12 BG các rối loạn cầm máu cơ bản

Tình trạng tăng đông Hypercoagulability status Có thể do tăng hoạt động tiểu cầu; hoặc tăng hoạt động của các yếu tố đông máu; hoặc tăng hoạt động đồng loạt tiểu cầu và các yếu tố đông

CÁC RỐI LOẠN CẦM MÁU CƠ BẢN MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Giải thích được các nguyên nhân gây tình trạng tăng đông

2 Giải thích được các nguyên nhân gây tình trạng giảm đông

3 Giải thích được cơ chế tác dụng của thuốc antivitamin K (AVK), heparin, aspirin

4 Áp dụng phân tích một số tình huống bệnh lý tăng đông, giảm đông hay gặp trong lâm sàng

NỘI DUNG

1 Tình trạng tăng đông (Hypercoagulability status)

Có thể do tăng hoạt động tiểu cầu; hoặc tăng hoạt động của các yếu tố đông máu; hoặc tăng hoạt động đồng loạt tiểu cầu và các yếu tố đông máu

1.1 Tăng hoạt động đồng loạt tiểu cầu và các yếu tố đông máu

Gặp trong đông máu lan tỏa (Disseminated intravascular clotting, DIC) Triệu chứng hay gặp là bệnh nhân bị chảy máy không cầm lại được mà cơ chế là

do các yếu tố đông máu bị tiêu thụ quá mức, đến cạn kiệt Trong đó đa số trường hợp, hội chứng bắt đầu bằng sự hoạt hóa tiểu cầu ở phạm vi toàn thân Chúng bám vách đến mức làm số lượng trong máu giảm tụt hẫng Đồng thời, các yếu tố đông máu cũng bị hoạt hóa theo, với cường độ rất cao, để tạo ra 3 hậu quả:

(1) Tạo ra vô số cục đông vi thể ở khắp cơ thể, đẩy hầu hết các mô và cơ quan

vào tình trạng thiếu oxy nặng nề

(2) Sự tiêu thụ các yếu tố đông máu ở mao mạch quá lớn khiến nồng độ của chúng ở máu toàn thân rất giảm làm máu trở nên khó đông và sự xuất huyết Do cơ chế như

vậy nên đây là loại xuất huyết có thể làm ngừng bằng heparin

(3) Hệ plasminogen bị lôi kéo vào cuộc làm cho rất nhiều cục máu đông bị tiêu

với các mảnh vỡ hồng cầu (từ cục đông phóng ra) Cũng do vậy, trước đây người ra xếp DIC vào nhóm bệnh tiêu fibrin cấp diễn, nay biết rằng đó chỉ là hậu

quả DIC luôn luôn là thứ phát, do nhiều cơ chế dẫn tới: Sự đưa vào máu một

lượng quá lớn thromboplastin mô (trong vết thương dập nát rộng, bỏng rộng, can thiệp ngoại khoa rộng ), độc tố một số virus và vi khuẩn gram âm (sốc nhiễm khuẩn, sốt xuất huyết), sự hủy hoại rộng (nhiễm độc thai, lupus nặng, ung

thư giai đoạn muộn )

1.2 Tăng hoạt động tiểu cầu

Về cơ chế, thường là do rối loạn dòng chảy trong mạch hoặc tổn thương nội mạc Đó là những điều kiện thuận lợi để tiểu cầu bám dính và ngưng tập đồng thời hoạt hóa cơ chế đông máu nội tại Một số trường hợp:

 Trong xơ vữa động mạch thì các mảng xơ vữa vừa cản trở và làm rối loạn dòng chảy, lại vừa là nơi hấp dẫn tiểu cầu bám vào Hậu quả là gây huyết khối tại chỗ; mặt khác tiểu cầu sản xuất yếu tố tăng trưởng cơ trơn lại làm vách mạch nơi xơ vữa dày lên, càng thu hẹp lòng mạch gây rối loạn dòng chảy tại chỗ để tiểu cầu càng có điều kiện bám dính Trong bệnh van tim

hoặc lắp van tim nhân tạo cũng có thể xảy ra tình trạng tương tự

 Tổn thương thành mạch (do nghiện thuốc lá, tăng cholesterol – huyết, bệnh tiểu đường, phản ứng bệnh lý của hệ miễn dịch, thiếu oxy tại chỗ ) cũng gây bám dính và hoạt hóa tiểu cầu dẫn đến khởi phát đường nội tại để đưa

