đại cương hóa dược

sách

Trang 1

Giới thiệu NAMING OF DRUGS*

Code name

(2S)-N1[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)amino]

carbonyl]octahydro-2(1H)isoquinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl) propyl]-2-[(2-quinolinylcarbonyl)amino]butanediamide

Chemical name

Fortovase

Saquinavir Ro31-8959

Brand name (Trademark) Generic name

- rINN (Recommended International Non-proprietary Name)

- USAN (US Aproved Name)

- BAN (British Aproved Name)

- Paracetamol: INN, BAN

* Further reading: Drugs Nomenclature – United

States Adopted Names” by Pardeept K Gupta,

PhD in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition Philadelphia, PA

Lippincott Williams & Wilkins 2005

Thời trung cổ: là các nhà hoá học

Thế kỷ VII-XII: các nhà luyện đan (Alchemist):

muối Hg, As

TK XV-XVI: Paracelsus xdựng học thuyết Y Hoá học

TK XVII – XVIII: Hoá học phát triển khá mạnh

TK IXX: thông thương Đông Tây, chiết xuất, xác định CT các hợp chất, NC liên quan CT-TD, TH các chất thay thế.

o Các alkaloid

o TH các chất giảm đau, gây ngủ và gây tê

An alchemist

Paracelsus

6

Trang 2

Friedlieb Ferdinand Runge

CÁC PHÁT MINH HOÁ DƯỢC BAN ĐẦU TK IXX

Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc

Gerrard; Hardy

7

PHÁT TRIỂN HOÁ DƯỢC – TỐC ĐỘ NHANH Thuốc: nhu cầu của đời sống

Nguyên liệu phong phú: hoá dầu, than, dược liệu…

Tiến bộ nhanh trong TH hoá học Công nghệ lên men nhiều tiến bộ Công nghệ sinh học phân tử Trang thiết bị nhiều đổi mới và thành tựu Lợi nhuận cao  DƯỢC: NGÀNH KINHTẾ-KỸ THUẬT

8

KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC HIỆN NAY

Phát triển khá nhanh nhờ vào

- Sự tiến bộ của sinh học phân tử, của ngành hóa

- Sự bùng nổ của công nghệ thông tin và máy tính

- Nhiều mục tiêu tác động trong cơ thể được khám phá

Nghiên cứu thuốc có định hướng mục tiêu

9

CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC

1 Chọn bệnh tật (Choose a disease)

2 Chọn đích tác dụng của thuốc (Drug target)

3 Nhận dạng thử nghiệm sinh học (Identify a bioassay)

4 Tìm kiếm hợp chất khởi nguồn (Find a “lead compound”)

5 Phân lập và tinh chế hợp chất khởi nguồn nếu cần thiết

6 Xác định cấu trúc của hợp chất khởi nguồn

7 Nhận diện mối tương quan giữa cấu trúc và các tác dụng (SARs)

8 Nhận diện được nhóm tác động (Identify the pharmacophore)

10

9 Cải thiện sự tương tác với mục tiêu (Improve target interactions)

10 Cải thiện tính chất dược động học

11.Đăng ký bằng phát minh thuốc (Patent the drug)

12 Nghiên cứu chuyển hóa thuốc (Study drug metabolism)

13 Thử nghiệm độc tính (Test for toxicity)

14 Thiết kế qui trình sản xuất (Design a manufacturing process)

15 Thực hiện thử nghiệm lâm sàng (Carry out clinical trials)

16 Tiếp thị thuốc (Market drug)

Có thể tiến hành song song nhiều giai đoạn

Chuyển hóa thuốc

Thử nghiệm độc tính

Phát triển qui mô tổng hợp

Trang 3

Các bệnh có số lượng bệnh nhân lớn

Các bệnh đang phát triển & dễ lây lan

Thường NC bệnh ở các nước phát triển trước

o Tiểu đường, tim mạch, cao huyết áp, AIDS

o Bệnh cúm, đau nửa đầu, ung loét, ung bướu, ung thư

Bệnh ở các nước chậm phát triển: NC chậm

NC khi có lây lan (ví dụ: Sốt rét)

13

Các đích tác động: receptor, enzym, acid nucleic … Chọn đúng: quan trọng trong phát triển thuốc

• Chất đồng vận thụ thể serotonin trị migrain

• Chất đối vận thụ thể dopamin trị trầm cảm Các chất trị trầm cảm 3 vòng: ức chế dẫn truyền noradrenalin Nhưng NC cũng cho thấy TD ức chế dẫn truyền serotonin

Khám phá fluoxetin

14

KHÁM PHÁ ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

Trước đây: chỉ NC đích TĐ khi thuốc hay toxic có TDSH

Chưa biết nghiên cứu đích tác động

Dựa vào sự may rủi nhiều

Ngày nay: nhiều chất dẫn truyền được khám phá

Tuy vậy còn hạn chế (lượng quá nhỏ, không bền …)

Di truyền học phân tử: tiến bộ rất nhanh (DNA map …)

Khám phá nhiều ezym và receptor mới

Hóa học: phải nghiên cứu các hợp chất mới

Nhờ hỗ trợ của máy tính (docking, QSARs …) NC tương tác

CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > CHỌN LỰA ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

15

Rất nhiều đích tác động được khám phá thời gian gần đây Các enzym capcase: thủy giải protein tế bào

