NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN

1.ĐẠI CƯƠNG -Acetaminophen (Panadol, Paracetamol, Tylenol), có tên công thức hoá học là N – acetyl – p – aminophenol (APAP). Nhiều biệt dược chứa đơn thuần APAP hoặc phối hợp với nhiều chất khác (như diphenhydramine, codeine, hydrocodone, oxycodone, dextromethorphan hoặc propoxyphene). -Là thuốc được sử dụng rộng rãi để điều trị giảm đau các triệu chứng của cảm cúm thông thường, có thể được bán không cần kê toa. Tại Hoa Kỳ, Acetaminophen là nguyên ngân ngộ độc và tử vong liên quan đến thuốc thường gặp nhất. -Giai đoạn sớm sau quá liều Acetaminophen, bệnh nhân có thể không triệu chứng hoặc có triệu chứng không đặc hiệu như nôn, ói, có thể bị che lấp do độc tính của các thuốc kết hợp, thường gây chẩn đoán nhầm hoặc chậm trễ

NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN

ThS.BS Nguyễn Diệu Vinh

1 ĐẠI CƯƠNG

- Acetaminophen (Panadol, Paracetamol, Tylenol), có tên công thức hoá học là N – acetyl – p – aminophenol (APAP) Nhiều biệt dược chứa đơn thuần APAP

hoặc phối hợp với nhiều chất khác (như diphenhydramine, codeine, hydrocodone, oxycodone, dextromethorphan hoặc propoxyphene)

- Là thuốc được sử dụng rộng rãi để điều trị giảm đau các triệu chứng của cảm cúm thông thường, có thể được bán không cần kê toa Tại Hoa Kỳ, Acetaminophen là nguyên ngân ngộ độc và tử vong liên quan đến thuốc thường gặp nhất

- Giai đoạn sớm sau quá liều Acetaminophen, bệnh nhân có thể không triệu chứng hoặc có triệu chứng không đặc hiệu như nôn, ói, có thể bị che lấp do độc tính của các thuốc kết hợp, thường gây chẩn đoán nhầm hoặc chậm trễ

2 CƠ CHẾ NGỘ ĐỘC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

Tổn thương gan: Một trong những sản phẩm chuyển hóa bình thường của

Acetaminophen bởi enzyme cytochrome P450 (CYP) là NAPQI, đây là chất cực độc,

nó được khử độc nhanh chóng bởi men Glutathione trong tế bào gan Tuy nhiên trong trường hợp quá liều, lượng NAPQI vượt quá khả năng khử độc của Glutathione và tác động trực tiếp trên tế bào gan, gây tổn thương gan

Tổn thương thận: Xảy ra cùng cơ chế với tổn thương gan.

Nồng độ rất cao Acetaminophen có thể gây ra toan chuyển hóa do tăng acid lactic và

thay đổi tri giác do cơ chế không rõ, co thể liên quan rối loạn ti thể

Dược động học: Acetaminophen được hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh sau 30-120

phút, hấp thu có thể chận hơn sau khi uống đối với các sản phẩm phóng thích chậm (Tylenol Extended Release, Tylenol Arthritis) hoặc khi dùng chung với nhóm an thần, anticholinergics.) 90% đào thải qua gan, sau khi chuyển thành các sản phẩm glucuronides hoặc sulfates không độc; 10% vào men cytodrome P450 (CYP2E1, CYP1A2 và CYP3A4, CYP2D6) tạo thành N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) gây độc Thời gian bán hủy là 1–3 giờ sau liều điều trị nhưng có thể kéo dài hơn 12 giờ khi quá liều

Sơ đồ chuyển hoá APAP và vai trò của NAC.

3 LIỀU ĐỘC

- Ngộ độc cấp tính:

 APAP đơn liều: > 200 mg/kg (hoặc > 6 g) trong vòng 4 giờ đầu tiên

 APAP dạng tiêm tĩnh mạch: > 75 – 150 mg/kg

 Trẻ nhỏ hơn 10–12 tuổi dường như ít bị ngộ độc hơn vì lượng acetaminophen đi vào CYP để chuyển hóa thấp hơn Ngược lại, ngưỡng an toàn có thể thấp hơn ở những bệnh nhân có xu hướng chuyển hóa qua men CYP trong ti thể, vì nhiều chất độc chuyển hóa sẽ được tạo ra Nhóm này gồm người nghiện rượu, dùng thuốc tăng hoạt tính men CYP2E1 (như

Isoniazid) Nhịn đói và suy dinh dưỡng cũng tăng nguy cơ ngộ độc gan, do lượng glutathione dự trữ trong tế bào thấp

