TÓM tắt NHŨ TƯƠNG THUỐC

- Nhũ tương D/N giúp điều chế dạng thuốc tiêm tĩnh mạch nhưng hoạt chất của nó không tan trong nước vitamin tan trong dầu, chất béo bổ sung dinh dưỡng… - Tùy vào loại nhũ tương D/N, N/D

TÓM TẮT NHŨ TƯƠNG THUỐC

1. Ưu nhược điểm của nhũ tương:

* Ưu điểm:

- Phối hợp các DC lỏng không tan với nhau  giải quyết tương kỵ trong bào chế

- Tăng tác dụng điều trị vì thường có độ phân tán cao và đồng nhất, có diện tích tiếp xúc lớn

- Nhũ tương D/N làm tăng TDDL, tăng td hợp đồng, dễ hấp thụ, che dấu mùi vị khó chịu, giảm kích ứng đường niêm mạc tiêu hóa (dầu cá, dầu thầu dầu, bromoform, creozot…)

- Các DC dễ tan trong nước nhưng gây kích ứng niêm mạc dạ dày có thể bào chế dạng nhũ tương N/D/N

- Nhũ tương D/N giúp điều chế dạng thuốc tiêm tĩnh mạch nhưng hoạt chất của nó không tan trong nước (vitamin tan trong dầu, chất béo bổ sung dinh dưỡng…)

- Tùy vào loại nhũ tương D/N, N/D hoặc thành phần tá dược mà ta có thể điều chế các dạng thuốc

mỡ, xoa dùng ngoài da có thể tác dụng thấm sau hoặc nông bên ngoài

- Thuốc đạn có thể phối nhiều loại hoạt chất khác nhau, đảm bảo độ bền cơ học, TDDL, td tại chỗ hay toàn thân

* Nhược điểm:

- Hệ phân tán cơ học, không đồng thể  không bền

- Đòi hỏi phương tiện nhất định (chất nhũ hóa và các dụng cụ, thiết bị tạo lực gây phân tán)

- Người pha chế nắm vững kỹ thuật

2 Yêu cầu của chất nhũ hóa:

Chất nhũ hóa lí tưởng không chỉ là chất nhũ hóa mạnh mà còn phải là tá dược tốt

- Có khả năng nhũ hóa mạnh dù ở lượng rất nhỏ

- Bền vững (pH, nhiệt độ, chất điện giải, chất háo nước, VK, nấm mốc…)

- Không gây tương kỵ

- Không có TDDL riêng hoặc nếu có thì phải có TDDL hợp đồng với các DC có trong thuốc

- Không có màu sắc, mùi vị riêng, mùi dễ chịu (quan trọng đối với chất nhũ hóa dùng để điều chế các nhũ tương thuốc uống)

3 Chất nhũ hóa carbohhydrat:

• Ưu điểm:

- Không màu, không vị và không có TDDL riêng

- Làm dịu niêm mạc tiêu hóa và có khả năng che dấu mùi vị của một số dược chất

- Được dùng làm chất nhũ hóa ổn định và chất gây thấm

• Nhược điểm:

- Dễ bị VK, nấm mốc cũng như của các chất điện giải, các chất háo nước ở nồng độ cao làm hỏng hoặc biến chất

 Gôm Arabic:

- Sản phẩm nhiều loại acacia

- Hỗn hợp của muối canxi, magie, kali + acid arabinic, đường pentose, methylpentose, hexose và một số enzym oxy hóa

Đặc điểm:

- Dễ hòa tan trong nước ở nhiệt độ thường (1 gôm: 2 nước)

- Có khả năng làm giảm sức căng bề mặt

- pH hơi acid, micelle tích điện âm

- Hay đc sdung trong điều chế potio

- Sử dụng các công cụ thô sơ

- Với dầu 25-50%

- Với dược chất (dựa vào tỷ trọng dược chất)