Liên quan đến sự viêm và làm chết tế bào

Hoạt hóa: làm chế TB nhanh (ung thư, tự miễn, virus …)

Ức chế: dùng điều trị chấn thương, đột quị, thoái hóa TK

KHÁM PHÁ ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

16

ĐÍCH ĐẶC TRƯNG VÀ CHỌN LỌC

Thuốc có thể có nhiều đích tác động

Phải chọn đích đặc trưng và chọn lọc (giảm TD phụ)

- Penicillin TD lên enzym tổng hợp thành TB

(ĐV có vú & người ko có  PN ít độc)

- VSV gây bệnh ngủ ở châu Phi có flagellum

 Thuốc gắn với protein tạo flagellum (người ko có)

- Enzym của VSV có thể khác enzym người

Các conazol ức chế 14-α-demethylase (người có nhưng khác CT)

17

ĐÍCH TÁC DỤNG ĐẶC TRƯNG VÀ CHỌN LỌC TRONG CƠ THỂ Thuốc lý tưởng: TD lên đúng enzym hay receptor

Có nhiều loại isoenzym hay sub-receptor

Lý tưởng nhất: TD lên đúng enzym hay đúng receptor

Ví dụ:

Thụ thể ß-adrenergic (TD tốt hơn nên chọn ß 2 -adrenergic) Dopamin có 5 receptors Các thuốc cổ điển TD lên D 2 và D 3

TD lên D 2 có thể gây TD phụ cho BN Parkinson

 Tìm thuốc TD lên thụ thể D 3

18

Trang 4

THUỐC TÁC DỤNG TẠI ĐÍCH ĐẾN CÁC CƠ QUAN HAY MÔ ĐẶC HIỆU

Nhiều sub-receptor trong cơ thể không phân bố đồng đều

VD: ß 2 -adrenergic nhiều ở phổi # ß 1 -adrenergic ở mô tim

Bệnh Parkinson thiếu dopamin ở não, thuốc nhái dopamin

Phân phối toàn cơ thể  nhiều TD phụ

Do vậy, thiết kế thuốc chỉ gắn với sub-receptor quan trọng

19

KHÓ KHĂN

Cơ thể người là hệ thống phức tạp Có nhiều enzym và receptor Hypertension: ß 1 -adrenoreceptor, kênh Ca, K, ACE, AT 1 ….

Nhiều loại thuốc trị cao huyết áp Có thể chọn nhiều thuốc cho 1 bệnh nhân Suyễn: chọn corticoid + chất đồng vận ß 2 -adrenoreceptor Nhận định sai: metoclopramid đối vận D 2 -receptor (trị nôn) Tổng hợp nhiều chất đối vận D 2 lại trị nôn yếu hơn Metoclopramid cũng đối vận HT 3

Thuốc chống nôn granisetron, odensetron ra đời

20

NHẬN DIỆN THỬ NGHIỆM SINH HỌC

Chọn lựa thử nghiệm sinh học

- Đơn giản, nhanh, thử nghiệm số lượng lớn

- In vitro (mô, tế bào phân lập, receptor, enzym ….)

- In vivo (thú vật): nên chọn thử In situ

Thử nghiệm trên chuột biến đổi gen

(Cấy gen người để sx enzym, receptor của người)

Khó khăn: có thể thất bại hay ko TD trên lâm sàng

Ái lực thuốc trên receptor đo bằng đồng vị phóng xạ

Nhân dòng nhanh với vi khuẩn (protease của HIV với E.coli)

21

ĐÁNH GIÁ THỬ NGHIỆM

Đánh giá chính xác: các kháng sinh, giảm đau thuốc tê … Đánh giá khó: bệnh tâm thần

Phải thử trên receptor phân lập (dopamine ….)

CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > NHẬN DIỆN THỬ NGHIỆM SINH HỌC

22

SÀNG LỌC SỐ LƯỢNG LỚN

(High Throughput Screening – HTS)

Tự động hóa bằng robot, thu nhỏ các thử nghiệm

Làm rất nhanh trên đích tác động

(1.000 hợp chất trên 30-50 đích TĐ cùng lúc)

- Sự tăng trưởng của tế bào

- Khả năng kháng khuẩn

- Khả năng gắn kết lên receptor (ĐV Phóng xạ)

- TD lên enzym (xúc tác, biến đổi màu)

SÀNG LỌC BẰNG NMR Thuốc gắn với protein: ko xuất hiện pic trên phổ đồ Thuốc ko gắn: có pic

Có thể sàng lọc và tinh khiết hóa

- Có thể phát hiện các liên kết rất yếu

- Phát hiện các PT nhỏ (epitope) gắn với các vùng kích thước nhỏ

- Bổ sung cho pp HTS vì chính xác hơn

- Có thể phát hiện protein mới

- Sàng lọc nhanh, 1.000 PT mới trong 1 ngày

Trang 5

TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN

(LEAD COMPOUND)

Lead compound: có hoạt tính chưa mạnh, tác dụng phụ

Từ HC này: có thể tìm nhiều cấu trúc khởi nguồn

25

Sàng lọc các hợp chất từ thiên nhiên

Y học cổ truyền

Các thuốc hiện tại

Khởi sự từ các liên kết hay các chất điều hòa trong tự nhiên

Tổng hợp tổ hợp

Thiết kế thuốc nhờ vào trợ giúp của máy tính

Tình cờ may mắn hay suy nghĩ chuẩn bị trước

Tìm kiếm nhờ máy tính trong dữ liệu cấu trúc lưu trữ

Thiết kế chất khởi nguồn bằng NMR

TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD COMPOUND)

26

SÀNG LỌC TỪ CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN

Ưu điểm: số lượng rất lớn

Khuyết điểm: cấu trúc quá phức tạp, ít, phải chiết giá thành

cao, năng suất thấp.

