Các bài thực hành tổng hợp hóa học hữu cơ

Chương 6 PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL BÉO: ĐIỀU CHẾ CÁC ALKYL HALIDE Các nucleophil, Nu:, có thể thực hiện sự thế tại nguyên tử carbon no bằng một quá trình bộc lộ nhiều nguyên tắc thú vị

NGUYỄN ĐÌNH THÀNH

CÁC BÀI THỰC HÀNH TỔNG HỢP

HOÁ HỌC HỮU CƠ

CÁC LOẠI PHẢN ỨNG THẾ PHẢN ỨNG OXY HOÁ - PHẢN ỨNG KHỬ

NHÀ XUẤT BẢN ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

6.2 PHÂN LOẠI CÁC PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL 2

6.3 SỰ CẠNH TRANH GIỮA SỰ THẾ VÀ SỰ TÁCH 4

6.4 ĐIỀU CHẾ 1-BROMOBUTAN: PHẢN ỨNG THẾ SN2 5

THÍ NGHIỆM 1 TỔNG HỢP 1-BROMOBUTAN TỪ BUTAN-1-OL 7

THÍ NGHIỆM 2 TỔNG HỢP 1-BROMOPROPAN TỪ PROPAN-1-OL 11

CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 14

SỰ THẾ ELECTROPHIL THƠM: PHẢN ỨNG NITRO HOÁ

7.1 PHẢN ỨNG NITRO HOÁ BROMOBENZEN 23

7.2 PHẢN ỨNG NITRO HOÁ METHYL BENZOAT 26

THÍ NGHIỆM 1 PHẢN ỨNG NITRO HOÁ BENZEN 27

THÍ NGHIỆM 2 NITRO HOÁ METHYL BENZOAT 31

THÍ NGHIỆM 3 NITRO HOÁ ACID SALICYLIC BẰNG CALCI NITRAT

TRONG ACID ACETIC

THÍ NGHIỆM 1 TỔNG HỢP ACID SULFANILIC 44

PHẢN ỨNG OXY HOÁ TRONG HOÁ HỌC HỮU CƠ

9.1 MỞ ĐẦU 50 9.2 OXY HOÁ MẠCH NHÁNH ALKYL Ở ALKYLBENZEN 52

9.3 ĐIỀU CHẾ ALDEHYD VÀ KETON BẰNG SỰ OXY HOÁ ALCOHOL 54

9.4 CÁC BÀI THỰC HÀNH 59

THÍ NGHIỆM 1 OXY HOÁ TOLUEN THÀNH ACID BENZOIC 59

THÍ NGHIỆM 2 OXY HOÁ CYCLOHEXANOL THÀNH CYCLOHEXANON

THÍ NGHIỆM 3 OXY HOÁ CYCLOHEXANOL THÀNH CYCLOHEXANON

THÍ NGHIỆM 4 OXY HOÁ CLOROBENZYL ALCOHOL THÀNH ACID

4-CLOROBENZOIC BẰNG CALCI HYPOCLORIT 76

9.5 PHẢN ỨNG CỦA NHÓM CARBONYL: SỰ OXY HOÁ KETON THÀNH ACID

CARBOXYLIC

81

9.5.1 Cân bằng keto-enol Sự tạo thành ion enolat do sự chuyển proton 81

11.1.1 Phản ứng thế electrophil ở nhân thơm 104

11.2 ASPIRIN: MỘT THUỐC GIẢM ĐAU 111

11.3 ĐIỀU CHẾ ASPIRIN (ACID ACETYLSALICYLIC) 112

THÍ NGHIỆM 1 TỔNG HỢP ASPIRIN 115

Chương 6

PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL BÉO: ĐIỀU CHẾ

CÁC ALKYL HALIDE

Các nucleophil, Nu:, có thể thực hiện sự thế tại nguyên tử carbon no bằng một quá

trình bộc lộ nhiều nguyên tắc thú vị của hóa học hữu cơ, bao gồm cả các hiệu ứng không gian và hiệu ứng dung môi đóng vai trò trong sự thế Đối với nhà hóa học tổng hợp hữu cơ, các loại phản ứng là rất quan trọng bởi vì họ thường xuyên cung cấp một loạt các chức năng được điều chế từ một chất đầu đơn giản bằng cách thay đổi bản chất của các tác nhân nucleophil Trong chương này, ta sẽ xem xét các điểm đặc trưng chung của các loại phản ứng này, và ta sẽ tiến hành các thí nghiệm để nghiên cứu sự chuyển đổi của các alcohol thành halide, một phản ứng thế tiêu biểu