Tỷ trọng nhỏ tinh dầu: Gôm = dược chất

Tỷ trọng trung bình gaiacol, cresol: Gôm = ½ dược chất

Tỷ trọng lớn bromoform, carbon tetraclorid: Gôm = 2 dược chất

Chú ý:

- Kết tủa bởi các kim loại nặng, bởi cồn 35% trở lên, điện giải nồng độ cao

- Chứa canxi nên có thể gây kết tủa

- pH acid nên có thể phân hủy muối carbonat và hydrocarbonat

- Chứa enzyme oxy hóa nên có thể làm oxy hóa một số DC dễ bị oxy hóa: antypyrin,

pyramidon, guaiacol, tanin (có thể sấy 100oC /1 giờ, đung sôi/ 30 phút, đun cách thủy sôi /1 giờ)

 Gôm Adagant:

- 20-30% tragacantin là 1 polysaccharid acid

- 70-80% basonrin là polysaccharide trung tính gần giống pectin

Đặc điểm

- Ở nhiệt độ thường hút nước và trương nở chậm

- Nhiệt độ cao trương nở nhanh

- Hòa tan trong một ít cồn glycerin rồi mới thêm nước vào khuấy trộn

- Độ nhớt >50 lần gôm Arabic cùng nồng độ Nồng độ >2% khi để nguội sẽ biến thành dạng gel nên mất khả năng nhũ hóa

- Không có khả năng giảm sức căng bề mặt

- Độ nhớt caochất ổn định, chất gây thấm

- Tỷ lệ phối hợp với arabic <1/10, cao hơn sẽ ảnh hưởng đến khả năng nhũ hóa của Arabic

- Chế các nhũ tương có DC tỷ trọng nhỏ (Tinh dầu)

- Cũng bị kết tủa bởi cồn, chất điện giải, chất háo nước

1. Chất nhũ hóa protein:

- Phân tử lớn, dễ hòa tan, phân tán trong nước tạo dịch keo độ nhớt lớn  D/N

- Khả năng nhũ hóa nhanh

- Dễ thủy phân, biến chất và dễ bị chua thối, đông vón khi nhiệt độ tăng

 Gelatin

- Collagen/ da, gân xương động vật  thủy phân không hoàn toàn Gặp dưới dạng tấm mỏng, màu vàng

- Hai loại A và B (Thủy phân bằng acid hay kiềm tại điểm đẳng điện phân tử gelantin)

- Khi phối hợp nhớ chú ý điện tích

- Tỷ lệ ~1%

- Hòa tan t0 cao, để nguội thì thành gel rắn mất tác dụng nhũ hóa  thiết bị gây phan tán mạnh

 Gelactose

- Hấp (1 phần gelatin + 2 phần nước) 2h /2 atm  Sản phẩm thủy phân hoàn toàn gelatin, bốc hơi, sấy khô, tán thành bột mịn

- Dùng thay thế gôm arabic – nồng độ va cách dùng tương tự

 Sữa

- Nhũ tương thiên nhiên

• 3-4% chất béo

• Nhũ hóa bằng các protein (casein chiếm =3%)

- 1 sữa bột có thể nhũ hóa 2 phần pha dầu, 1 sữa đặc có thể nhũ hóa 5 phần pha dầu

- Dầu cá, vitamin tan trong dầu – nhũ tương dinh dương

- Dễ bị chua  chế dùng trong vài ngày

 Casein: Muối natri caseinat tat trong nước  điều chế thuốc bổ 1 phần muối nhũ hóa 10 phần

dầu

 Lòng đỏ trứng : là nhũ tương đậm đặc

- Lòng đỏ 10-15g / 100-200ml dầu, 50-60ml dầu…

- Lòng đỏ tươi – lọc qua gạc loại albumin không tan

- Hay dùng cho nhũ tương dùng ngoài hoặc dùng cho thuốc bổ, dinh dưỡng.