Tổng hợp các hợp chất tương tự

CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN

Artemisinine Taxol (Paclitaxel)

27

NGUỒN TỪ THỰC VẬT

Cung cấp rất nhiều lead compound (alkaloid, terpen …) Bán tổng hợp nhiều thuốc: giảm đau, tê, sốt rét Cấu trúc rất phức tạp

Chỉ mới khám phá lượng nhỏ Tiếp tục NC thuốc ung thư, virus và AIDS Nhiều loài đã tuyệt chủng

28

TỪ VI SINH VẬT

Vi khuẩn, vi nấm là nguồn quan trọng

VSV tiết các chất cạnh tranh hay diệt mầm khác

Khởi nguồn các Kháng sinh, kháng nấm

VD: asperlicin từ nấm Aspergillus alliaceus

- Đối vận hormon peptid cholecystokinin kiểm soát thèm ăn

- Cholecystokinin là dẫn truyền TK chống sự lo âu

Asperlicin được NC chữa lo âu và thèm ăn

29

NGUYÊN LIỆU TỪ BIỂN VÀ ĐỘNG VẬT

San hô, bọt biển (kháng viêm, virus, ung thư …) Curacin A từ Cyanobacterium đang NC kháng ung thư

KS polypeptid từ da ếch ở châu Phi

30

Trang 6

TỪ NỌC ĐỘC VÀ ĐỘC TỐ

Hoạt lực rất cao trên enzym, kênh ion và receptor

Đa số là polypeptid (trừ tetrodotoxin từ cá nóc)

Teprotide từ rắn đuôi chuông Brasil  lisinopril, captopril

Botox (Clostridium botulinum) chống nhăn, nhiều thuốc

ngăn dẫn truyền cholinergic

31

TỪ NGUỒN Y HỌC CỔ TRUYỀN

Rễ đại hoàng (China): anthraquinon  thuốc xổ danthron Lý Thời Trân: qinghaosu

Ai Cập: morphin  nhiều hợp chất giảm đau, ho, ỉa chảy

Hy Lạp cổ: hyoscin và atropin Ấn Độ: reserpin, salicin  aspirine Anh: digitalin

Nam Mỹ (Aztec, Maya): cocaine, quinine

32

TỪ NGÂN HÀNG CÁC CHẤT TỔNG HỢP

Các Cty Dược: phần lớn hợp chất chưa đưa ra thị trường

NC đích TD mới

Các trường đại học: có thể không phải hóa dược

Mua để NC TD sinh học

Ví dụ: INH (isoniazid)

33

TỪ CÁC THUỐC CÓ SẴN

Các thuốc cải tiến công thức (me too drugs)

Thuốc đang lưu hành của competitor Cải tiến công thức (tránh patent)

Thuốc mới tốt hơn VD: enalapril, lisinopril từ captopril (H La Roche)

Giữ lại tác dụng phu

Sulfonyl urea hạ đường huyết Sulfamid lợi tiểu

Clopromazin an thần cho BN tâm thần từ promethazin

34

TỪ CÁC LIÊN KẾT HAY CHẤT ĐIỀU HÒA TRONG THIÊN NHIÊN

Các chất liên kết trong cơ thể

Adrenalin, Noradrenalin  ß-adrenergic (salbutamol …)

5-hydroxytryptamin (5-HT)  sumatriptan, naratriptan

Các chất đối vận cũng từ các chất đồng vận

VD: cimetidin từ histamin (gắn thêm extra bingding group)

Receptor mồ côi (các thụ thể opiat, thụ thể canabis)

Khám phá các endorphin

Các cơ chất của enzym

Các cơ chất được NC các chất ức chế enzym VD: enkephalin là lead compound cho chất ức chế enkephalinase để enkephalin TD dài hơn …

TỪ CÁC LIÊN KẾT HAY CHẤT ĐIỀU HÒA TRONG THIÊN NHIÊN

Trang 7

Các sản phẩm của enzym

Enzym xúc tác phân hủy hay tạo chất mới

Các chất này là chất khởi nguồn

Các chất điều hòa

Có thể chưa biết hết

Benzodiazepin điều hòa receptor của GABA nhưng ko gắn kết

Có chất dẫn truyền cho gắn kết  lead compound

37

TỪ SỰ TỔNG HỢP TỔ HỢP (Combinatorial synthesis)

Di truyền học phát triển quá nhanh

Phải có thật nhiều chất để sàng lọc Các PP cổ điển tìm lead compound không đáp ứng đủ

