BÀI 8 dậy THÌ và mãn dục

Sự hình thành trung tâm chỉ huy giải phóng GnRH ở giai đoạn phôi thai Neuron chế tiết GnRH hình thành từ một quần thể đa hình các tế bào gốc ở đĩa khứu giác của phôi olfactory placode r

1

BÀI 8: DẬY THÌ – MÃN DỤC

Đỗ Quang Anh Bùi Văn Hiếu MỤC TIÊU

1 Giải thích đặc điểm hoạt động của trục dưới đồi- tuyến yên- buồng trứng trong thời kỳ dậy thì

2 Giải thích đặc điểm hoạt động của trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng trong thời kỳ mãn dục

3 Giải thích đặc điểm hoạt động của trục dưới đồi - tuyến yên - tinh hoàn trong thời kỳ dậy thì

4 Giải thích đặc điểm hoạt động của trục dưới đồi - tuyến yên - tinh hoàn trong

thời kỳ mãn dục

Tuổi dậy thì là giai đoạn có sự thay đổi mạnh mẽ về hình thái học và tâm sinh lý học, giai đoạn chuyển tiếp để một đứa trẻ thành người trưởng thành và có thể bắt đầu đảm nhiệm chức năng sinh sản Hiểu được các sự thay đổi về nội tiết và hình

2

thái đóng vai trò quyết định cho việc chẩn đoán các bất thường (dậy thì sớm, dậy thì muộn, suy sinh dục) cũng như hiểu rõ tiến trình sinh sản

I CƠ CHẾ THẦN KINH – NỘI TIẾT KHỞI PHÁT DẬY THÌ

1 Sự hình thành trung tâm chỉ huy giải phóng GnRH ở giai đoạn phôi thai Neuron chế tiết GnRH hình thành từ một quần thể đa hình các tế bào gốc ở

đĩa khứu giác của phôi (olfactory placode) rồi di chuyển tới đích cuối cùng của chúng

là vùng dưới đồi trong thời kỳ phôi

Đã phát hiện khoảng 2000 neuron GnRH cư trú ở vùng dưới đồi và khoảng

8000 neuron GnRH nằm ở các vùng khác của não bộ Sự phát triển của các neuron này và các neuron khứu giác đóng vai trò tối quan trọng cho việc hình thành chức năng bình thường của trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục Nghiên cứu ở chuột chuyển gen chỉ ra một số yếu tố tham gia vào quá trình phát triển, di trú và hoạt động chức năng của neuron GnRH (proteins của lưới nội bào, phân tử kết dính, chất dẫn truyền thần kinh, yếu tố tăng trưởng, thụ thể và các yếu tố phiên mã) Các neuron GnRH hình thành ở đĩa khứu và di trú từ mũi tới não trước rồi tới vùng dưới đồi trong giai đoạn phát triển sớm của phôi

3

Hình 1: Quá trình hình thành, di trú, hoạt động chức năng của các neuron GnRH Quá trình này chịu tác động từ nhiều yếu tố do các gene (liệt kê trong các khung) chi phối

2 Quá trình tạo các xung giải phóng GnRH giai đoạn sau sinh

Sau khi sinh, hoạt động của trung tâm điều phối chế tiết xung GnRH được thúc đẩy mạnh mẽ do mất tác dụng của steroid từ bánh rau, các tế bào gonadotrophs của tuyến yên đáp ứng bằng việc tăng sản xuất LH và FSH Các protein là Kisspeptin và NKB được thấy xuất hiện ở nhân cung (arcuate nucleus) trong giai đoạn này Bất hoạt do đột biến của KISS1R (receptor của Kisspeptin ở các neuron chế tiết GnRH

Sự hoạt động của trục dưới đồi – tuyến yên - buồng trứng ở trẻ nữ làm sự tăng

số lượng nang noãn thứ cấp thoáng qua Đáp ứng nội tiết đầy đủ của cơ quan sinh dục (buồng trứng) đạt được sau khi trải qua giai đoạn trẻ em nhưng trung tâm điều khiển chế tiết xung GnRH vẫn bị kìm hãm để đảm bảo trạng thái “im lặng” của cơ quan sinh dục sinh sản cho đến tuổi tiền dậy thì và được tái khởi động khi trung tâm này hoạt động Hoạt động của các neuron chế tiết GnRH, các tế bào gonadotroph tuyến yên và các tế bào của tuyến sinh dục cũng bị kìm hãm và “chờ đợi” thời điểm khởi phát dậy thì