đến huyết khối

 Trường hợp tắc mạch ở bệnh nhân bất động lâu trên giường cũng có cơ chế tương tự Bệnh nhân cố định chi dưới do gẫy xương đùi nếu bất động lâu trên giường có thể tạo huyết khối ở tĩnh mạch đùi, nếu bong ra có thể gây biến chứng phổi Bệnh nhân sau cắt lách cũng dễ bị huyết khối do tăng số lượng và chức năng tiểu cầu, giống như ở phụ nữ sau một cuộc đẻ khó (chưa rõ cơ chế) Tăng hoạt động tiểu cầu rất hay đi đôi với tăng hoạt động

các yếu tố đông máu (xem phía dưới)

1.3 Tăng hoạt động các yếu tố đông máu

Hay gặp khi ứ trệ tuần hoàn kéo dài, nhất là khi cơ thể bất động lâu Nồng

độ các yếu tố đông máu tăng lên ở vùng ứ trệ do hậu quả của sự thoát nước ra khỏi thành mạch (do áp lực thủy tĩnh hay do thiếu oxy) và chúng bị hoạt hóa, do tiểu cầu có điều kiện bám vào nội mạc (máu chảy chậm, nội mạc thay đổi do thiếu oxy) Cũng do vậy, huyết khối hay hình thành ở tĩnh mạch hơn ở động mạch Các chất tránh thai chứa hormon nữ cũng có tác dụng hoạt hóa các yếu tố đông máu, nhất là khi quá 35 tuổi và nghiện thuốc lá

2 Tình trạng giảm đông (Hypocoagulality)

Hội chứng chảy máu phát sinh theo 3 cơ chế chủ yếu: thiếu một hoặc vài yếu tố đông máu huyết tương , bệnh lý tiểu cầu, thừa chất không đông hoặc kích hoạt hệ tiêu fibrin

2.1 Giảm đông do giảm hoạt động của tiểu cầu

2.1.1 Do giảm số lượng tiểu cầu

 Giảm tiểu cầu triệu chứng hay thứ phát (số lượng tiểu cầu dưới 100000/mm3

có thể gặp trong các bệnh có lách to (nhiễm ký sinh trùng sốt rét, Dengue…), bệnh bạch cầu, suy tuỷ, thiếu máu không hồi phục, cường lách (hủy nhiều tiểu cầu), nhiễm độc một số hóa chất và thuốc

 Giảm tiểu cầu nguyên phát: Bệnh có diễn biến kéo dài và nguyên nhân bệnh sinh còn có điểm chưa sáng tỏ, tiểu cầu có thể giảm tới 3000/mm3

 Giảm tiểu cầu miễn dịch do có kháng thể kháng tiểu cầu, phát hiện bằng các biện pháp ngưng kết khi có mặt bổ thể, Boyden hoặc ngưng kết hồng cầu thụ động (các hồng cầu gắn thính chất tiểu cầu sẽ ngưng kết khi tiếp xúc với huyết thanh có kháng thể kháng tiểu cầu) Có thể gặp khi truyền máu nhiều lần, bệnh xuất hiện ở trẻ sơ sinh (mẹ bị bệnh, có kháng thể tự sinh)… Trong các bệnh này có thể giảm tới số lượng tiểu cầu và chủ yếu giảm chất lượng tiểu cầu (nhiều tiểu cầu non, mất cấu trúc, kết lại từng chuỗi…)

2.1.2 Do giảm chất lượng tiểu cầu

Do số lượng tiểu cầu có thể bình thường, nhưng quan sát được những hình ảnh bất thường của tiểu cầu Về xét nghiệm thấy thời gian chảy máu kéo dài và cục máu co chậm

Điển hình là bệnh có tên Glanzmann (Glanzmann’s thrombasthenia disease):

di truyền gen lặn, tiểu cầu kém khả năng bám dính, kém ngưng tập khi xử lý với ADP và collagen

Trong bệnh von Willibrand, khả năng bám dính của tiểu cầu cũng suy giảm rõ rệt

2.2 Giảm số lượng và chức năng các yếu tố đông máu

2.2.1 Do di truyền

Đáng lưu ý nhất là bệnh Hemophilia Dạng cổ điện là hemophilia A do thiếu bẩm sinh yếu tố VIII Gen tổng hợp nó nằm trên nhiễm sắc thể X, do vậy đây là bệnh của nam giới do mẹ truyền sang Mức độ nặng tùy thuộc vào nồng

