loạn đó có thể sảy ra khi hình thành giao tử, nghĩa là vào lúc tê bào gián phân giảm nhiễm Có thể phân chia làm hai loại rối loạn nhiễm sắc thể

Các tế bào con người thông thường chứa 23 cặp nhiễm sắc thể, tổng cộng có 46 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào Sự thay đổi số lượng các nhiễm sắc thể nào đó có thể gây ra các vấn đề về sức khỏe và ảnh hưởng đến sự phát triển và chức năng của hệ thống cơ thể Những sự thay đổi này có thể xuất hiện trong suốt quá trình hình thành của các tế bào sinh sản (tế bào trứng và tinh trùng), trong giai đoạn sớm của phôi, hoặc trong bất kì tế bào nào sau khi sinh Hiện tượng mất hoặc có thêm nhiều nhiễm sắc thể so với 46 nhiễm sắc thể thông thường gọi là đột biến lệch bội

Thể tam bội trisomy

Dạng phổ biến của lệch bội là trisomy hoặc có nhiều hơn một nhiễm sắc thể trong các

tế bào “Tri trong tiếng Hy Lạp có nghĩa là ba”, những người mang thể này có ba bản sao của 1 nhiễm sắc thể nào đó trong các tế bào thay vì có hai bản sao như thông thường Hội chứng Down là một ví dụ về tình trạng do trisomy gây ra Những người

bị hội chứng Down điển hình có 3 bản sao của nhiễm sắc thể 21 trong mỗi tế bào, có tổng cộng 47 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào

Hiện nay, xét nghiệm sàng lọc trước sinh NIPT (Non Invasive Prenatal Test) bằng cách tách ADN tự do thai nhi từ máu của thai phụ từ tuần thai thứ 9 là tiến bộ vượt bậc trong việc phát hiện hội chứng Down ở thai nhi với độ chính xác cao NIPT chỉ cần 5-8ml máu thai phụ nên bảo đảm an toàn cho cả mẹ và con, có thể thay thế phương pháp xâm lấn chọc ối trong đa số trường hợp

Thể đơn bội monosomy

Monosomy là tình trạng bị mất một nhiễm sắc thể trong các tế bào, là một dạng khác của đột biến lệch bội, người bị đột biến lệch bội có một bản sao của một nhiễm sắc thể nào đó thay vì có 2 bản sao như thông thường Hội chứng Turner là tình trạng do monosomy gây ra Phụ nữ bị hội chứng Turner thường chỉ có một bản sao của nhiễm sắc thể X trong mỗi tế bào và có tổng cộng trong mỗi tế bào chỉ có 45 nhiễm sắc thể Triplody

Một tình trạng hiếm gặp khác là một vài tế bào có dư thêm những bộ nhiễm sắc thể hoàn chỉnh trong tế bào Chẳng hạn như, các tế bào có dư thêm một bộ nhiễm sắc thể, vậy là sẽ có tổng cộng 69 nhiễm sắc thể thay vì có 46 nhiễm sắc thể (n=23), được gọi

là triploid Những tế bào có thêm 2 bộ nhiễm sắc thể, tức là có đến 92 nhiễm sắc thể trong tế bào gọi là tetraploid Tình trạng mà mỗi tế bào trong cơ thể có dư một một bộ nhiễm sắc thể không thể sống được

Khảm nhiễm sắc thể

Sự thay đổi số lượng các nhiễm sắc thể chỉ xuất hiện trong một số trường hợp nhất định, khi một cá thể có hai hoặc nhiều dòng tế bào có sự khác nhau về các nhiễm sắc thể, tình trạng này người ta gọi là thể khảm nhiễm sắc thể

Khảm nhiễm sắc thể xuất hiện từ sai sót trong quá trình phân chia những tế bào khác

tế bào trứng và tinh trùng Phổ biến nhất là trường hợp các tế bào có có thêm hoặc thiếu đi 1 nhiễm sắc thể (số lượng nhiễm sắc thể tổng cộng là 45 hoặc 47 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào), trong khi những tế bào khác thông thường có 46 nhiễm sắc thể Hội chứng khảm Turner là một ví dụ về trường hợp khảm nhiễm sắc thể Những phụ

nữ mang một số tế bào có 45 nhiễm sắc thể bởi vì họ bị thiếu một bản sao của nhiễm sắc thể X, trong khi những tế bào khác có số lượng nhiễm sắc thể bình thường

Nhiều tế bào ung thư cũng có sự thay đổi số lượng nhiễm sắc thể Những thay đổi này không di truyền qua thế hệ sau, chúng xuất hiện tại những tế bào sinh dưỡng (những tế bào khác tế bào trứng và tế bào tinh trùng) trong quá hình hình thành và phát triển các khối tế bào ung thư

*Những thay đoi về số lượng

Đó là khi nhiễm sắc thể phân chia nhưng lại không tách roi và như vậy, một giao tử sẽ có một nhiễm sắc thể thừa trong khi giao tử kia lại bị thiếu Nếu một trong hai giao tử có rồi loạn nhiễm sắc thể ấy, tham gia vào quá trình thụ thai thì trong mỗi

tế bào của thai sẽ có thể hoặc thừa hoặc thiếu một nhiễm sắc thế Nhưng cũng có thể

là một gene điều hoà năm ngay trên nhiễm sắc thể là một rối loạn của một gene điều hoà năm ngay trên nhiễm sắc thể giới