- Ngộ độc mạn tính:

 APAP > 150 mg/kg (hoặc > 6 g) trong ít nhất 2 ngày liên tiếp hoặc > 100mg/kg trong 3 ngày (Theo Hiệp hội Trung tâm Kiểm soát Độc chất Hoa Kỳ- AAPCC: American Association of Poison Control Centers)

 Trẻ em bị ngộ độc mạn khi hấp thu lượng nhỏ 60-150 mg/kg/ngày trong 2-8 ngày

4 LÂM SÀNG

Ngộ độc cấp

Ngộ độc mạn tính: Nôn, buồn nôn, ói; có thể có các triệu chứng của tổn thương gan

tại thời điểm đến khám Thiếu hụt Glutathione trong ngộ độc mạn tính thường đi kèm toan chuyển hóa tăng anion gap do tích tụ 5-oxoproline

Suy đa cơ quan

- Tiêu hóa: tổn thương gan xuất hiện trong vòng 24 giờ sau ngộ độc, nặng nhất sau

48-72 giờ và về bình thường sau 2 tuần Yếu tố tiên lượng nặng và xem xét ghép gan (Tiêu chuẩn King’ College):

1) pH < 7,3 hoặc lactate máu > 3 mmol/L sau hồi sức tuần hoàn ổn định HOẶC 2) Tất cả các tiêu chuẩn sau:

 Thời gian TP > 100 giây hoặc prothrombine < 30%, thời gian TP tiếp tục tăng sau 4 ngày điều trị, INR > 6,5

 Creatinine máu > 3,3 mg/dL

 Tổn thương não cấp độ III hoặc IV (lơ mơ, li bì, chậm đáp ứng, lú lẫn, hôn mê)

- Hô hấp: phù phổi cấp không do tim mạch

- Tim mạch: tổn thương cơ tim, ST chênh lên, CK-MB tăng

- Tiết niệu: hoại tử ống thận cấp, tiểu máu, proteine niệu

- Huyết học: tán huyết ở người thiếu men G6PD, giảm tiểu cầu

- Toan chuyển hóa nặng xảy ra sau 2-4 ngày

5 CẬN LÂM SÀNG

5.1 Đo nồng độ acetaminophen trong huyết tương sau quá liều do uống hoặc

chích tĩnh mạch 4 giờ (1mg/L = 1mcg/mL = 6,6 mcmol/L) Một số trường hợp ngộ độc dạng phóng thích chậm hoặc xét nghiệm tại thời điểm 4 giờ không xác định được mà lâm sàng ghi ngờ thì định lượng lại nồng độ APAP lần 2 sau 4 giờ Sử dụng đồ thị Rumack–Matthew để tiên lượng khả năng ngộ độc, quyết định dùng và ngưng chất đối kháng Không định lượng trước 2 giờ trừ khi không xác định được thời gian ngộ độc

 Khi nồng độ acetaminophen/ máu nằm trên đường nối 2 mức 150 μg/ml tại thời điểm 4 giờ, và 5 μg/ml tại thời điểm 24 giờ, bệnh nhân có chỉ định NAC

- Đồ thị Rumack–Matthew:

Đồ thị Rumack–Matthew

 Lấy mẫu lần 2 lúc 8 giờ nếu nồng độ acetaminophen lúc 4 giờ ở lằn ranh ngộ độc hoặc bệnh nhân dùng các chế phẩm hấp thu chậm Không sử dụng đồ thị

để đánh giá trường hợp ngộ độc mạn hoặc bệnh nhân uống nhiều đợt

 Nồng độ APAP trong máu > 10 μg/mL 60% bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc gan nặng nếu nồng độ APAP trong máu > 200 μg/mL sau 4 giờ ngộ độc hoặc >

50 μg/mL sau 12 giờ ngộ độc Nồng độ APAP máu 800 – 1000 μg/mL có thể gây tình trạng nhiễm toan nặng và dẫn đến hôn mê

5.2 Các xét nghiệm khác

 Điện giải đồ, khí máu động mạch, tính anion gap, glucose, BUN, creatinine, men gan (SGOT, SGPT), bilirubin, và PT/INR

 Men gan (SGOT, SGPT): tại thời điểm nhập viện và mỗi 24 giờ cho đến khi SGPT về bình thường Độc tính nặng nếu men SGOT và SGPT >1.000 UI/L (không xét nghiệm trước 8 giờ sau ngộ độc)

 Chức năng đông máu và creatinine máu: chỉ định khi SGPT tăng và lặp lại mỗi 24 giờ hoặc thường xuyên khi diễn tiến lâm sàng nặng hơn Một số trường hợp PT/INR trong 24 giờ đầu sau ngộ độc tăng mà không kèm viêm gan