Giai đoạn sau sinh và trẻ em, các nội tiết tố hướng sinh dục (Gonadotropin) ở mức thấp và tương đối ổn định, các đặc tính sinh dục chưa phát triển Các Steroid,

5

đặc biệt là vai trò của Androgen do tuyến thượng thận tiết ra, được gan và mô mỡ

chuyển hoá thành Estron (hoạt tính yếu) có tác dụng chuẩn bị cho dậy thì

Hình 2: Biểu đồ sự chế tiết hormone hướng sinh dục (LH, FSH) ở các giai đoạn khác nhau trên các bệnh nhân bất sản tuyến sinh dục (do bất thường NST).Dạng chế tiết hormone hướng sinh dục thời kì sơ sinh, trẻ em ở những người này phản ánh đúng dạng chế tiết ở trẻ bình thường (đạt đỉnh sau sinh, tụt giảm và tăng trở lại khi chuẩn

bị bước vào giai đoạn chuyển tiếp) nhưng giai đoạn chuyển tiếp từ trẻ em sang dậy

6

thì bị kéo dài vô thời hạn do không có hoạt động của tuyến sinh dục (thể hiện bằng nồng độ FSH và LH tăng cao liên tục ở giai đoạn chuyển tiếp)

3 “Phanh” thần kinh – nội tiết kìm hãm sự xuất hiện dậy thì

Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò điều hòa chế tiết GnRH thuộc về Kisspeptin Sự ngăn chặn các vận chuyển protein này tới mạng lưới neuron chế tiết GnRh đã kìm hãm giải phóng các xung GnRH ở giai đoạn tiền dậy thì Nghiên cứu trên khỉ cho thấy vào thời điểm xuất hiện các đợt xung GnRH, có sự tăng biểu hiện của gene Kiss1 và tăng nồng độ Kissepeptin ở vùng lồi giữa Đột biến mất chức năng của Kiss1R gây suy sinh dục Thêm vào đó, cung cấp kisspeptin ngắt quãng (mỗi giờ) có thể gây dậy thì sớm và duy trì nhịp điệu chế tiết GnRH như ở người trưởng thành Ngược lại, sử dụng chất đối vận với KISS1R receptor (trực tiếp ở vùng lồi giữa) có thể ức chế sự giải phóng GnRH Ở người, độ biến mất chức năng của con đường truyền tin NKB gây hậu quả suy sinh dục đột biến mất chức năng của Receptor KISS1R (GPR54) Các chất hóa thần kinh, các chất dẫn truyền thần kinh (Glutamate, GABA) có tác dụng kích thích hoặc ức chế giải phóng GnRH thông qua

ức chế hoặc kích thích giải phóng và hoạt động chức năng của Kisspeptin

7

Hình 3: Cơ chế kiểm soát thời điểm khởi phát dậy thì

Sự chế tiết GnRH, FSH, LH theo mô hình “tăng – giảm – tăng”ứng với hoạt động của “phanh thần kinh – nội tiết” theo mô hình “ giải phóng – kìm hãm – giải phóng” lần lượt diễn ra ở các giai đoạn sau sinh – trẻ em – dậy thì Các mũi tên biểu thị feedback âm của testosterone (màu xanh) và estrogen (màu cam) lên tầng trên trục Ghi chú ARC: arcuate nucleus (nhân cung) OC: optic chiasm (giao thoa thị giác), ME: median eminence (lồi giữa); MMB: T: Testosterone, E: esstrosen; KP: Kisspepsin;

Trong giai đoạn khởi phát dậy thì ở nam và nữ, tần số cũng như biên độ xung

LH tăng và là sự khuếch đại của dạng giải phóng theo nhịp ngày đêm (vào lúc ngủ)

ở giai đoạn trẻ em trước đó Thay đổi hoạt động thần kinh nội tiết này có thể xảy ra trước những biểu hiện thay đổi cơ thể học Đặc biệt ở nam, các xung LH dường như giảm ở giai đoạn sau khi dậy thì, có thể do hồi tác âm của nồng độ cao testosterone