6.1 CÁC KHÁI NIỆM CHUNG

Sự thay thế của một nhóm bằng một nhóm khác ở một nguyên tử carbon no, lai hoá

sp3, là một phản ứng thường được sử dụng để chuyển đổi qua lại các nhóm chức khác

nhau, và quá trình này được gọi là một sự thế nucleophil béo (nucleophilic aliphatic

substitution) Sự biến đổi này được minh hoạ ở Phương trình 6.1, ở đây Nu: là một kí hiệu

cho một nucleophil tổng quát và đại diện cho một phân tử trung hoà hoặc một anion có đặc

tính base Lewis, và L: biểu diễn cho nhóm bị thế (leaving group) Phản ứng có thể được

coi là một phản ứng acid-base Lewis bởi vì nguyên tử carbon mang nhóm bị thế âm điện

có đặc tính acid Lewis Điều này là do sự phân cực của liên kết C–L, dẫn đến điện tích dương phần trên nguyên tử carbon

Các nhóm bị thế, L:, cũng có thể là trung hoà hoặc mang điện tích âm, phải nhận cặp

electron liên kết từ nguyên tử carbon khi liên kết C–L bị bẻ gãy Sự dễ dàng mà các nhóm khác nhau bị thế trong phản ứng thế nucleophil đã được xác định bằng thực nghiệm bằng cách nghiên cứu các tốc độ phản ứng của một nucleophile cụ thể với các chất nền có các nhóm bị thế khác nhau Các nghiên cứu này cho thấy rằng khả năng bị thế của một nhóm

L: cụ thể tương quan với lực của acid liên hợp của nó: Các nhóm dễ bị thế hơn là các nhóm là các base liên hợp của acid mạnh hơn Chẳng hạn, một nhóm bị thế như Cl– là base liên hợp của acid hydrocloric, một acid mạnh, do đó, Cl– là một nhóm dễ bị thế Mặt khác, HO– là một nhóm rất khó bị thế vì nó là base liên hợp của nước, một acid yếu; tuy nhiên, bản thân H2O là một nhóm dễ bị thế vì nó là base liên hợp của hydroni, H3O+, một acid mạnh

6.2 PHÂN LOẠI CÁC PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL

Sự thế nucleophil là một phản ứng chung cho các hợp chất béo, trong đó nhóm bị thế

được gắn với carbon lai hoá sp3 (Ptr 6.1) Tuy nhiên, cơ chế cho một chuyển hoá đã cho

phụ thuộc vào cấu trúc của nhóm alkyl mang nhóm bị thế Hai con đường cơ chế khác

nhau, áp dụng cho các sự thế như vậy, được kí hiệu là S N1 [S chỉ sự thế (substitution), N chỉ

nucleophilic và 1 chỉ đơn phân tử (unimolecular)] và SN2 [2 chỉ lưỡng phân tử (bimolecular)]

Hai cơ chế được mô tả trong các dạng chung trong các Phương trình 6.2 và 6.3

R1

R2H

Nuδ− δ−

C Nu

R1

R2

Tr¹ng th¸i chuyÓn tiÕp

(6.3)

Khi sự thế nucleophil xảy ra theo cơ chế SN1, phản ứng diễn ra theo hai bước liên tiếp,

như được minh họa trong Phương trình 6.2 Bước thứ nhất liên quan đến sự phân cắt dị li