PP tổng hợp tổ hợp ra đời

• Tổng hợp trên pha rắn

• Được hàng loạt hoạt chất

• Là hỗn hợp

38

THIẾT KẾ THUỐC NHỜ TRỢ GIÚP CỦA COMPUTER

Enzym hay receptor kết tinh được, NC = X-ray

Ko kết tinh được, xác định cấu trúc được

Phần mềm có thể xác định vị trí và lực gắn kết

39

TỪ SỰ MAY MẮN VÀ CÓ Ý TƯỞNG

Khí mù tạc (chất độc chiến tranh)  thuốc trị leukemia mù tạc N Công nhân nhà máy TNT đau đầu  thuốc giãn mạch nitrit Chất lưu hóa và antioxidant trong công nghiệp cao su

Disulfiram (Antabuse) Propanolol  Practolol (ức chế ß có chọn lọc ở tim)

Từ thử nghiệm dược lý – lâm sàng

-Tolbutamid từ TN kháng khuẩn -Sildenafil, tadalafil, vardenafil … từ các thuốc tim mạch -Clonidin (co mạch)  thuốc hạ huyết áp

-Clopromazin ngừa sốc/phẫu thuật  an thần cho BN tâm thần -Cyclosporin (tạp/KS)  immunosupressive

40

TỪ NGÂN HÀNG DỮ LIỆU CẤU TRÚC (MÁY TÍNH)

Nhờ trợ giúp của máy tính

Phải biết pharmacophore

41

THIẾT KẾ BẰNG NMR

Áp dụng: phân tử nhỏ 1 gắn kết trên protein (ko hoạt tính)

NC phân tử thứ 2 gắn với 1  liên kết lớn hơn  Có thể có hoạt tính mạnh hơn

Giới hạn

-Protein phải có M < 40.000 -Số lượng lớn > 200 mg -Đánh dấu được 15 N tại amid nối được CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN

42

Trang 8

Phải phân lập và tinh khiết hóa vì

Thường là dạng hỗn hợp trong tự nhiên

Hỗn hợp trong tổng hợp tổ hợp

Ngày xưa khó tinh khiết hóa (penicillin từ 1929 – 1941)

Ngày nay đa phần dùng HPLC

PHÂN LẬP VÀ TINH KHIẾT HÓA

43

Ngày xưa mất thời gian (cholesterol 1888, 1932) Ngày nay dễ dàng hơn (1 tuần so với vài thập niên) Chủ yếu là NMR, MS

XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC

44

Là tổng các mối liên quan của

Cấu trúc-tính chất (Structure-Property Relationships = SPR)

Tính chất-tác dụng (Property-Activity Relationships = PAR)

Cấu trúc-tác dụng (Structure-Activity Relationships = SAR)

XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG

CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG

46

VAI TRÒ LIÊN KẾT CỦA CÁC NHÓM HYDROXYL

Tạo liên kết hydrogen

VAI TRÒ LIÊN KẾT CỦA NHÓM AMINO – VÒNG THƠM

Có liên kết hydro nhưng ái điện tử quan trọng hơn

Trang 9

VAI TRÒ LIÊN KẾT CỦA NỐI ĐÔI

Liên kết Van der Waals mạnh

Khử hóa  nối đơn sẽ yếu

49

Gặp trong nhiều thuốc Tương tác protein qua lk hydro hay lưỡng cực – lưỡng cực Khử hóa  alcool (tứ diện)  lk yếu50

VAI TRÒ LIÊN KẾT CỦA NHÓM AMID

Liên kết hydrogen

Qui tắc Grimm

CÁC NHÓM HÓA TRỊ TƯƠNG ĐƯƠNG

53

CÁC VÒNG TƯƠNG ĐƯƠNG

54

Trang 10

Nguyên tắc: thay thế tương đương  cùng TD

Tuy nhiên phải giống nhau:

o Phân bố điện tử

o Kích thước và hình thể phân tử

o Phân cực, hydrophile giống nhau

Mới có TD như nhau

Propanolol

Thay ether bởi CH=CH, SCH 2 ,

CH 2 CH 2-  mất TD ß-blocker

Phải còn đôi electron để lk hydro

55

Đồng thể tích điện sinh học

- Cổ điển: theo qui tắc Grimm

- Không cổ điển: thay thế các nhóm có mang nhóm hoạt tính

56

Đồng đẳng hóa học

Nối dài mạch C tăng tác dụng nhưng không quá 6C

Barbiturat: tổng C của R 1 và R 2 ở vị trí 5 chỉ từ 6-10

Nếu mỗi R tăng 5C  gây ngủ tăng

Tăng quá 5 gây co giật, giảm TD gây ngủ

Nếu gắn thêm nhóm vinylen lên CH 3TD đối kháng (morphin)

57

TỔNG HỢP CÁC TIỀN HOẠT CHẤT

Chỉ có TD sau khi vào cơ thể bị thủy giải hay phản ứng

Phenacetin – Paracetamol

Terfenadin – Fexofenadin

Carbimazol – Methimazol

Pivampicillin, Becampicin, Metampicillin, Hetacillin - Ampicillin

58

DỰA TRÊN CÁC THỤ THỂ SINH HỌC (RECEPTOR)

R cholinergic: muscarinic và nicotinic

R adrenergic: -adrenergic ( 1 và  2 ) và -adrenergic ( 1 và  2 )