8

Quá trình tạo các xung GnRH đầu tiên để khởi phát dậy thì được hoàn thành nhanh chóng nên sự chậm trễ biểu hiện dậy thì có thể do sự truyền tác dụng dưới đối đến tuyến yên và đặc biệt từ tuyến yên xuống các tuyến sinh dục Dạng chế tiết GnRH theo hình thái “ tăng- giảm-tăng” có thể được xem như là một chiếc “phanh” sinh học thần kinh giúp giữ hoạt động của hormone GnRH trong trạng thải “kiểm tra” trong phần lớn thời gian của quá trình dậy thì Sau đó quá trình dậy thì có thể được hoàn thành do sự bất hoạt các yếu tố kìm hãm hoặc tăng hoạt của các yếu tố kích thích trung tâm điều phối giải phóng xung GnRH

4 Dậy thì – thời kỳ chuyển tiếp

4.1 Tổng hợp các steroid

Các con đường sinh tổng hợp các steroid nguồn gốc sinh dục hay nguồn gốc từ thượng thận được xem là hiệp đồng với nhau Sinh tổng hợp steroid từ cholesterol đòi hỏi sự hoạt hóa của các enzymes chuyên biệt, các thụ thể, các yếu tố phối hợp

và các proteins ở vỏ thượng thận cũng như ở cơ quan sinh dục Sự tổng hợp steroid được điều hòa bởi các các hormone sinh trưởng chuyên biệt, ACTH (thượng thận),

9

Sau khi được bài tiết, các steroid sinh dục trong tuần hoàn sẽ gắn với các globulin gắn (SHBG) và với albumin Phần hormone tự do là dạng có tác dụng sinh học, được khuếch tán thụ động vào trong tế bào đích, gắn với các thụ thể ở nhân tế bào Các thụ thể phối tử steroid là các yếu tố phiên mã, khi có sự gắn của steroid với các thụ thể này sẽ kích thích quá trình phiên mã và sản xuất protein từ các tế bào đích, gây các tác dụng sinh học Các steroid sinh dục cũng bị chuyển hóa thành các dạng bất hoạt bởi nhiều loại enzyme

Các steroid có nhiều tác dụng sinh học lên cơ quan đích giúp thay đổi hình thái

cơ thể, đảm bảo các chức năng của cơ quan sinh dục, cũng như tạo các điều hòa ngược lên các cơ quan tầng trên để duy trì sự hoàn chỉnh và hoạt động ổn định của trục nội tiết dưới đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục

Hình 4: Các con đường tổng hợp steroid từ thượng thận và tuyến sinh dục (buồng trứng, tinh hoàn) Đường liền đậm chỉ các con đường chủ đạo trong quá trình tổng hợp steroid ở thượng thận Các đường đứt quãng là các con đường chủ đạo tổng hợp steroid từ tuyến sinh dục (buồng trứng, tinh hoàn) POR: gene mã hóa

10

cho một loại enzyme là yếu tố phối hợp với P450 oxidoreductase DHEA,Dehydroepiandrosterone; DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate; DHT, dihydrotestosterone; DOC, deoxycorticosterone; HSD, hydroxysteroid dehydrogenase

4.2 Hoạt động của trục nội tiết vùng dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng

Hình 5: Minh họa dạng giải phóng xung GnRH qua các giai đoạn ở nam (trên) và

nữ (dưới) Các phần ghép biểu thị tần số của xung GnRH ở các giai đoạn tương ứng

11

+ Sau đó hoạt động chế tiết GnRH của dưới đồi tăng dần về tần số và biên độ

và đạt đến mức có thể gây được đỉnh LH khi có phản hồi dương từ estradiol

- Ngay từ trong giai đoạn sớm của thời kỳ dậy thì, hoạt động chế tiết FSH của tuyến yên đã khá ổn định

+ FSH gây nên sự phát triển của các nang noãn đã được chiêu mộ Buồng trứng bắt đầu hoạt động chế tiết estrogen

+ Estrogen từ buồng trứng sẽ tác động đến các cơ quan đích có nguồn gốc Muller và tuyến vú Sự phát triển các cơ quan này giúp hình thành các đặc điểm sinh dục thứ phát Tuyến vú, tử cung phát triển và dần đạt đến kích thước của các cơ quan này ở người trưởng thành Estrogen cũng gây cốt hóa xương dài

