Thuốc va thai nghén

Nguyễn Duy Hưng Mục tiêu - Nắm được phân loại thuốc mới sử dụng trong thời kỳ mang thai và cho con bú - Trình bày được những thay đổi dược động học và dược lực học của thuốc trong thai k

THUỐC, VẮC XIN , CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH VÀ

THAI NGHÉN

BSNT Nguyễn Duy Hưng

Mục tiêu

- Nắm được phân loại thuốc mới sử dụng trong thời kỳ mang thai và cho con bú

- Trình bày được những thay đổi dược động học và dược lực học của thuốc trong thai kỳ

- Trình bày được ảnh hưởng của thuốc đối với thai nghén

- Trình bày được cách phân loại thuốc sử dụng trong thai kỳ

- Nắm được những loại vắc xin sử dụng trong thai kỳ

- Nắm được mức độ an toàn của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đối với thai kỳ

Sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai ngày càng nhiều và có xu hướng tăng dần theo thời gian Hơn nữa, tỷ lệ phụ nữ mang thai phơi nhiễm với thuốc có thể gây dị tật thai là 6%; trong đó, 3% trẻ sinh ra có dị tật bẩm sinh về thể chất hoặc tâm thần

THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC TRONG THAI KỲ

Sự thay đổi chức năng sinh lý của các hệ cơ quan trong cơ thể người mẹ bắt đầu từ khi thụ thai và cao nhất trong 3 tháng giữa thai kỳ Sự thay đổi chức năng tim mạch, hô hấp, tiêu hóa, gan, thận trong thời kỳ mang thai có thể dẫn đến thay đổi về dược động học và chuyển hóa của thuốc Bên cạnh đó những thay đổi trên

hệ thống protein vận chuyển và enzym cũng gây nên những biến đổi chuyển hóa thuốc trong thời kỳ mang thai Nguy cơ gây dị tật thai của thuốc phụ thuộc theo tuổi thai nhi Nguy cơ tác động trên thai nhi của thuốc sử dụng trên từng cơ quan

nhiều nhất ở giai đoạn phát triển cơ quan bộ phận tương ứng của thai (như nên tránh sử dụng thuốc tác động lên sự phát triển của sụn trong giai đoạn khung xương đang phát triển)

Hấp thu: Tăng pH dạ dày trong thời kỳ mang thai có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu những thuốc có bản chất acid yếu và bazơ yếu Ngoài ra nôn và chậm rỗng

dạ dày cũng có thể làm thay đổi sự hấp thu của thuốc

Phân bố: Do có sự tăng lượng mỡ trong thời kỳ mang thai, thể tích phân bố các thuốc tan trong lipid có thể tăng lên Thể tích phân bố của các thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương tăng lên do nồng độ albumin giảm Nồng độ thuốc không liên kết vẫn tương đối ổn định do các thuốc này nhanh chóng được đào thải qua gan và thận Các thuốc tan trong lipid sẽ giảm tốc độ thải trừ do có thể tích phân bố lớn hơn

Chuyển hóa: Thay đổi enzym CYP450 ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc trong thời kỳ mang thai Nồng độ các enzym CYP3A4 và CYP2D6 tăng, trong khi nồng độ CYP1A2 giảm Các nghiên cứu cũng đã ghi nhận sự thay đổi của các enzym uridine 5'-diphosphat glucuronosyltransferase và N-acetyltransferase Ngoài

ra, tăng nồng độ estrogen và progesteron cũng làm thay đổi hoạt tính của các enzym gan, có thể làm tăng thải trừ một số thuốc nhưng lại gây tích lũy một số thuốc khác

Thải trừ: Trong thời kỳ mang thai, thể tích huyết tương, cung lượng tim và mức lọc cầu thận của người mẹ đều tăng lên, dẫn đến giảm nồng độ của các thuốc thải trừ qua thận Nhìn chung, sự phơi nhiễm của cơ thể với thuốc trong thời kỳ mang thai giảm đi do tăng thải trừ thuốc ở cả dạng liên kết và không liên kết Điều này có thể đem lại lợi ích trong việc giảm thiểu các biến cố bất lợi trong thai kỳ

ẢNH HƯỞNG THUỐC LÊN PHỤ NỮ MANG THAI

Dùng thuốc cho phụ nữ có thai thông thường với mục đích điều trị cho mẹ (trừ rất ít trường hợp qua mẹ điều trị cho thai nhi) nhưng không tránh khỏi ảnh hưởng đến thai nhi ở mức độ nhất định, đôi khi gây hậu quả rất nghiêm trọng nếu dùng thuốc không đúng