(heterolytic cleavage), hay sự ion hóa (ionization), của liên kết giữa nguyên tử carbon và

nhóm bị thế Bước này được hỗ trợ bởi các tương tác phân cực giữa các phân tử dung môi

và các trung tâm cation và anion vừa mới được hình thành Vì nhóm bị thế giành được cặp

electron liên kết, mảnh hữu cơ trở thành một carbocation, với nguyên tử carbon, trước đây

liên kết với L, bây giờ mang một điện tích dương Carbocation trung gian có thể sau đó tham gia các phản ứng thông thường của carbocation:

(1) Chuyển vị thành carbocation bền hơn;

(2) Mất một proton cho alken bằng cách tách bỏ (elimination) các đơn vị H–L; hoặc

(3) Kết hợp với một nucleophil để tạo thành các sản phẩm thế (Ptr 6.2)

Thông thường, nồng độ của nucleophile, Nu: – , là cao so với nồng độ của L: – đã được tạo ra, nên phản ứng của carbocation với L: – để cho chất đầu là tương đối không quan

trọng Nếu nucleophil là dung môi, phản ứng được gọi là một sự dung môi phân

(solvolysis) Bước đầu tiên của một phản ứng SN1 là chậm hơn nhiều so với thứ hai bởi vì

nó liên quan đến bẻ gãy liên kết C–L để tạo ra một carbocation không ổn định, là một quá trình thu nhiệt Bước thứ hai là một quá trình nhanh và tỏa nhiệt, bao hàm đến sự hình thành liên kết Vì vậy, bước đầu tiên của một phản ứng của SN1 là bước xác định tốc độ

của phản ứng, và tốc độ phản ứng phụ thuộc chỉ vào nồng độ của chất nền, R–L Một phản

ứng được gọi là phản ứng đơn phân tử (unimolecular reaction) Điều này được thể hiện

về mặt toán học bằng Phương trình 6.4, ở đây k1 là hằng số tốc độ bậc một

Khi sự thế xảy ra theo cơ chế SN2, nucleophil tấn công trực tiếp vào chất nền, với góc

tiệm cận là 180° so với liên kết C–L Sự tấn công này được gọi là “sự tấn công phía sau” (backside attack), và phản ứng diễn ra với sự nghịch đảo cấu hình, được gọi là “sự nghịch

đảo Walden” Liên kết C–L bị bẻ gãy đồng thời với sự tạo thành liên kết C–Nu, cho nên cả

chất nền, R–L, và nucleophil đều bao hàm trong trạng thái chuyển tiếp của bước xác định tốc độ phản ứng, trong đó hai chất phản ứng đều bao hàm trong trạng thái chuyển tiếp của

bước xác định tốc độ, được gọi là phản ứng lưỡng phân tử (bimolecular reaction), và tốc

độ của các quá trình như vậy phụ thuộc vào nồng độ của chất nền và của nucleophil, như

được chỉ ra trong Phương trình 6.5, ở đây k2 là hằng số tốc độ bậc hai

Tốc độ = k2[R–L][Nu:] (6.5)

Ta có thể tóm tắt một số yếu tố quan trọng khiến một chất nền cụ thể tham gia sự thế một cách ưu tiên hoặc theo cơ chế SN1 hoặc theo cơ chế SN2 như sau

1 Khi nhiều nhóm alkyl hơn được gắn vào nguyên tử carbon C–L tham gia vào sự thế

thì nó gây khó khăn hơn về mặt không gian đối với nucleophil tấn công từ phía sau, vì sự cồng kềnh của các nhóm thế này, do đó làm giảm sự dễ dàng cho quá trình SN2 có thể xảy ra

2 Với sự thế của các nhóm alkyl tăng lên trên nguyên tử arbon C–L, carbocation vừa

mới phôi thai trong phản ứng SN1 trở nên bền hơn (ổn định hơn), do đó làm tăng sự dễ dàng tạo thành nó theo con đường SN1

Hai ảnh hưởng này tăng cường lẫn nhau và mang lại các khuynh hướng chung sau

Cơ chế Hai bước; đơn phân tử ở bước

xác định tốc độ qua carbocation Một bước, lưỡng phân tử Hoá học lập thể Sự racemic hoá chiếm ưu thế Sự nghịch đảo cấu hình