DỰA TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYM

Thuốc Chất chuyển hoá mất tác dụngEnzymCyt.P450

Ức chế enzym  Kéo dài TD của thuốc

o Angiotensin converting enzym (ACE) : các thuốc hạ huyết áp

o Ức chế beta-lactamase : tăng TD các KS betalactamin

o Ức chế cholinesterase (prostigmin…) : acetylcholin bền  là thuốc trị tăng nhãn áp, nhược cơ, teo cơ…

Trang 11

Lý do thất bại Tỉ lệ (%)

Không đủ hiệu quả 30

Tác dụng phụ trên người 10

TRONG NGHIÊN CỨU THUỐC

Trung tâm NC y khoa Kennedy, Hoa Kỳ61

Thuốc phân cực: dễ đào thải do thận

Ít phân cực phải được chuyển hóa  phân cực

Phase I

Chủ yếu là nhờ enzym ở gan CYP P450 Đôi khi ở huyết tương, thành ruột, phổi Phản ứng thường gặp: Red-Ox, thủy phân

Phase II

Chủ yếu ở gan Là phản ứng liên hợp 62

THỬ NGHIỆM CÁC CHẤT CHUYỂN HÓA CỦA THUỐC

Phải được tiến hành trên người hay thú vật

Tìm chất chuyển hóa độc hại

Lý tưởng: chất chuyển hóa không hoạt tính, đào thải nhanh

NC chuyển hóa có thể ứng dụng trong thiết kế thuốc

Các thuốc hạ huyết áp: thường sau chuyển hóa mới có TD

Terfenadin  fexofenadin, Hydroxizin  cetirizin

Tổng hợp các chất chuyển hóa dùng làm thuốc

CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > DƯỢC ĐỘNG HỌC

Nhanh chóng, hiệu suất cao

An toàn lao động

Nguyên liệu dễ tìm và chủ động

Ít giai đoạn tiến hành

TỔNG HỢP – SẢN XUẤT

64

TỔNG HỢP CÁC THUỐC CÓ C* (CHIRAL DRUGS)

Thuốc có C* thường khó tách

2 dạng đồng phân có TD khác nhau

Cách giải quyết:

Tách 2 đồng phân bất đối (phải có cột chiral và công nghệ)

Tìm cách giảm hay bỏ đồng phân bất đối

7C* Mevinolin

2C* HR-780

Lead C statin, fibrat

CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TỔNG HỢP – SẢN XUẤT

65

Bỏ C* bằng cách thay bằng N

Làm mất C* bằng cách thay bằng nhóm đối xứng

66

Trang 12

Thuốc có nguồn gốc tự nhiên khó TH, giá thành cao

Bán tổng hợp

(penicillin, cephalosporin, morphin, taxol …)

6-APA, 7-ACA, 10-DAB, các dẫn chất có khung giảm đau …

Ưu điểm

Hiệu suất cao, dễ tổng hợp

Giá thành hạ, dễ sản xuất hàng loạt

Ít giai đoạn hơn

Tổng hợp được nhiều loạt chất tương tự

67

Phải thử độc tính trước khi thử lâm sàng

In vitro, in vivo trên thú biến đổi gen, mô, tế bào ….

Giết thú vật, giải phẫu bệnh học, NC mô phôi Tìm bất thường, độc tính, quái thai, ung thư Phát triển các thử nghiệm mới

Nhiều thuốc chỉ xuất hiện độc tính khi thử lâm sàng Độc tính có thể xuất hiện sau thời gian dài sử dụng (pioglitazon, thalidomid, cerivastatin, analgin, phenacetin …)

THỬ NGHIỆM ĐỘC TÍNH

68

Nhiều thuốc hứa hẹn có độc tính khi thử nghiệm

Các nhóm NC phải có kinh nghiệm

(Biến đổi cấu trúc, TH các chất tương tự ….)

UK-47265

CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > THỬ NGHIỆM ĐỘC TÍNH

69

Không có thuốc nào pure 100%

Các tạp chất có thể ảnh hưởng độc tính của thuốc Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự tương tác của thuốc

TD sinh học của thuốc là TD tổng thể tất cả

Khó dự đoán với test in vitro đơn thuần

In vivo test cũng không chắc chắn biết hết toxic Nên thử nghệm trên Guinea Pig (chuột lang)

CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > THỬ NGHIỆM ĐỘC TÍNH

70

Là công việc của các nhà lâm sàng

Các nhà hóa học tham gia để biến đổi cấu trúc

(nếu cần)

Thử trên volunteers và bệnh nhân

Mất nhiều năm, trên hàng trăm, ngàn người

Cực kỳ tốn kém

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG GIAI ĐOẠN 1

Trên người tình nguyện, khỏe mạnh Chỉ để biết hoạt lực của thuốc Theo dõi dược động học Tác dụng phụ của thuốc Với thuốc ung thư có thể thử trên bệnh nhân

CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Trang 13

GIAI ĐOẠN 2

Trên nhóm nhỏ bệnh nhân

Tìm thấy tất cả các tác dụng phụ

Tìm liều lượng sử dụng thuốc

73

Trên số lượng lớn bệnh nhân

So sánh với pp điều trị khác (đã được chấp nhận)

So sánh với placebo (nếu ko hiệu quả trên tất cả BN) Chia BN làm 2 nhóm:

Tương đồng (giới tính, chủng tộc, tuổi, độ nặng) Sử dụng pp mù đôi (double blind)

Tìm liều tối ưu Phát hiện thêm tác dụng phụ (vì trên số đông) Thành công: được phép bán ra thị trường Hiệu quả rõ ràng: có thể ngưng thử nghiệm sớm

74

GIAI ĐOẠN 4 Thuốc đã bán trên thị trường

Theo dõi tiếp tục tác dụng phụ

Báo cáo trực tiếp cho Ủy ban an toàn (châu Âu), ADR

Rút khỏi thị trường nếu phát hiện độc tính

(Pioglitazon, cerivastatin, phenylbutazon, glafenin …)

75

ĐẠO ĐỨC Được ủy ban đạo đức cho phép Giai đoạn 1-3 : Bệnh nhân phải đồng ý

BN bất tỉnh, tâm thần ???