- Tính không ổn định của hoạt động trục dưới đồi-yên-buồng trứng được thể hiện qua sự không hiệu quả của phản hồi dương của estrogen

+ Trong một thời gian khá dài, các xung GnRH chỉ có thể gây nên đáp ứng FSH của tuyến yên

+ Phản hồi dương của Estradiol chỉ tạo được các xung GnRH có tần số thưa và

có biên độ thấp nên chúng chưa thể kích hoạt tuyến yên tạo đỉnh LH hoặc đỉnh LH được tạo ra nhưng không đủ cao hoặc không hiệu quả

+ Hệ quả là hầu hết các chu kỳ buồng trứng đầu tiên ở thời kỳ dậy thì là các chu kỳ không phóng noãn

- Các chu kỳ không phóng noãn dẫn đến sự vắng mặt của hoàng thể, hoặc có phóng noãn nhưng hoàng thể được tạo ra có hoạt động yếu kém, dẫn đến thiếu hụt Progesterone

12

+ Thiếu hụt progesterone làm nội mạc không thể bị phân tiết

+ Nồng độ không đủ cao của progesterone dẫn đến sự bất toàn trong cơ chế ly giải hoàng thể

+ Vắng mặt hoàng thể hay hoàng thể không bị ly giải dẫn đến sụp đổ từng phần hay không sụp đổ của nội mạc tử cung gây nên rối loạn kinh nguyệt (chậm kinh, hành kinh kéo dài)

Ở nam giới:

Ở hầu hết các bé trai, sự tăng chế tiết LH và FSH tương tự như ở bé gái ở thời điểm khởi phát dậy thì

- Sự chế tiết FSH trong suốt quá trình dậy thì tương tự như ở người nữ

- Khởi đầu dậy thì được đánh dấu bằng sự tăng tần số xung nhịp giải phóng LH ban đêm và tăng ở mức độ ít hơn về biên độ (nồng độ) chế tiết

- Bài tiết Testosterone diễn ra vào ban đêm ở giai đoạn đầu dậy thì, sau đó là chế tiết cả vào ban ngày Thể tích tinh hoàn tăng khi dậy thì tiến triển Testosterone sản xuất từ tinh hoàn có vai trò quan trọng cho quá trình sinh tinh Tinh trùng trưởng thành chỉ được tổng hợp ở giai đoạn cuối của thời kì dậy thì

- Testosterone cũng gây các thay đổi ở thanh quản, gây giọng trầm ở nam (ở thời điểm mà testosterone được chế tiết cả vào thời gian ban ngày)

4.3 Các yếu tố kiểm soát và khởi phát dậy thì

Trong giai đoạn tiền dậy thì, trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng được hoạt hóa, có sự tăng chế tiết các gonadotropin từ tuyến yên, kích thích buồng trứng sản xuất và bài tiết estrogen và tinh hoàn sản xuất Testosterone Xung nhịp giải

13

phóng GnRH từ vùng dưới đồi chính là tác nhân khởi phát dậy thì Có nhiều giả thiết về yếu tố kích thích tạo các xung nhịp GnRH đầu tiên

- Cơ chế thần kinh –nội tiết chịu trách nhiệm khới phát tuổi dậy thì: Tuổi

dậy thì với kỳ kinh đầu tiên phụ thuộc vào sự chín mùi, sự hoàn chỉnh của trục “dưới đồi - tuyên yên - buồng trứng” Cơ chế thần kinh – nội tiết có vai trò quan trọng để kiểm soát sự khởi phát vùng dưới đồi tiết ra các hormon giải phóng sinh dục Gn-

RH Vùng dưới đồi là nơi nhận thông tin từ vỏ não Vì vậy các tác động lên vỏ não đều có ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến sự xuất hiện dấu hiệu dậy thì