Khả năng phản ứng

của cấu trúc 3° > 2° > 1° > CH3 > vinyl 3° < 2° < 1° < CH3

Sự chuyển vị Có thể xảy ra Không có chuyển vị vì không có

carbocation trung gian Ảnh hưởng của

Các phản ứng tách tạo ra các alken có thể cạnh tranh trong các phản ứng mà trong đó

sự thế nucleophil béo là quá trình mong muốn Các phản ứng tách đơn phân tử, E1 (E có

nghĩa là elimination, sự tách), cạnh tranh với các phản ứng thế SN1, và các quá trình tách

lưỡng phân tử, E2, cạnh tranh với sự chuyển hoá SN2 Các cạnh tranh này được chỉ ra trong các Phương trình 6.6 và 6.7 Bản chất của các phản ứng E1 đã được thảo luận chi tiết trong Phần 10.3 và các quá trình E2 trong Phần 10.2

H L

+ L

+ L + H Nu

(6.6)

C C H

S N 1 vµ E1

Nu

Sù thÕ (SN1) Sù t¸ch(E1)

Tiến trình của phản ứng có thể bị ảnh hưởng bởi bản chất của nucleophil có mặt Sự

thế được thuận lợi hơn với các nucleophil có tính base yếu và có độ khả phân cực cao, như

I–, Br–, Cl–, H2O, và CH3CO2–, trong khi đó sự tách được thuận lợi hơn với các nucleophil

có tính base mạnh và chỉ có độ khả phân cực yếu, như RO–, H2N–, H–, và HO–, được sử

dụng Độ khả phân cực (polarizability) là thước đo sự dễ dàng, mà bằng cách đó, đám mây

electron của base Lewis bị bóp méo bởi một trung tâm bên cạnh mang điện tích dương phần hoặc mang điện tích dương Hơn nữa, các nucleophil cồng kềnh có xu hướng thuận lợi cho sự tách, vì nguyên tử hydro có thể dễ tiếp cận hơn về mặt không gian so với nguyên

tử carbon mang nhóm bị thế

6.4 ĐIỀU CHẾ 1-BROMOBUTAN: PHẢN ỨNG THẾ S N 2

Một kỹ thuật phổ biến để biến chuyển một alcohol bậc một thành một alkyl halide bao hàm việc xử lí alcohol với một hydro halide H–X (X = Cl, Br hoặc I) như được biểu diễn

hiện trong Phương trình 6.8 Phản ứng này là thuận nghịch, và sự chuyển dịch cân bằng về

bên phải thường liên quan đến việc sử dụng một lượng dư lớn của acid, một chiến lược phù

hợp với nguyên lí Le Chatelier

(X=Cl,Br,I)

R X + H2O (6.8)

Chẳng hạn, 1-bromobutan có thể được điều chế bằng cách đun nóng butan-1-ol với

acid bromhydric (acid hydrobromic), H–Br, khi có mặt acid sulfuric (Ptr 6.9) Cơ chế

phản ứng này được biết là xảy ra trong hai bước, đầu tiên là sự proton hoá alcohol để cho

ion oxoni 1 thông qua một phản ứng acid-base Lewis (Ptr 6.10) Ion oxoni này sau đó trải

qua sự thế bằng ion bromide để tạo thành 1-bromobutan và nước Quá trình này là một phản ứng SN2 nước, trong đó nước là nhóm bị thế và ion bromide là nucleophil Acid sulfuric dùng vào hai mục đích quan trọng: (1) là một tác nhân dehydrat hoá, làm giảm

hoạt động của nước và làm chuyển dịch vị trí của cân bằng về bên phải, và (2) cung cấp

một nguồn bổ sung của ion hydro để làm tăng nồng độ ion oxoni 1 Việc sử dụng acid

hydrobromic đặc cũng giúp thiết lập một cân bằng thuận lợi

CH3CH2CH2CH2 OH + H Br

H2SO4

∆

CH3CH2CH2CH2 Br + H2O (6.9) Butan-1-ol

1

CH3CH2CH2CH2 Br + H2O (6.10)