Do đặc điểm cấu trúc của rau thai một số thuốc có thể chuyển từ mẹ vào thai nhi ảnh hưởng đến thai nhi Mức độ ảnh hưởng của thuốc đến sự phát triển của thai nhi phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có tính nhạy cảm của các cơ quan ở các giai đoạn phát triển của thai nhi Theo Gideon Koren thì trong 2 tuần đầu của thai

kỳ, thuốc có thể làm chết phôi hoặc phôi vẫn phát triển bình thường (quy luật “tất

cả hoặc không”) Giai đoạn nhiều cơ quan nhạy cảm với thuốc nhất là từ tuần thứ 3 đến tuần thứ 9 của thai kỳ Trong giai đoạn này ảnh hưởng của thuốc trên thai nhi

có thể dẫn đến những biến đổi lớn về hình thái (gây quái thai) Sau tuần thứ 9 thuốc vẫn có thể ảnh hưởng đến thai nhi gây khiếm khuyết về sinh lý hoặc bất thường về hình thái nhưng mức độ nhẹ hơn

Cho đến nay ảnh hưởng của thuốc trên sự phát triển của thai nhi, đặc biệt gây biến đổi nặng về hình thái đã được các nhà nghiên cứu sản xuất thuốc cũng như các thầy thuốc rất quan tâm Tuy nhiên ngoài một số thuốc đã biết gần như chắc chắn sẽ gây quái thai trên người như thalidomid, các hormon androgen, các chất chống chuyển hóa của acid folic… một số thuốc mới chỉ được đánh giá qua thực nghiệm trên động vật, còn nhiều thuốc chưa được nghiên cứu đầy đủ về lĩnh vực trên

Để hạn chế những tác hại của thuốc trên thai nhi người mẹ nên thận trọng khi dùng thuốc, chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết và theo chỉ định của thầy thuốc, đặc biệt cần lưu ý một số thuốc có nguy cơ cao đối với thai nhi

Trong thời kỳ cho con bú ảnh hưởng của thuốc trên người mẹ nói chung không

có sự khác biệt lớn so với bình thường, những thuốc được bài tiết vào sữa có thể ảnh hưởng đến trẻ đang bú Đa số các thuốc sau khi hấp thu một phần được chuyển qua sữa theo cơ chế khuếch tán thụ động hoặc vận chuyển tích cực Mức độ thuốc chuyển qua sữa phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có một số yếu tố đóng vai trò quan trọng:

• Tính chất lý hóa của thuốc: những thuốc có độ phân ly cao, liên kết mạnh với protein huyết tương (warfarin…), phân tử lượng lớn (heparin…) rất ít bài tiết qua sữa

• Sự chênh lệch giữa pH huyết tương và pH của sữa: thông thường pH huyết tương là 7,4; pH sữa là gần 6,8 nên những thuốc có bản chất là bazơ yếu dễ dàng chuyển vào sữa Ví dụ người mẹ uống erythromycin base sau khi hấp thu nồng độ thuốc trong sữa có thể cao hơn trong máu từ 6 – 7 lần

• Trạng thái bệnh lý của người mẹ: người mẹ bị các bệnh về gan, thận sẽ giảm chuyển hóa thuốc, kéo dài thời gian bán thải, tạo điều kiện cho thuốc chuyển qua sữa nhiều hơn

• Mức độ thuốc bài tiết qua sữa còn phụ thuộc vào liều lượng, thời gian uống thuốc của người mẹ

Mặc dù phần lớn các thuốc được chuyển vào sữa với nồng độ thấp không đủ gây độc hại cho con nhưng có một số thuốc có thể ảnh hưởng đến con ngay cả khi người mẹ dùng ở liều điều trị

Tóm lại, phần lớn các thuốc khi người mẹ dùng đều được bài tiết qua sữa nhưng với lượng nhỏ, nói chung ít gây độc hại cho con trừ một số thuốc và một số ngoại lệ Để đảm bảo an toàn cho con người mẹ nên lựa chọn thuốc, đường dùng thích hợp ít bài tiết qua sữa, ít ảnh hưởng đến con nhất Thời gian uống thuốc thích hợp nhất để hạn chế thuốc từ sữa mẹ vào con là 30 – 60 phút sau khi cho con bú hoặc 3- 4 giờ trước khi cho con bú lần sau