Trẻ em ??? Phải tính toán thật kỹ liều và mọi rủi ro

76

Patent nhằm bù đắp chi phí

Đăng ký: tên thuốc, sử dụng, pp tổng hợp

Phải được luật sư nước sở tại đăng ký.

Chứng minh là mới (bài báo trên tạp chí uy tín, hội thảo …)

Đăng ký thời gian sớm nhất

Đăng ký hàng loạt chất mới tương tự (dù chưa TH)

Thời hạn bảo hộ thông thường 20 năm (thực sự chỉ còn 6 năm)

Nên ĐK 3 lĩnh vực: đặc trưng, SD trong y khoa, PP tổng hợp

PATENT – BẰNG PHÁT MINH

77

Company

LOGO

sonpharchem@gmail.com

Trang 14

ĐẠI CƯƠNG

Department of Medicinal/Pharmaceutical Chemistry

HUE UNIVERSITY OF MEDINCINE AND PHARMACY

trong Hóa dược

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC CHỦ ĐỀ LIÊN QUAN

4

Khám phá nghiên cứu và phát triển thuốc

• Mất 10 – 15 năm để phát triển MỘT thuốc mới

• Khả năng thành công: 10%

• Chi phí: 800 triệu – 1 tỷ USD

Dược lực học và Dược động học

Trang 15

9

TÍNH THẤM CỦA THUỐC

10

Phụ thuộc

• Độ tan

 Khuyếch tan qua màng lipid kép

 Thuốc tan trong nước  pha nước

• Bậc thang nồng độ (gradien)

 Khuyếch tan theo bậc thang nồng độ

 Thuốc dạng tự do

• Diện tích về mặt và Hệ mạch

 Quan trọng đối với hấp thu vào tuần hoàn chung

 Diện tích lớn, hệ mạch phong phú11  hấp thu tốt

Sự ion hóa Thuốc

• Acid yếu, base yếu  ion hóa  không ion hóa (cân bằng)

• pH, pKa

• Dạng không ion hóa đi qua được màng sinh học

• Dạng ion hóa đào thải tốt qua thận (tan tốt)

12

Trang 16

Sự ion hóa

14

Sự ion hóa

Làm tăng độ thanh thải của thuốc qua thận

• Dạng tự do và không gắn kết protein: được lọc

• Cả dạng ion hóa và không ion hóa: được lọc

• Dạng không ion hóa: bài tiết tích cực, tái hấp thu tích cực

hoặc thụ động

• Dạng ion hóa nằm lại trong dịch lọc

Acid hóa nước tiểu  ↑ion hóa acid yếu  ↑đào thải qua thận

Kiềm hóa nước tiểu  ↑ion hóa base yếu  ↑đào thải qua thận

NH 4 Cl, vitamin C, nước quả nam việt quất (cranberry juice)

NaHCO 3 , Acetazolamide15

Các kiểu vận chuyển thuốc qua màng

16

HẤP THỤ

• Thuốc đi vào tuần hoàn chung từ vị trí dùng thuốc

• Các yếu tố quyết định hấp thụ thuốc được mô tả ở

phần tính thấm của thuốc

• Tiêm, truyền tĩnh mạch (IV): không có quá trình hấp thụ

• Dùng thuốc ngoài mạch: PO, IM, SC, thuốc vào

tuần hoàn chung <100% (sinh khả dụng biến đổi)

HẤP THỤ

Trang 17

HẤP THỤ

Sinh khả dụng

Tỷ lệ thuốc vào được tuần hoàn chung

Thuốc tiêm, truyền tĩnh mạch (IV)

C max và T max phụ thuộc tốc độ hấp thụ Tốc độ hấp thụ nhanh

T max nhỏ, C max lớn và ngược lại

20

HẤP THỤ

Chuyển hóa qua gan lần đầu

21

PHÂN BỐ

 Độ tan,

 Tốc độ tưới máu ở mô,

 Gắn protein huyết tương

22

PHÂN BỐ

Gắn protein huyết tương

• Albumin huyết tương

• Chỉ dạng không gắn kết mới qua được màng

Thể tích phân bố hiệu dụng (V d )

- V d càng cao, nồng độ thuốc huyết tương càng thấp và ngược lại

- Thuốc gắn mạnh protein huyết tương, V d thấp

24

Trang 18

PHÂN BỐ

Tái phân bố

• Thuốc tan trong lipid

• Qua hàng rào máu-não

• Tái phân bố vào các mô mở trước khi đào thải

• Thuốc CNS

 Khoảng thời gian tác dụng của liều đầu tiên

Phụ thuộc tái phân bố > T 1/2

 Các liều tiếp theo

Khoảng thời gian tác dụng dài hơn liều đầu (bão hòa)