+ Vai trò của Kisspeptin và thụ thể GPR54: Kisspeptin còn được biết đến với tên gọi metastin, là một protein được mã hóa từ gene KISS1 (1q32; 154 amino acid),

nó là ligand của thụ thể GPR54 – một loại GPCR (Gq/11-coupled receptor) Kisspeptin neuron được thấy ở nhân cung (arcuate nucleus: ARC) của vùng dưới đồi Các neuron này sản xuất Kisspeptin, kết hợp với thụ thể GPR54 sẽ kích thích các neuron của vùng dưới đồi sản xuất GnRH Các đột biến gen tổng hợp GPR 54 gây mất chức năng của các receptor này sẽ dẫn đến không khởi phát được dậy thì + Các chất kích thích sản xuất GnRH: glutamate, norepinephrine, và neuropeptide Y tạo ra từ đầu vào của synap kết nối với các neuron sản xuất GnRH Glutamate kết hợp với các thụ thể của nó trên neuron của vùng dưới đồi, kích thích sản xuất GnRH

+ Sự giảm nồng độ của chất ức chế bài tiết GnRH có tên gọi γ- aminobutyric acid (GABA) cũng xảy ra ở thời điểm này GABA được sản xuất bởi các neuron đặc biệt ở vùng dưới đồi và là chất ức chế dẫn truyền thần kinh chính của vùng dưới đồi Các receptors GABA là các kênh ion – phối tử (ligand-gated ion channels) Kích

- Yếu tố dinh dưỡng:

+ Hormone leptin, có vai trò là “tín hiệu” tác động lên vùng dưới đồi xuất phát

từ tình trạng dinh dưỡng Leptin có vai trò như “yếu tố thuận lợi” hơn là “yếu tố quyết định” khởi phát dậy thì Thiếu hụt leptin chỉ liên quan đến trì hoãn chứ không làm mất sự xuất hiện dậy thì

+ Insulin: các thụ thể của insulin nằm ở các kisspepsin neuron Thiếu hụt insulin, mất chức năng receptor kisspepsin của insulin có thể gây trì hoãn sự xuất hiện dậy thì Vắng mặt hoàn toàn các receptor này có thể dẫn đến suy sinh dục do không sản xuất được GnRH

+ Các yếu tố chuyển hóa khác cũng được nhắc đến như: ghrelin, glucose và các acid béo tự do Các yếu tố cảm biến năng lượng nội bào như mTOR, AMP-activated protein kinase (AMPK), và and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) cũng đang được nghiên cứu Tuy nhiên các neuron và cơ chế liên quan đến việc bằng cách nào các yếu tố này tham gia vào điều hòa khởi phát dậy thì vẫn chưa được làm sáng tỏ

- Androgen tuyến thượng thận: bắt đầu tăng thường ở khoảng từ 8 - 10 tuổi (thời kỳ thượng thận) Nồng độ hormon Dehydropiandrosterone do thượng thận tổng hợp (DHEA) đạt tới đỉnh ở khoảng 25 tuổi sau đó giảm chậm dần Androgen cũng được chuyển hoá ở ngoại vi thành Estron (một dạng của Estrogen) Androgen và

15

estrogen nguồn gốc thượng thận đóng vai trò chủ yếu trong sự thay đổi từ từ về hình thái học, sinh lý học và các đặc tính sinh dục phụ của bé gái (phát triển mô mỡ, phát triển núm vú và vú, tiếp đến là hệ thống lông mu, lông nách, âm hộ nghiêng xuống dưới) Như vậy vai trò androgen thượng thận chỉ là chuẩn bị về mặt hình thái cho sự xuất hiện và chuyển tiếp một cách hoàn chỉnh từ của thời kì dậy thì sang giai đoạn trưởng thành

- Một giả thiết khác đề cập đến một đồng hồ sinh học khởi phát dậy thì nằm ở hệ thần kinh trung ương

- Những dấu hiệu lâm sàng và một số tình trạng bệnh lý của tuổi dậy thì sẽ được nhắc đến trong một bài riêng trong chương trình Phụ khoa

Hình 6: Cơ chế khởi phát dậy thì với vai trò của yếu tố dinh dưỡng, sinh vật lý

và Kisspeptin (nguồn: https://docsachysinh.com/) Leptin và các yếu tố khác kích thích neuron Kisspeptin sản xuất Kisspetin Kisspeptin kết hợp với thụ thể của nó trên neuron chế tiết GnRH (thụ thể KISS1R hay GPR54) để bài tiết GnRH vào hệ