PHÂN LOẠI THUỐC SỬ DỤNG TRONG QUÁ TRÌNH MANG THAI

Năm 2015, Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã

ban hành quy định “ Ghi nhãn thuốc dành cho phụ nữ có thai và cho con bú” (Pregnancy and Lactation Labeling Rule - PLLR) để giải quyết những hạn chế trong ghi nhãn thuốc kê đơn trước kia Trước khi ban hành PLLR, thuốc được chia

làm các loại A, B, C, D và X dễ bị hiểu sai và lạm dụng do không thể hiện chính xác sự khác biệt về mức độ nguy cơ và không cung cấp thông tin có ý nghĩa lâm sàng Hệ thống đánh giá cũ phân loại như sau:

Nhóm A: Không có nguy cơ

Thử nghiệm lâm sàng không thấy thuốc không có nguy cơ đối với bào thai trong quý đầu thai kỳ (Ví dụ Doxylamine, Folic acid, Levothyroxine)

Nhóm B: Không có nguy cơ trong vài nghiên cứu

Thử nghiệm trên động vật không thấy có nguy cơ và chưa thử nghiệm trên phụ nữ có thai hoặc thử nghiệm trên động vật thấy có nguy cơ nhưng chưa có bằng chứng tin cậy chứng tỏ có nguy cơ đối với thai phụ (Ví dụ Amoxicillin, Loratadine, Ondansetron)

Nhóm C: Có thể có nguy cơ

Thử nghiệm trên động vật thấy có nguy cơ và chưa có bằng chứng trên phụ

nữ có thai hoặc chưa thử cả trên động vật và chưa có bằng chứng trên người (Ví dụ Fluconazole, Metoprolol, Sertraline)

Nhóm D: Có bằng chứng về nguy cơ

Có bằng chứng nguy cơ đối với thai nhưng trong vài trường hợp lợi ích điều trị tỏ ra cao hơn so với nguy cơ (Ví dụ Lisinopril, Lithium, Phenytoin)

Nhóm X: Chống chỉ định

Đã thử trên động vật hoặc trên người hoặc trong quá trình dung thuốc lâu dài cho thấy có nguy cơ đối với thai và nguy cơ này cao hơn lợi ích điều trị ở phụ nữ mang thai (Ví dụ Methotrexate, Simvastatin, Warfarin)

Hệ thống đánh dấu mới PLLR cho phép tư vấn đặc biệt trên bệnh nhân và đưa ra quyết định đối với các phụ nữ mang thai dùng thuốc như thế nào cho hợp lý

PLLR cũng tích hợp thêm những thay đổi trong ghi nhãn nhằm đưa ra khuôn mẫu thống nhất để cung cấp các thông tin về nguy cơ và lợi ích của việc sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai và cho con bú, cũng như việc sử dụng thuốc ở phụ

nữ và nam giới trong độ tuổi sinh sản Các nhãn thuốc mới phải phân loại rõ 3 nhóm “ Mang thai”, “Cho con bú”, “Phụ nữ và nam giới trong độ tuổi sinh sản”

Hình 1: Mẫu nhãn thuốc mới theo PLLR

MỘT SỐ THUỐC CẦN LƯU Ý SỬ DỤNG TRONG THAI NGHÉN

+ Thuốc giảm đau hạ sốt: Acetaminophen là thuốc khá an toàn Acid

salicylic có thể làm tăng tỉ lệ tử vong sơ sinh, tăng xuất huyết, giảm cân nặng Tuy

nhiên, aspirin liều thấp được coi là an toàn Thận trọng đối với các thuốc kháng viêm không steroid vì có thể gây tác dụng phụ;

+ Thuốc kháng sinh: Nhóm Beta-lactam: penicillin, cephalosporin được

xem là an toàn Không dùng các thuốc nhóm phenicol vì gây suy tủy, giảm bạch cầu Tránh dùng tetracyclin vì gây vàng răng ở trẻ Không dùng nhóm aminoglycosid vì gây điếc, giảm thính lực Cấm dùng nhóm quinolon do gây tổn thương sụn khớp Một số kháng sinh cần thận trọng khi dùng: rifamycin (không dùng trong 3 tháng đầu thai kỳ) Nitrofuran và acid nalidixic không nên dùng cuối thai kỳ Metronidazol, trimethoprim, sulfamid không nên dùng trong giai đoạn đầu

và cuối thai kỳ

Đối với phụ nữ có thai, thuốc kháng sinh có thể xếp thành 3 nhóm:

- Nhóm có thể dùng (chỉ định): gồm có beta-lactamin, macrolid

- Nhóm không thể dùng (chống chỉ định) gồm có phenicol (gây suy tủy, giảm bạch cầu, “hội chứng xám ở trẻ em”), tetracycline (gây vàng răng ở trẻ em…), aminoglycosid (gây điếc…), quinolon (gây tổn thương thoái hóa khớp)

- Nhóm thuốc dùng thận trọng: rifamycin (không nên dùng trong 3 tháng đầu thai kỳ), nitrofuran, acid nalidixic (không nên dùng cuối thai kỳ), metronidazol, trimethoprim, sulfamid (không nên dùng giai đoạn đầu và cuối thai kỳ)

+ Thuốc điều trị tăng huyết áp: Các thuốc sau đây không được sử dụng do

khi vào cơ thể sẽ vượt qua nhau thai gây hại cho thai nhi như hạ huyết áp, vô niệu, suy thận và nghiêm trọng hơn là gây ra dị dạng, quái thai, thậm chí thai nhi bị tử vong: Nhóm thuốc ức chế men chuyển như: captopril, enalapril, lisinopril, nhóm thuốc ức chế calci: nifedipin, amlodipin, nhóm thuốc chẹn beta (propanolol,

atenolol), nhóm thuốc lợi tiểu (furosemid, hydroclorothiazid), nhóm thuốc đối kháng thụ thể angiotensin (losartan, ibersartan) Cần hết sức chú ý khi sử dụng

Các thuốc có thể sử dụng được: methyldopa, labetalol, hydralazin

+ Thuốc chống nôn: Nên sử dụng vitamin B6 kết hợp với magie và gừng.

Còn nhóm thuốc kháng histamin thì nên thận trọng; Thuốc điều trị tiêu chảy: các thuốc kaolin, pectin không độc hại vì không hấp thu qua màng ruột Tránh dùng atropin/diphenoxydat

+Thuốc trị đau dạ dày: các thuốc trung hòa dịch dạ dày như hydroxyt

nhôm, hydroxyt magie và kháng tiết như cimetidin, ranitidin không gây dị dạng thai nhi nên dùng được Tránh dùng nizatidin vì có thể làm hỏng thai ở động vật;

+Các thuốc chống nấm: loại imidazol như clotrimazol, miconazol không

độc hại; Các thuốc trị hen như steroid dạng hít được xem là an toàn;

+Thuốc trị cường giáp: cần chuyển sang dùng propylthiouracil;

+Các thuốc trị động kinh: làm tăng tỉ lệ dị tật bẩm sinh Các thuốc ngừa

thai lỡ dùng trong những tháng đầu thai kỳ không gây dị tật; Các thuốc trị trầm cảm (prozac ) không gây dị dạng;

+Thuốc bổ sung vitamin và khoáng chất: có thể gây hại cho thai nhi nếu

dùng quá liều, như vitamin A dùng quá liều trong thời gian dài sẽ gây khuyết tật cho thai nhi

VẮC XIN TRONG THỜI KỲ MANG THAI

Vắc xin là chế phẩm có tính kháng nguyên có nguồn gốc từ vi sinh vật gây bệnh hoặc vi sinh vật có cấu trúc kháng nguyên giống vi sinh vật gây bệnh, đã được bào chế đảm bảo độ an toàn cần thiết, làm cho cơ thể tự tạo ra tình trạng miễn dịch chống lại tác nhân gây bệnh

Phân loại vắc xin

Trước đây vacxin được chia thành 3 loại: vacxin giải độc tố, vacxin chết, vacxin sống giảm độc lực Ngày nay với sự tiến bộ của công nghệ sinh học chúng

ta có thêm 2 loại: vacxin chiết tách và vacxin tái tổ hợp

Vắc xin giải độc tố

Được sản xuất từ ngoại độc tố của vi khuẩn bằng cách làm mất tính độc nhưng vẫn giữ được tính kháng nguyên Khi hệ miễn dịch tiếp nhận vacxin giải độc tố, chúng học cách chống lại độc tố tự nhiên Hệ miễn dịch sản xuất ra các kháng thể trung hòa độc tố