*Những thay đổi về chất lượng

a) Chuyển đoạn (translocation):

Là hậu quả của hiện tượng gãy một hay nhiều nhiễm sắc thể, rồi một mảnh gãy được chuyển sang một nhiễm sắc thể khác, có thể thấy trong hội chứng ba gene 21, ở bệnh nhân có dị dạng ở mặt Cơ chế có thể là do một mảnh do nhiễm sắc thế 14 (nhóm D) đến gắn thêm vào nhiễm sắc thể 21

b) Mất đoạn: Là những nhiễm sắc thể bị gãy và đoạn gay bị mất đi, nên đôi nhiễm sắc thể trở nên ngắn

Ví dụ: Loại thay đổi này có thế gặp trong bệnh bạch cầu thuỷ tinh Những bệnh nhân bị bệnh ấy thường có nhiễm sắc thế nhóm G nhỏ hơn bình thường

c) Đảo đoạn: Khi mảnh nhiễm sắc thế gãy ra, quay lộn 180° rồi lại gắn trở lại những mảnh cũ và như vậy trình tự gene thay đổi nếu mảnh đảo bao gồm cả trung tâm thì vị trí trung tâm cũng thay đổi

d) Đồng nhiễm sắc thể Khi một nhiễm sắc thể mất hắn một cánh và phân còn lại tự tái sao gấp đôi tạo nên một nhiễm sắc thể mới, có hai phần giống y như nhau

e) Nhiễm sắc thể nhẫn: Xảy ra khi nhiễm sắc thể bị gãy mất hai đâu, phân còn lại vòng lại dinh liên với nhau, hình thành cái nhẫn với một điểm trung tâm ở cạnh

2.2.3 Cơ chế sinh những bệnh có thay đỏi ở mức độ phân tử - rồi loạn chuyển hoá bẩm sinh

Những đặc tính bệnh lý di truyền từ bố hay mẹ sang con, tạo nên những bệnh di truyền thực sự, và nếu không có sự chọn lọc tự nhiên dào thải thì số lượng người bị bệnh di truyền trên quả đất sẽ ngày càng tăng Cũng may, những người mang gene bệnh thường bị chết sớm vì không đáp úng được những doi hỏi của sự sông Như vậy

lẽ ra các bệnh di truyền sẽ phải giảm dân di, thực tế thống kê một số bệnh di truyền cho thấy, tần suất của chúng không thay đổi mấy

Biên dị về genė có thể xảy ra ở gene cấu trúc hay gene diều hoà và gây ra những rối loạn về chất lượng này về số lượng của protein được tông hợp

Bệnh lý di truyền phân tử và tác dụng điều trị Lơxêmi cấp tiên tuỷ bào của ATRA và AS203 (P1)

Lơxêmi cấp tiền tuỷ bào (TTB) (Acute promyelocytic leukimia = APL) được phát hiện và mô tả lâm sàng từ đầu thế kỷ 20, nhưng cũng ít người quan tâm nghiên cứu, mãi tới khoảng 3 thập niên gần đây nhờ tiến bộ của khoa học các kỹ thuật di truyền phân tử và sự ra đời của ATRA (1988) và Arsenic Trioside (1990) từ Trung Quốc nhiều nhà khoa học của nhiều nước như Trung Quốc, Mỹ, Anh, Ý, Pháp đã quan tâm đặc biệt tới các nghiên cứu về di truyền phân tử, bệnh lý gene và khả năng điều trị

“đích” theo biến đổi gene di truyền, đặc điểm dịch tễ và vùng địa lý

Các đặc điểm vể bệnh

Về dịch tễ học:

Theo phân loại của FAB (1986) và bổ sung bởi Lichman (1995) lơxêmi cấp tiền tuỷ bào được gọi là M3(10) Bệnh có liên quan tới vùng địa lý, chủng tộc và di truyền Ở Trung Quốc theo tài liệu của Huang (9) APL chiếm tỷ lệ 25 - 30% trong AML (Acute myeloid leukemia); ở Mỹ theo thống kê 2005 có 11.930 trường hợp, trong đó, nam 6.350 và nữ 5.580 trường hợp Nhìn chung ở Mỹ theo tài liệu này APL có khoảng 1-10% trong tổng số lơxêmi cấp dòng tuỷ (AML) (11); ở Mỹ La Tinh có tới 15 - 27% trong AML, da trắng 6% - 9%, da đen 5 - 18%; ở Costa Rica tỷ lệ APL rất cao, tới 34% trong AML; ở Tây Ban Nha, nghiên cứu trên 1.129 bệnh nhân AMI,, có 17% là APL, ở phía nam 21%, phía hắc 17% (11); Ở Việt Nam có khoảng 10-15% trong số AML (1,2) Về tuổi, thường gặp ở tuổi 15 - 55 Ở Việt Nam gặp tuổi rất trẻ 16 - 40, chiếm tỷ lệ cao, trẻ hơn và già hơn (> 60) hiếm gặp