độ yếu tố VIII trong máu bệnh nhân Thể nhẹ không chảy máu tự phát, nhưng chảy kéo dài nếu có vết thương nhẹ (đứt tay, nhổ răng) Thể nặng có thể chảy máu khi va đập (vết bầm tím) và chảy máu nguy hiểm khi có vết thương phẫu thuật, kể cả có thể chảy máu tự phát Dạng Hemophilia do thiếu bẩm sinh yếu tố

IX được gọi là hemophilia B, cũng di truyền lặn do me truyền cho con trai, nhưng với biểu hiện nhẹ hơn dạng A

2.2.2 Do suy giảm tổng hợp

Gặp trong suy gan, vì gan tổng hợp đa số các yếu tố đông máu Dễ chảy máu là một trong các biến chứng của suy gan Thiếu vitamin K cũng làm gan giảm hoặc ngừng sản xuất một số yếu tố đông máu, trước hết là prothrombin, rồi yếu tố VII, IX, và X Triệu chứng đầu tiên của bệnh thiếu vitamin K là chảy máu

tự phát

2.2.3 Do tiêu thụ quá mức

Gặp trong hội chứng đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) đã nói ở trên Sự tiêu thụ để hình thành vô số cục đông vi thể làm cho cơ thể cạn kiệt mọi yếu tố đông máu và tiểu cầu, đưa đến chảy máu thứ phát

2.2.4 Do các thuốc chống đông

Nhiều chất chống đông đã được sử dụng như thuốc nhằm khắc phục tình trạng tăng đông bệnh lý (ví dụ, chữa và phòng huyết khối) Hay dùng nhất là aspirin ( và các thuốc cùng cơ chế: ngăn cản sự ngưng tập tiểu cầu), heparin (ngăn tại thrombin) và các coumarin (biệt dược warfarin; tác dụng ngăn tổng hợp yếu tố VIII, IX, X ở gan) Cần có sự theo dõi chặt chẽ bằng xét nghiệm để khỏi chuyển sang tình trạng giảm đông bệnh lý

Thừa heparin do điều trị quá liều, hoặc tăng heparin tự do trong bệnh phóng xạ, sốc quá mẫn…

Can thiệp phẫu thuật hoặc tổn thương rộng các tổ chức (phổi, cổ tử cung, tuyến tiền liệt,…) gây tăng giải phóng các men fibrinnokinase dẫn tới tăng hoạt hoá plasmin và chảy máu không cầm được

2.3 Chảy máu do rối loạn thành mạch

Thành mạch có vai trò khu trú máu trong mạch, không kể khi tổn thương làm máu thoát ra ngoài, còn có nhiều trường hợp bẩm sinh hay mắc phải làm nó mất chức năng

Bệnh di truyền gây chảy máu mao mạch tự nhiên có tên “xuất huyết dãn mao mạch” (hemorragic telangiectasia) là một ví dụ Bênh Scholein – Henoch đến nay được coi là do quá mẫn của thành mạch, gây ra những xuất huyết dưới da Còn đốm xuất huyết người già là sự suy thoái tự nhiên của mao mạch mặc dù tiểu cầu và các yếu tố đông máu vẫn tương đối bình thường Trường hợp thiếu vitamin C cũng gây

chảy máu mao mạch ở một số vị trí trong cơ thể (niêm mạc miệng, mũi, chân răng)

Chỉ được quy cơ chế cho thành mạch khi xuất huyết với dấu hiệu dây thắt dương tính, nhưng tiểu cầu và các yếu tố đông máu vẫn bình thường

3 Một số thuốc cơ bản điều trị tình trạng tăng đông

3.1 Thuốc chống đông kháng vitamin K

Thuốc chống đông kháng vitamin K: antivitamin K (AVK)

Nǎm 1924, dicumarol được xác định là tác nhân gây chảy máu ở gia súc

ǎn cỏ ba lá ngọt bị thối Nǎm 1948, một dẫn xuất của coumarin là warfarin được tổng hợp để làm chất diệt loài gặm nhấm Từ dẫn xuất dicumarol người ta đã tổng hợp và phát hiện ra nhiều thuốc mới Hiện nay, nhóm này có 2 dẫn xuất chính là:

 Dẫn xuất 4- hydroxycoumarin có: warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol, dicoumarol, coumetarol, tromexan

 Dẫn xuất indadion có: phenylindadion, clophenindion

3.1.1 Cơ chế tác dụng

Dẫn xuất coumarin và indandion có cấu trúc gần giống vitamin K Nên ức chế cạnh tranh enzym epoxid- reductase, làm cản trở sự khử vitamin K- epoxid thành vitamin K cần thiết cho sự carboxyl hóa các tiền yếu tố đông máu dưới sự xúc tác của carboxylase thành các yếu tố đông máu II, VII, IX và X.Vì thế, các thuốc nhóm này còn được gọi là thuốc kháng vitamin K

Hình 1: cơ chế tác dụng của các thuốc chống đông kháng vitamin K

3.1.2 Tác dụng không mong muốn

- Liều cao, kéo dài: rối loạn thẩm phân mao mạch, xuất huyết

- Dị ứng

- Rụng tóc

- Viêm gan, thận

- Tăng bạch cầu ưa acid, nhưng lại giảm hoặc mất bạch cầu hạt

- Nước tiểu đỏ màu da cam

- Độc tính với bào thai, hoại tử da theo cơ chế dị ứng

3.2 Thuốc chống đông ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu

3.2.1 Heparin

Heparin còn được gọi là heparin không phân đoạn (Unfractionated

Heparin- UFH)

Heparin được tìm thấy năm 1916 bởi McLean, có nhiều ở gan nên đặt tên heparin Ngoài gan ra, heparin còn được tìm thấy ở thận, phổi, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột Hiện nay, heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn hoặc phổi trâu, bò hoặc bán tổng hợp

3.2.1.1 Tác dụng và cơ chế tác dụng

*Chống đông máu:

Bình thường antithrombin III trong huyết tương phản ứng chậm với thrombin và các yếu tố đông máu IX, X, XI, XII đã hoạt hóa làm mất tác dụng của các yếu tố này

Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III Phức hợp heparin- antithrombin III thúc đẩy nhanh phản ứng giữa antithrombin và thrombin; antithrombin với các yếu tố IX, X, XI và XII (lên 1000 lần)

Hậu quả, các yếu tố chống đông đã đạt hoạt hóa mất hiệu lực nhanh, mất khả năng chuyển fibrinogen thành fibrin Nhờ tích điện âm do có chứa các gốc sulfat nên heparin đã làm biến dạng thrombin và prothrombin làm chúng dễ dàng tạo phức với antithrombin

* Chống đông vón tiểu cầu:

Do kích thích tổng hợp và bài tiết yếu tố hoạt hoá plasmin tổ chức (t- PA)

* Hạ lipoprotein máu:

Đặc biệt là triglycerid do giải phóng lipase giúp thuỷ phân triglycerid

thành acid béo và glycerol Tác dụng này xuất hiện ở những liều thấp hơn liều

có tác dụng chống đông máu Có hiện tượng tăng lipoprotein hội ứng (rebound) khi ngừng heparin

* Tăng tác dụng của các yếu tố phát triển nguyên bào sợi có tính acid hoặc base (aFGF và bFGF)

Làm tăng sự phân bào tế bào nội mô mao mạch, tế bào cơ trơn, tế bào trung mô gây ra sự tân tạo mạch

3.2.1.2 Tác dụng không mong muốn

- Chảy máu: chảy máu tiêu hóa, chảy máu khớp, đái máu sau tiêm 7-17 ngày, hồi phục khi ngừng thuốc (1- 5% bệnh nhân)

- Giảm tiểu cầu do heparin (tiểu cầu giảm <150.000/m3 hoặc dưới 50% so với trước điều trị)

- Dị ứng, nhức đầu, nôn, gây nốt đau, hoại tử gân nếu tiêm dưới da dài ngày Dùng kéo dài với liều trên 15000 đơn vị/ngày gây loãng xương

- Tăng AST, ALT

3.2.2 Heparin phân tử lượng thấp (LMWHs)

Heparin phân tử lượng thấp hay còn gọi là heparin phân đoạn là các chuỗi mucopolysaccharid ngắn, có trọng lượng phân tử từ 2.000 đến 9.000 Da (trung bình 4.000- 5.000 Da), được bào chế bằng cách khử polyme UFH