 Suy gan: đường huyết, khí máu động mạch (tiên lượng xấu nếu pH < 7,3 và creatinin > 3,3 mg/dL), lactate, nồng độ phosphate máu, bilirubine, LDH, GGT (-glutamyl transferase), alkaline phosphatase, NH3 máu

 Tổng phân tích nước tiểu: có thể hoại tử ống thận cấp

 ECG nếu cần

 Nếu bệnh nhân hôn mê, nên làm xét nghiệm tìm các thuốc gây nghiện, an thần

6 CHẨN ĐOÁN

6.1 Chẩn đoán xác định

Có thể chẩn đoán ngay nếu nghi ngờ uống quá liều acetaminophen và có thể lấy mẫu

đo nồng độ acetaminophen trong huyết tương

Nếu bệnh sử không khai thác được vì bệnh nhân hôn mê (như do ngộ độc chất khác đi kèm, thân nhân không hợp tác hoặc không ý thức mức độ quan trọng của các thuốc đã dùng, nên đo nồng độ acetaminophen trong huyết tương ở tất cả bệnh nhân dùng thuốc quá liều bất kể loại thuốc đã dùng tại thời điểm nhập viện

6.2 Chẩn đoán phân biệt

- Viêm gan siêu vi

- Bệnh lý dạ dày tá tràng

- Ngộ độc nấm có amatoxin

7 ĐIỀU TRỊ

7.1 Điều trị cấp cứu ban đầu ABCs

 Điều trị hỗ trợ hô hấp, tuần hoàn, thần kinh, đặc biệt trên bệnh nhân nặng do đến trễ hoặc ngộ độc phối hợp với các chất khác

 Điều trị hỗ trợ suy gan, suy thận nếu có Ghép gan cấp cứu có thể cần thiết trong trường hợp suy gan tối cấp

 Bệnh lý não, toan chuyển hóa, hạ đường huyết và tăng thời gian prothrombin là những dấu chỉ tổn thương gan nặng

7.2 Điều trị chuyên biệt

a Chất đối kháng (Antidote): N - acetylcystein (NAC)

Cơ chế tác dụng của NAC: phục hồi nguồn glutathione ở gan và dọn dẹp các gốc tự

do Nên được chỉ định sớm trong vòng 4 – 8 giờ sau ngộ độc

Lưu đồ điều trị ngộ độc acetaminophen.

Ngộ độc cấp

 Nếu nồng độ acetaminophen trong huyết tương nằm trên đường điều trị trong

đồ thị Rumack–Matthew, hoặc trong trường hợp không đo được, cần bắt đầu

N-acetylcysteine ngay lập tức Hiệu quả của NAC tùy thuộc vào việc điều trị

sớm, trước khi độc chất tạo ra trong quá trình chuyển hóa tích lũy Tác dụng tối

đa nếu bắt đầu sớm trong vòng 8–10 giờ sau ngộ độc, giảm dần sau 12–16 giờ Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đến trễ, thậm chí sau 24 giờ, việc điều trị vẫn nên tiến hành Nếu bệnh nhân ói nhiều, dùng NAC tĩnh mạch

 Nếu nồng độ acetaminophen trong huyết tương nằm dưới nhưng gần đường điều trị trong đồ thị Rumack–Matthew, xem xét NAC nếu bệnh nhân có yếu tố tăng nguy cơ ngộ độc, như nghiện rượu, đang dùng thuốc tăng hoạt tính men CYP2E1 (như đang uống isoniazid), hoặc đã uống nhiều liều, quá liều bán cấp, hoặc thời gian uống không rõ, không chính xác

 Trường hợp ngộ độc các chế phẩm phóng thích chậm (như Tylenol Extended Release, Tylenol Arthritis Pain), hoặc dùng cùng lúc các thuốc kéo dài thời gian làm trống dạ dày, như opioids và anticholinergics (eg, Tylenol PM), nồng độ acetaminophen trong huyết tương đạt đỉnh sẽ muộn hơn, do đó cần đo lại nồng

độ acetaminophen trong huyết tương sau 8 giờ hoặc 12 giờ ngộ độc Trong

những trường hợp này, nên bắt đầu điều trị NAC trước 8 giờ trong khi chờ đợi kết quả nồng độ acetaminophen trong huyết tương tiếp theo