2. Chất nhũ hóa tổng hợp và bán tổng hợp:

- Sd làm chất nhũ hóa, chất gây thấm, chất trgian hòa tan

- Làm tá dược cho bào chế nhũ tương, hỗn dịch, dung dịch, dạng thuốc khác

- Nhũ hóa mạnh, vững bền, ít chịu tác động yếu tố bên ngoài

- Cơ chế td chia làm 2 nhóm:

• Các chất diện hoạt: (chất nhũ hóa thực sự)

• Chất nhũ hóa ổn định…

 Chất diện hoạt

- Tổng hợp hóa dược - chiết xuất

- Hấp phụ lên bề mắt phân cách pha lớp đơn, đa phân tử-ion được định hướng làm thay đổi bản chất phân cực bề mặt, giảm năng lượng bề mặt

- Hợp chất lưỡng thân: thân nước và thân dầu:

- Thân nước:

+Momen lưỡng cực tĩnh điện

+Thường tạo nên bởi nhóm carboxyl, sulfit

+Thường chứa nito, photpho, lưu huỳnh

- Thân dầu: Gốc hydrocarbon không có momen lưỡng cực rõ rệt giống môi trường, không hoặc

ít phân cực Gốc hydrocarbon có thể mạch thẳng hoặc mạch vòng

- Hai phần phân cực có thể kết nối trực tiếp (kali oleat) hoặc tách riêng (ether polypropylene glycol oxyethylen hóa)

- Chỉ có các CDH mà có hai đầu không cân bằng thì mới làm giảm sức căng bề mặt các chất lỏng

- 4 phân nhóm: Không ion hóa, Anion, Cation, Lưỡng tính

- CDH không ion hóa: độ bền vững cao dưới tác dụng acid, kiềm, muối của chúng Dễ dàng phối hợp với đa số dược chất và dung môi hữu cơ

- CDH không ion hóa thông dụng: tween 20, span 20, mirj45

- Các ester của triglycerin với a.béo (3 phân tử glycerin loại 2 H2O thu triglycerin

 Chất nhũ hóa ổn định:

• Các polyoxyethylen glycol:

- Sản phẩm trùng hợp cao phân tử thu được bằng cách ngưng tụ oxyethylen với nước

- Trọng lượng phân tử và lý tính phụ thuộc vào số lượng nhóm oxythylen

- Dễ tan trong nước, độ tan giảm khi khối lượng phân tử tăng

- Trọng lượng 200-700 thể chất lỏng sánh, trọng lượng > 1000 thể chất mềm đến rắn

- Bền về mặt hóa lý, không dễ bị tác động bởi VK, nấm mốc, không màu sắc, mùi vị và TDDL riêng

- Không tác dụng nhũ hóa, chỉ là chất ổn định

• Alcol polyvinylic

- Sản phẩm trùng hợp của alcol vinylic thu được = cách thủy phân polyvinyl acetat

- Tan trong nước và glycerin

- Trong nước sức căng bề mặt thấp, pH gần trung tính và độ nhớt, tác dụng như chất keo bảo vệ

- Không có TDDL và mùi vị riêng đáng kể

- Làm chất gây thấm và chất nhũ hóa trong kỹ thuật điều chế hỗn dịch, nhũ tương thuốc uống, tiêm, dùng ngoài

- Trơ về mặt hóa học dùng trong các dạng dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương thuốc nhỏ mắt, thích hợp niêm mạc thuốc nhỏ mắt

- Dùng loại polyvinylic độ nhớt lớn 2-5%

• Các dẫn chất của cellulose:

- Polysaccharid trùng hợp cao phân tử, hàng ngàn đơn vị glucose ngưng tụ

- Ether hóa một số nhóm OH tự do thì sẽ cho các dẫn chất có tính chất giống với các chất keo thiên nhiên nhưng tinh khiết bền vững trong pH rộng, ít t/d VK, nấm mốc