Lưu ý: quá liều 25

CHUYỂN HÓA

• Chuyển thuốc thành các dạng tan trong nước để dễ

đào thải

• Các chất chuyển hóa ít hoặc không có hoạt tính

 xác định khoảng thời gian tác dụng của thuốc

• Chất chuyển hóa có hoạt tính

• Tiền thuốc: chuyển hóa thành dạng có hoạt tính trong

cơ thể

26

CHUYỂN HÓA

Phase 1: phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân

Phase 2: phản ứng liên hợp

27

CHUYỂN HÓA

Cytochrome P450

• Phản ứng chuyển hóa Phase 1

• Lưới nội chất không hạt (ở microsome gan)

• GAN, đường tiêu hóa, phổi, thận

• Hydroxyl hóa, dealkyl hóa

28

CHUYỂN HÓA

Nước bưởi (Grapefruit juice) Hoạt chất chính: các furanocoumarin

• Ức chế chuyển hóa nhiều thuốc

 Tăng nồng độ thuốc

Trang 19

Các phản ứng oxy hóa không xảy ra ở microsome gan

MAO (dopamine, serotonin, tyramine…)

Alcohol dehydrogenase (ADH - bị ức chế bởi Disulfiram)

CYP2E1 (chuyển hóa alcohol khi ADH bị bão hòa)31

CHUYỂN HÓA Phản ứng liên hợp

• Phản ứng Phase 2 thông qua Tranferase

• Làm bất hoạt thuốc, nhưng cũng có thể hoạt hóa thuốc (Morphine, Minixidil)

• Liên hợp Glucuronic

 Sản phẩm liên hợp có thể có chu trình gan ruột,

 Hoạt động giảm ở trẻ sơ sinh

• Biến đổi sinh học thành chất chuyển hóa không có hoạt tính

• Đào thải qua thận

• Đào thải qua các đường khác: mật, phổi, mồ hôi

Tốc độ thải trừ bậc 0

• Tốc độ thải trừ không phụ thuộc nồng độ huyết tương (hoặc

lượng thuốc trong cơ thể)

• Thuốc có T 1/2 thay đổi

• Ethanol (ngoại trừ các nồng độ máu thấp), Phenytoin (các liều

điều trị cao), Các salicylate (liều độc)

34

THẢI TRỪ

Tốc độ thải trừ bậc 1

• Tốc độ thải trừ tỷ lệ thuận với nồng độ huyết tương (hoặc lượng

thuốc hiện diện trong cơ thể)  Lượng thuốc nhiều, thải trừ nhanh

Hầu hết các thuốc đều có tốc độ thải trừ bậc 1 Thải trừ bậc 0 do cơ chế thải trừ đã bão hòa (phản ứng chuyển hóa thuốc đạt V max )

36

Trang 20

THẢI TRỪ

ZOK: Zero Order Kinetic Phóng thích thuốc với tốc độ hằng định

ĐỪNG NHẦM LẪN

37

THẢI TRỪ

Thải trừ qua thận

• Tốc độ thải trừ = tốc độ lọc cầu thận (GFR) + đào thải

tích cực – tái hấp th (tích cực hoặc thụ động)

• Lọc là một hàm bậc nhất không bão hòa

• Thuốc dạng ion hóa và không ion hóa đều được lọc

• Thuốc gắn kết protein không được lọc

38

THẢI TRỪ

Độ thanh thải

• Thể tích máu được thanh lọc thuốc trong một đơn vị thời gian

• Mối quan hệ giữa tốc độ thải trừ và nồng độ huyết tương

• Hằng định với thuốc thải trừ bậc 1

Cl = Cl R + Cl NR (Cl R : thanh thải qua thận)

Cl NR : thanh thải không qua thận

• Thuốc không bài tiết tích cực hoặc tái hấp thu

40

TRẠNG THÁI DỪNG (STEADY STATE)

• Tốc độ hấp thu = Tốc độ thải trừ

• Chỉ phụ thuộc T 1/2 , không phụ thuộc cỡ liều và tần suất dùng thuốc

Tốc độ tiêm truyền

Tỷ lệ thuận với nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái dừng (thời gian để đạt được trạng thái dừng là như nhau)

Trang 21

Tác dụng của liều tấn công

- Liều tấn công = 2 x Liều

duy trì (khoảng thời gian

cho thuốc = T 1/2 )

- LD = V d x C ss

43

sonpharchem@gmail.com

Trang 22

ĐẠI CƯƠNG

DƯỢC LỰC HỌC

Ái lực (Affinity) Khả năng gắn kết của thuốc với receptor Hiệu lực (Potency)

Liều của 2 hay nhiều chất đồng vận cho cùng một biên độ tác dụng

• A và B có cùng cơ chế tác dụng, X và Y thì không

• A có ái lực hơn B

• A có hiệu lực hơn B, X có hiệu lực hơn Y

• A và B có tác dụng tương đương, X có tác dụng mạnh hơn Y

CÁC KHÁI NIỆM

Trang 23

Tác dụng kép của chất đồng vận một phần

7

CÁC KHÁI NIỆM Tác dụng đối vận và sự tăng hiệu lực

8

Tác dụng đối vận và sự tăng hiệu lực

• Đối vận dược lý (trên cùng receptor): Cạnh tranh trên cùng một receptor

• Đối vận sinh lý (Khác receptor):

 A  Receptor A  Đáp ứng A

 B  Receptor B  Đối nghịch đáp ứng A

 Acetylcholin: chậm nhịp tim (receptor M)

 NE: tăng nhịp tim (receptor -adrenergic)

10

CƠ CHẾ DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU

Các receptor nội bào

• Receptor steroid

• Gắn kết hormone hoặc thuốc  phóng thích các protein điều hòa 

dimer hóa phức hợp hormone-receptor  Phức hợp tương tác yếu

tố đáp ứng trên DNA nhân  thay đổi trình diện gene.