 Thời gian điều trị

Số liều 3 liều trong 21 giờ 18 liều trong 72 giờ

Cách dùng Liều tấn công: 150

mg/kg/1 giờ Liều 2: 50 mg/kg/4 giờ Liều 3: 100 mg/kg/16 giờ

Liều tấn công: 140 mg/kg Liều duy trì: 70 mg/kg/liều mỗi 4 giờ, đủ 17 liều

Cách pha Dung dịch dextrose 5% in

saline hoặc dung dịch dextrose 5%

Nước uống, nước cam, soda với tỷ lệ 4:1 (thành dung dịch 5% - 1 gói 200mg pha 4mL nước)

Tính ổn định Trong vòng 24 giờ sau pha

với nhiệt độ phòng

Sử dụng trong vòng 1 giờ sau pha

Thời gian bán

Nhược điểm Phản ứng phản vệ (10 –

20%)

Khó uống Buồn nôn, nôn ói (33%) Phải uống lại nếu bệnh nhân nôn ói sau uống trong 1 giờ

Trong trường hợp không biến chứng, dùng NAC (uống hoặc tĩnh mạch) trong

20 giờ, hoặc cho đến khi không phát hiện acetaminophen trong huyết tương Theo dõi men gan và PT/INR; nếu có bằng chứng tổn thương gan diễn tiến, tiếp tục NAC cho đến khi các xét nghiệm này cải thiện

NAC truyền tĩnh mạch ở trẻ em

 Chỉ định NAC đường tĩnh mạch:

 Ói nhiều

 Chống chỉ định dùng đường uống (nguy cơ hít sặc do rối loạn tri giác, viêm tụy cấp, liệt ruột, tắc ruột hay chấn thương ruột)

 Suy gan

 Không hợp tác

 Mang thai

 Cách pha NAC truyền tĩnh mạch ở trẻ em:

Thể tích D5 ½ saline, D5% cần pha (mL)

≥ 40 kg 20 - 40 kg < 20 kg Liều tấn công:

Liều 2:

50 mg/kg/4 giờ (12,5 mg/kg/giờ)

Liều 3:

100 mg/kg/16 giờ

Liều duy trì:

Tác dụng phụ của NAC: Buồn nôn và nôn là tác dụng phụ thường gặp nhất khi dùng qua đường uống Khi dùng đường tĩnh mạch có thể gặp phản ứng phản vệ không qua IgE INR kéo dài cũng xảy ra khi dùng NAC, thường tăng mức độ nhẹ ( INR < 1,5), trong vòng 4 - 20 giờ sau điều trị và giảm khi tiếp tục dùng NAC Một số biến chứng

ít gặp: hạ natri máu, co giật hoặc tử vong

Ngưng NAC: thoả đủ 3 tiêu chuẩn

 Hết triệu chứng: không đau hạ sườn phải, thần kinh bình thường

 Nồng độ APAP trong máu âm tính

 Suy gan hồi phục: INR < 2, SGPT < 1.000 UI

Theo dõi trong thời gian sử dụng NAC:

 NAC truyền tĩnh mạch: trước khi ngưng NAC, nên định lượng nồng độ APAP và ALT Nếu bệnh nhân thỏa đủ 3 tiêu chuẩn trên, ngưng NAC Ngược lại, nên duy trì NAC ở liều 6,25 mg/kg/giờ cho đến khi thỏa đủ 3 tiêu chuẩn

 NAC uống: định lượng APAP mỗi 12 giờ cho đến khi không còn phát hiện nồng độ APAP trong máu Định lượng ALT ít nhất một lần trước khi kết thúc

72 giờ điều trị

 Tăng ALT hoặc có triệu chứng lâm sàng: định lượng ALT và INR mỗi 12 giờ Nếu ALT > 1000 UI/L hay INR > 1,5, bệnh não gan, nên định lượng bicarbonate, glucose và creatinine máu mỗi 12 giờ

Ngộ độc mạn hoặc lặp lại

Bệnh sử ghi nhận uống nhiều liều trong vòng 24 giờ hoặc hơn, đồ thị không áp dụng được để đánh giá tổn thương gan trong trường hợp này, điều trị NAC nếu uống hơn 200 mg/kg/ 24 giờ, 150 mg/kg/ngày trong 2 ngày, hoặc 100

mg/kg/ngày trong 3 ngày hoặc dài hơn, nếu có tăng men gan, nếu phát hiện acetaminophen trong huyết thanh; hoặc nếu bệnh nhân trong nhóm nguy cơ cao

Ngưng điều trị khi không phát hiện acetaminophen trong huyết thanh hoặc nếu men gan và PT/INR bình thường

b Loại bỏ độc chất

Rửa dạ dày

- Không nên rửa dạ dày nếu bệnh nhân đến muộn và gây nôn vì không hiệu quả và có thể làm chậm thời gian sử dụng chất đối kháng