- Gây thấm, nhũ hóa hỗn dịch dùng ngoài, thuốc tiêm, thuốc mỡ

- Hay dùng: methylcellulose, hydroxymethyl cellulose, CMC, NaCMC, Carbopol

- Ether khác nhau  độ hòa tan khác nhau Độ tan giảm khi nhiệt độ tăng

- Không tan trong cồn cao độ, ether, cloroform nhưng tan trong hỗn hợp cồn nước

- Kết tủa bởi tanin và muối a.vô cơ

- Dẫn xuất hòa tan trong nước lạnh và nước nóng tạo dịch vững bền, tích điện âm nhưng không làm giảm sức căng bề mặt  chất ổn định, tăng độ nhớt

6 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành, ổn định và SKD của nhũ tưong thuốc:

- Ảnh hưởng của sức căng bề mặt phân cách pha: quan trọng  quyết định sự hình thành, độ bền vững của nhũ tương và kích thước của các tiểu phân phân tán Sức căng bề mặt càng nhỏ nhũ tương càng bền

- Ảnh hưởng của chất nhũ hóa: quan trọng vì không chỉ có khả năng gây phân tán mà còn quyết định kiểu nhũ tương sẽ hình thành

+Độ bền cơ học và đôi khi mang điện tích tạo sức đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân

+Làm tăng độ nhớt môi trường

- Ảnh hưởng của lớp điện tích cùng dấu xung quanh các tiểu phân pha phân tán: Lực Van der Waals > lực đẩy trong mọi khoảng cách thì nhũ tương sẽ không bền và dễ dàng phân lớp Ngược lại, nếu hàng rào năng lượng > năng lượng nhiệt quá trình phân lớp thực tế không xảy ra thì nhũ tương bền

và ổn định lâu dài

- Ảnh hưởng của độ nhớt môi trường phân tán: Nhũ tương càng bền khi môi trường phân tán có độ nhớt càng lớn

- Ảnh hưởng của tỷ trọng 2 pha: Nhũ tương dễ hình thành và bền vững khi 2 pha có tỷ trọng gần bằng nhau

- Ảnh hưởng của nồng độ pha phân tán: Nhũ tương càng bền vững khi nồng độ của pha phân tán càng nhỏ

- Ảnh hưởng của phương pháp phối hợp chất nhũ hóa:

Hòa tan vào nước: chất nhũ hóa hòa tan vào nước

Hòa tan vào dầu: chất nhũ hóa hòa tan vào dầu

Tạo chất nhũ hóa trên bề mặt phân cách pha trong quá trình phối hợp 2 pha: hay dùng cho nhũ tương được hình thành và ổn định bằng xà phòng  nhũ tương bền vững và kích thước tiểu phân bé

Phối hợp từng phần chất nhũ hóa vào một trong 2 pha: Ít dùng dược, dùng trong công nghiệp

mỹ phẩm và thực phẩm

- Ảnh hưởng của phương pháp phối hợp các pha:

Pp: pha dầu vào nước, pha nước vào dầu, pha 2 pha vào cùng 1 lần

 D/N dễ hình thành hơn khi thêm dầu vào nước

 N/D dễ hình thành hơn khi thêm nước vào dầu

 Tương đối phụ thuộc vào thể tích pha và bản chất nhũ hóa

- Ảnh hưởng của cường độ và thời gian tác dụng lực gây phân tán:

 Cần lực gây phân tán có nguồn gốc – bản chất khác nhau

 Cường độ lực càng lớn  chất lượng nhũ tương càng cao  cần tối ưu

 Thời gian phân tán tối ưu (1-5 phút)

- Ảnh hưởng của nhiệt độ của pH môi trường phân tán:

• Nhiệt độ ảnh hưởng gián tiếp đến: Sức căng bề mặt, độ nhớt môi trường, khả năng hấp phụ của chất nhũ hóa, tăng tốc độ chuyển động Brown

 Khống chế nhiệt độ phù hợp  Hình thành và ổn định nhũ tương

• pH

 Sinh khả dụng của thuốc

 Độ ổn định dược chất

 pH khác giá trị đẳng điện của chất nhũ hóa lưỡng tính