Không có phản ứng nào xảy ra giữa butan-1-ol và NaBr khi vắng mặt của acid mạnh

vì các nhóm bị thế trong các phản ứng thế nucleophil cần phải có tính base yếu (Phần 6.1),

là nước trong Phương trình 6.10 Nếu phản ứng của butan-1-ol và NaBr xảy ra (Ptr 6.11),

nhóm bị thế nhất thiết phải là ion hydroxide có tính base mạnh, một nhóm khó bị thế Do

đó phản ứng theo chiều thuận được mô tả trong Phương trình 6.11 không xảy ra Mặt khác, phản ứng theo chiều nghịch giữa 1-bromobutan và hydroxide diễn ra một cách dễ dàng bởi

vì nhóm bị thế trong phản ứng này là ion bromide có tính base yếu

CH3CH2CH2CH2 Br + NaOH

Hỗn hợp của acid hydrobromic và acid sulfuric có thể được chuẩn bị bởi hoặc bằng cách thêm acid sulfuric đặc vào acid hydrobromic đặc hoặc bằng cách tạo ra acid

hydrobromic in situ bằng cách thêm acid sulfuric đặc vào dung dịch natri bromide (Ptr

6.12) Cả hai phương pháp này đều làm việc tốt và cho hiệu suất cao của alkyl bromide từ

các alcohol có trọng lượng phân tử thấp Phương pháp tạo ra H–Br in situ không có hiệu

quả với các alcohol có trọng lượng phân tử cao vì độ tan thấp của chúng trong các dung dịch muối đặc, do đó, acid hydrobromic đặc (48%) được sử dụng để thay thế

Phản ứng này là thuận nghịch, và vị trí của cân bằng bị chuyển dịch về bên trái, tái tạo

lại alcohol 2 khi alkyl bromide được tạo thành Sự tạo thành của bản thân 2 không làm giảm hiệu suất của alkyl bromide một cách trực tiếp; thay vào đó, 2 tham gia vào các phản

ứng khác để cho các sản phẩm không mong muốn Chẳng hạn, nó bị tách khi đun nóng để

cho một hỗn hợp các alken (Ptr 6.14) Nó có thể phản ứng với một phân tử alcohol khác

để cho dialkyl ether bằng phản ứng SN2, trong đó nucleophil là ROH (Ptr 6.15) Cả hai

phản ứng phụ này tiêu tốn alcohol, nên hiệu suất của alkyl bromide bị giảm xuống May

mắn là các phản ứng phụ này được giảm thiểu đối với alcohol bậc một bằng cách kiểm soát

nhiệt độ của phản ứng và nồng độ của acid sulfuric

RO SO3H

RO SO3H

∆

∆ Các alken + H2SO4 (6.14)

R O R + H2SO4 (6.15)

Cần thiết phải sử dụng các qui trình khác nhau để điều chế các alkyl bromide bậc hai

từ các alcohol bậc hai, vì các alcohol như vậy bị dehydrat hoá một cách dễ dàng bởi acid

sulfuric đặc để cho alken theo Phương trình 6.14 Trong thực tế, sự dehydrat hoá được xúc tác bằng acid của các alcohol bậc hai và bậc ba là phương pháp chung để tổng hợp các alken (Phần 10.3) Vấn đề này có thể phá vỡ bằng cách sử dụng acid hydrobromic; tuy nhiên, cách tốt hơn để điều chế các alkyl bromide bậc hai là bằng phản ứng của các alcohol bậc hai với phosphor tribromide, PBr3 (Ptr 6.16)

2 Mang găng tay cao su trong khi thực hiện thí nghiệm

3 Cần rất cẩn thận khi xử lí acid sulfuric đặc Nếu bất kì acid sulfuric đặc tiếp xúc với da thì ngay lập tức rửa sạch với nhiều nước lạnh và sau đó với dung dịch natri bicarbonat loãng

4 Acid sulfuric đặc và nước trộn lẫn với nhau kèm theo sự thoát rất nhiều nhiệt Luôn

luôn thêm acid vào nước, một kỹ thuật làm phân tán nhiệt thông qua sự nóng lên của nước