Ví dụ: vắc xin bạch hầu, vắc xin uốn ván…

Vắc xin bất hoạt

Được sản xuất từ vi sinh vật gây bệnh đã chết Các vắc xin này an toàn và ổn định hơn vacxin sống, các vi sinh vật gây bệnh đã chết không thể đột biến trở lại Các kháng nguyên chủ yếu kích thích đáp ứng miễn dịch

Ví dụ: vắc xin ho gà, vắc xin thương hàn, vắc xin tả

Vắc xin sống giảm độc lực

Được sản xuất từ vi sinh vật gây bệnh hoặc vi sinh vật giống với vi sinh vật

gây bệnh đã được làm giảm độc lực không còn khả năng gây bệnh Chống chỉ

định trong thời kỳ mang thai.

Ví dụ: vắc xin BCG sống, vắc xin thương hàn, vắc xin phòng bại liệt, vắc xin sởi…

Vắc xin tách chiết

Kháng nguyên được tách chiết từ vi sinh vật

Ví dụ: kháng nguyên polysaccharid của cầu khuẩn màng não, polysaccharid của phế cầu…

Vắc xin tái tổ hợp

Bằng công nghệ sinh học hiện đại, gen mã hóa cho kháng nguyên vi sinh vật cần có để làm vắc xin được tách và tái tổ hợp vào E coli hoặc một dòng tế bào thích hợp

Ví dụ: vắc xin tả, vắc xin thương hàn…

Các loại vắc xin cần tiêm phòng trước khi mang bầu

• Cúm: Cúm là căn bệnh rất dễ mắc phải và hậu quả nó để lại khá nặng nề Trong 3 tháng đầu của thai kỳ, nếu thai phụ bị cúm thì nguy cơ trẻ sinh ra bị mắc các dị tật như sứt môi, hở hàm ếch, sinh non, nhẹ cân rất cao Tỷ lệ mắc bệnh cúm sẽ giảm đi đáng kể nếu thai phụ tiêm phòng cúm trong vòng 1 năm kể từ khi tiêm

• Viêm gan B: Căn bệnh này chiếm tỷ lệ lây từ mẹ sang con trong quá trình mang thai cao nhất hiện nay Mẹ tiêm phòng đầy đủ sẽ ngăn ngừa nguy cơ nhiễm bệnh và truyền sang thai nhi

• Thủy đậu: phụ nữ chưa từng bị thủy đậu hoặc chưa từng tiêm phòng thủy đậu nên ưu tiên tiêm vắc xin thủy đậu trước Thủy đậu có thể truyền bệnh cho con và gây cho bé các dị tật bẩm sinh về hình thể, liệt chân tay

• Sởi, quai bị, rubella: 3 bệnh lý truyền nhiễm này đều dễ dàng lây qua đường

hô hấp Nếu trong thai kỳ thai phụ mắc phải một trong 3 bệnh lý này thì nguy cơ trẻ sinh ra bị dị tật: tim bẩm sinh, điếc do thần kinh cảm giác, mất thị giác, trí tuệ chậm phát triển và suy dinh dưỡng rất cao

• Bạch hầu, ho gà, uốn ván: Bạch hầu, ho gà có thể lây trực tiếp qua đường hô hấp Uốn ván có thể xảy ra nếu chủ quan với vết thương hở bởi loại vi khuẩn này có khả năng sinh tồn rất tốt trong môi trường tự nhiên Hiện tại có vắc xin tích hợp phòng 3 bệnh lý kể trên chỉ với 1 lần tiêm duy nhất

Thời gian tiêm phòng thích hợp nhất

• Bệnh cúm: Vắc xin cúm có độ nhạy cao, mọi đối tượng đều có thể tiêm nên

có thể tiêm ở mọi thời điểm bao gồm cả trước và trong khi mang thai Tuy nhiên tiêm vắc xin cúm khi mang thai tốt nhất nên thực hiện sớm trước khi vào mùa cúm (từ tháng 10 đến tháng 5 năm sau) nhưng hoàn toàn có thể tiêm ngừa cúm bất cứ lúc nào trong thai kỳ

• Sởi, quai bị, rubella: mũi tiêm phòng 3 trong 1 này cần được tiêm trong 3 - 6 tháng trước khi có thai và muộn nhất là 1 - 3 tháng