- Chỉ cân nhắc rửa dạ dày nếu bệnh nhân đến sớm, trong vòng 1 giờ đầu tiên (vì APAP được hấp thu nhanh chóng sau uống) Có thể rửa dạ dày trễ nếu bệnh nhân uống chung với các thuốc làm chậm quá trình chuyển hoá APAP qua dạ dày hoặc sử dụng các thuốc phóng thích chậm

- Không cần rửa dạ dày nếu bệnh nhân chỉ uống lượng ít- vừa và có thể dùng than hoạt ngay

- Bảng thuốc APAP phóng thích chậm

Các chế phẩm paracetamol phóng thích chậm

EXTRAMOL-1000SR Paracetamol (SR)

Andymol - SR 1gm Paracetamol (700 mg SR)

Crocimax - 1000SR Paracetamol SR 1gm

Than hoạt:

 Chỉ định: bệnh nhân đến sớm trong vòng 4 giờ sau ngộ độc (tốt nhất trong 1 – 2 giờ sau ngộ độc), trừ trường hợp nghi ngờ có hấp thu chậm (uống Tylenol extended-released, uống kèm thuốc nhóm Anticholinergic hay nhóm á phiện)

 Dùng than hoạt không ảnh hưởng ý nghĩa hấp thu NAC uống Có thể cho NAC ngay sau khi dùng than hoạt Trong trường hợp ngộ độc nhiều loại thuốc và phải dùng than hoạt đa liều, có thể cho xen kẽ than hoạt với NAC cách nhau mỗi 1 – 2 giờ, ưu tiên sử dụng NAC trước hoặc dùng NAC dạng tĩnh mạch

 Than hoạt đơn liều: 1 – 2g/kg ở trẻ em, 50 – 100 g ở người lớn, pha loãng với

tỷ lệ 1:4, uống hoặc bơm qua sonde dạ dày ngay

 Tác dụng phụ: có thể gây tắc ruột

 So sánh NAC uống và NAC truyền tĩnh mạch:

7.3 Điều trị khác

- Lọc máu phối hợp với thay huyết tương nhằm hỗ trợ chức năng gan trong khi chờ ghép gan Chỉ định lọc máu: bệnh nhân hôn mê, nhiễm toan và nồng độ APAP máu bằng 1000 μg/mL (nguy cơ tử vong cao)

- Ghép gan: khi bệnh nhân bị suy gan tối cấp theo tiêu chuẩn của King’s college

8 TIÊU CHUẨN NHẬP VIỆN

- Bệnh nhân phải dùng NAC

- Đến viện sau 24-36 giờ

- Hoặc không rõ thời gian uống nhưng có nồng độ hoạt chất trong máu, hoặc có tiền sử uống quá liều

- Bệnh nhân ngộ độc mạn tính

9 TIÊU CHUẨN RA VIỆN

- Ra khỏi phòng cấp cứu: bệnh nhân có thời gian uống rõ ràng, nồng độ APAP dưới nồng độ gây độc, tri giác bình thường

- Ra viện: bệnh nhân đã điều trị đủ liều NAC, chức năng gan thận bình thường, tri giác bình thường

CÂU HỎI TRẮC NGHIỆM

1 Về ngộ độc Acetaminophen, chọn 1 câu đúng

A Là nguyên ngân ngộ độc và tử vong liên quan đến thuốc ít gặp

B Bệnh nhân có thể không triệu chứng ở giai đoạn sớm

C Ở trẻ vị thành niên, thường do vô ý uống nhầm

D Thuốc thường hấp thu chậm sau uống

2 Liều ngộ độc Acetaminophen ở trẻ em, chọn 1 câu đúng

A Cấp tính khi uống Acetaminophen > 100 mg/kg trong vòng 4 giờ đầu tiên

B Ngộ độc mạn khi hấp thu lượng nhỏ 60-150 mg/kg/ngày trong 2-8 ngày

C Ngộ độc mạn tính: APAP > 150 mg/kg trong 3 ngày

D Nghiện rượu, nhịn đói và suy dinh dưỡng không tăng nguy cơ ngộ độc

3 Nồng độ acetaminophen trong huyết tương trong chẩn đoán ngộ độc Acetaminophen, chọn 1 câu đúng

A Đo sau quá liều do uống hoặc chích tĩnh mạch 8 giờ

B Ngộ độc dạng phóng thích chậm, cần xét nghiệm lại nồng độ APAP lần 2 sau 4 giờ nếu lần đầu ở mức thấp hơn ngưỡng điều trị