Các LMWH có tác dụng chống đông với sự tham gia của antithrombin (AT) Tuy nhiên, do phân tử ngắn nên không thể đóng vai trò là trạm cho AT kết hợp với thrombin (gọi tắt là yếu tố IIa) LMWHs có hoạt tính chống IIa yếu, tác dụng chống đông chủ yếu do ức chế Xa So với UFH có tỉ lệ anti-Xa/anti- IIa là 1:1, các LMWH có tỉ lệ anti-Xa/anti-IIa từ 1,9:1 đến 5,3:1

LMWH an toàn hơn, ít tác dụng phụ hơn và hiệu quả điều trị thì ngang bằng hoặc tốt hơn UFH, vì:

- Đều được bán tổng hợp hóa học sau khi tách chiết từ nội tạng động vật, làm mất đi yếu tố kháng nguyên Nên ít gây dị ứng hay giảm tiểu cầu theo cơ chế miễn dịch hơn

- Là một hỗn hợp đồng nhất nên có sinh khả dụng cao và ổn định, không cần xét nghiệm theo dõi hiệu lực chống đông thường xuyên có t1/2 dài hơn, nên có thể dùng chế độ liều 1lần/24h

- LMWHs ít gắn với đại thực bào, protein huyết tương, tế bào xương, ít tương tác với tiểu cầu hơn nên ít tác dụng không mong muốn hơn

- Tác dụng lên cả những phân tử thrombin đã nằm trên sợi fibrin, là yếu tố kích thích quá trình đông máu tiếp diễn khi có cục máu đông hình thành UFH không có tác dụng này, do có kích thước phân tử lớn bị sợi fibrin ngăn cản

Vì vậy hiện nay LMWHs đang dần thay thế UFH trong điều trị chống

đông LMWHs gồm có: Enoxaparin, Nadroparin, Parnoparin, Dalteparin,

Certoparin, Bemiparin, Reviparin, Tinzaparin

Enoxaparin (Lovenox)

Dalteparin (Fragmin)

Nadroparin (Fraxiparin)

3.3 Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

Aspirin (acid acetylsalicylic)

3.3.1 Tác dụng và cơ chế tác dụng

* Tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống đông vón tiểu cầu

* Cơ chế tác dụng chống đông vón tiểu cầu

Bình thường, tiểu cầu lưu thông trong mạch máu mà không bị đông vón Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzym chuyển endoperoxyd của PG G2/ H2 thành thromboxan A2 (chỉ tồn tại 1 phút) có tác dụng làm đông vón tiểu cầu Nhưng nội mạc mạch cũng rất giàu prostacyclin synthetase, là enzym tổng hợp PG I2 có tác dụng đối lập với thromboxan A2

Aspirin và NSAIDs ức chế enzym thromboxan synthetase, dẫn đến giảm tổng hợp thromboxan A2 (TXA2) của tiểu cầu, làm tiểu cầu không kết tập được

Aspirin còn acetyl hóa phần có hoạt tính của cyclooxygenase, làm mất tác dụng của enzym này nên làm giảm tổng hợp TXA2 Tiểu cầu không có khả năng tổng hợp protein nên không tái tạo được cyclooxyganase (COX) Vì thế, một

liều nhỏ của aspirin (40- 100 mg/ ngày) có thể ức chế không hồi phục cyclooxygenase, suốt đời sống của tiểu cầu (7- 10 ngày)

Ngoài ức chế COX ở tiểu cầu, aspirin còn làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế sự giải phóng ADP và phospholipid nên giảm sự kết dính tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu

Liều cao aspirin làm giảm tổng hợp prothrombin, có thể do đối kháng với vitamin K

3.3.2 Tác dụng không mong muốn

- Dùng lâu có thể gây gây “hội chứng salicyle” (“salicylisme”): buồn nôn, ù tai, điếc, nhức đầu, lú lẫn

- Phù, mề đay, mẩn, phù Quincke, hen

- Xuất huyết dạ dày thể ẩn (có hồng cầu trong phân) hoặc thể nặng (loét, nôn ra máu)

- Dị ứng

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Bộ môn Sinh lý bệnh miễn dịch- Trường Đại học Y Hà Nội (2015), bài

giảng Sinh lý bệnh tạo máu (phần 3, Tr.288-300), Sinh lý bệnh học, NXB

Y học

2 Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Y Hà Nội (2012), Dược lý học lâm

sàng, NXB Y học