Thêm từ từ acid và với khuấy đều để đảm bảo sự trộn lẫn liên tục và triệt để

5 Butanol và các alcohol có trọng lượng phân tử cao có mùi khó chịu, độc, hít nhiều

sẽ gây đau đầu

Chuẩn bị

1 Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web http://www.msdsprovider.com) cho các hoá chất

được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như

The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các

thông tin này

2 Trả lời các Câu hỏi và Bài tập chuẩn bị

3 Đọc và xem lại các Phần 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.16, 2.18, 2.19, 2.21 và 2.22

Hoá chất & dụng cụ

n-Butanol (d420 0,8095) 15 ml Bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml 1

Acid sulfuric đặc (d 1,84) 20 ml Bình Erlenmeyer dung tích 100 ml 3

Cách tiến hành

Chuẩn bị thí

nghiệm

1 Bộ máy phản ứng được lắp như ở hình

bên Cho 20 ml nước vào trong bình cầu đáy tròn 1 cổ dung tích 100 ml Sau đó cho tiếp

25 g KBr đã được nghiền nhỏ vào, khuấy trộn hỗn hợp bằng cách lắc đều bình cầu để hoà tan phần lớn lượng KBr Cho tiếp 15 ml

n-butanol vào bình phản ứng Lắc đều

2 Lắp sinh hàn hồi lưu Trong khi vừa

khuấy đều (hoặc lắc bình cầu) vừa cho từ từ lượng acid sulfuric đặc (20 ml) vào hỗn hợp phản ứng Hỗn hợp phản ứng sẽ tự nóng lên (Vì sao?) Nếu cần thiết thì bình cầu được làm lạnh bằng nước!

Nếu toàn bộ lượng acid sulfuric được cho vào hỗn hợp phản ứng có được không? Tại sao?

Tiến hành phản

ứng

Đun hồi lưu nhẹ hỗn hợp phản ứng cho đến sôi và giữ cho hỗn hợp sôi đều trong vòng

45 phút (Việc tăng thời gian phản ứng đến 1

giờ chỉ tăng hiệu suất chỉ 1–2%)! (Không

được đun sôi mạnh Vì sao?)

Lớp trên sớm phân tách là alkyl bromide bởi vì các giải pháp dung dịch nước muối vô cơ có tỉ trọng lớn hơn và chìm xuống dưới

tăng là do chưng cất đẳng phí n-butyl

bromide với nước có chứa các lượng tăng lên của acid sulfuric và acid hydrobromic được cất ra cùng với nước, làm tăng điểm sôi

1 Để tránh việc

thất thoát sản phẩm thì nên cho vào bình hứng khoảng 10 ml nước lạnh

2 Nếu ta sử dụng

máy khuấy thì không cần đá bọt!

2 Sản phẩm thô được chuyển vào phễu chiết

và lắc với 10 ml nước Lưu ý rằng n-butyl

bromide (1-bromobutan) bây giờ nằm ở lớp dưới Một màu hồng, nếu có, ở lớp này do dấu vết của brom có thể được loại ra bằng cách thêm một một chút natri bisulfit rắn và

lắc một lần nữa Tách lấy lớp n-butyl

bromide ở dưới vào bình Erlenmeyer sạch, rửa sạch phễu chiết

1 Sản phẩm thô

có thể chứa dibutyl ether, n- butanol, nước, butylen và vết brom

3 Làm lạnh cẩn thận sản phẩm thô này và

10 ml acid sulfuric đặc (trong một bình Erlenmeyer khác) trong nồi nước đá Thêm

từ từ acid vào sản phẩm thô, đồng thời lắc

đều và làm lạnh, nhiệt độ tăng cao (Vì sao?)

có thể làm thất thoát sản phẩm Rót hỗn hợp này vào phễu chiết, để yên 5 phút để phân

2 Cần cẩn thận

khi làm việc với acid sulfuric đặc! Kiểm tra để thấy rằng các khóa và nút không bị rò rỉ