• Glucocorticoid: gắn vào receptor  ức chế sản xuất các chất trung

gian gây viêm

• Receptor của hormone tuyến giáp, sinh dục, và vitamin D

• Đáp ứng dược lý: thông qua thay đổi trình diện gene

 khởi phát chậm nhưng thời gian tác dụng dài

Trang 24

Các receptor trên màng gắn kết trực tiếp với kênh ion

• Nhiều thuốc bắt chước tác dụng hoặc đối vận với các ligand

nội sinh  hoạt hóa receptor gắn kết trực tiếp với kênh ion 

điều hòa dòng ion đi qua màng

• Không có chất truyền tin thứ cấp

• Acetylcholine (ở hạch ANS, CNS, khớp thần kinh cơ) và kênh ion

Na + /K +  đích tác động của nhiều chất: nicotine, ester choline,

chất phong bế hạch, các chất giãn cơ xương

• GABA A receptor (CNS): kênh Cl -  điều hòa bởi: thuốc chống co

giật, benzodiazepine, barbiturate.

13

Các receptor gắn kết G-protein (GTP-binding protein)

• G S : gắn kết chất đồng vận   Adenyl cyclase ↑cAMP 

 Protein kinase A   Phosphoryl hóa cơ chất

 1 ,2 , D 1 , H 2 , receptor glucagon, prostaglandin, một số subreceptor của serotonin

• G i : gắn kết chất đồng vận  Ө Adenyl cyclase ↓cAMP 

Ө Protein kinase A  Ө Phosphoryl hóa cơ chất

 2 , M 2 , D 2 , một số subreceptor opioid và serotonin

• G q : gắn kết chất đồng vận   Phospholipase C  phóng thích

IP 3 + DAG  phóng thích Ca 2+   Protein kinase C 

 Phosphoryl hóa cơ chất

 M 1 , M 3 , 1 , receptor Angiotensin II, và một số subreceptor của

15

GMP vòng (cGMP) và dẫn truyền tín hiệu Nitric Oxide

• cGMP: chất truyền tin thứ cấp cơ trơn mạch máu

•  dephosphoryl hóa chuỗi nhẹ myosin  Ө tương tác với actin

 giãn mạch

• NO được giải phóng từ tế bào nội mạc bởi các chất giãn mạch

(đồng vận H 1 , M 3 )   Guanyl cyclase  ↑cGMP

• Thuốc tác động thông qua NO: nitrate (như nitroglycerin) và chất

đối vận M receptor (như bethanechol)

• Các chất nội sinh tác động thông qua NO: bradykinin, Histamin

16

Receptor có chức năng như enzyme hoặc chất vận chuyển

• Enzyme: Acetylcholinesterase, ACE, Aspartate Protease,

Carbonic Anhydrase, CycloOxygenase, Dehydrofolate

Reductase, DNA/RNA Polymerase, MAO, Na + /K + -ATPase,

neuramidase, Reverse Trancriptase

• Chất vận chuyển: Hệ vận chuyển Dopamine, GABA, NE,

Serotonin

Receptor có chức năng như enzyme xuyên màng

• Trung gian cho các bước đầu tiên của dẫn truyền tín hiệu bởi

Insulin và các yếu tố tăng trưởng như EGF (Epidermal Growth Factor) và PDGF (Platelet-Derived Growth Factor)

• Đại phân tử xuyên màng

• Vị trí nhận diện để gắn kết Insulin và các yếu tố tăng trưởng

• Vùng nội bào: có chức năng như Tyrosin kinase

• Gắn kết ligand  thay đổi cấu dạng (dimer hóa)   vùng

Tyrosin kinase  Phosphoryl hóa cơ chất

Trang 25

• Khi được hoạt hóa sẽ hoạt hóa các tyrosine kinase bào tương

riêng biệt: Janus kinase (JAK)   chất dẫn truyền tín hiệu và

các chất hoạt hóa phiên mã (STAT)  dimer hóa STAT  dimer

phân ly  đi qua màng nhân  điều hòa phiên mã gene

Trang 26

ĐẠI CƯƠNG

Công nghệ sinh học và Hóa dược

- Công nghệ sinh học phát triển bùng nổ

1999 – 2001

- Cơ sở dữ liệu GenBank

- DNA tái tổ hợp

- Tạo dòng gene

Số lượng thuốc và vaccine có nguồn gốc công nghệ sinh học được phê duyệt năm 2008 (theo PhRMA) 4

DNA tái tổ hợp

Trang 27

- Insulin người tái tổ hợp

- Hormone tăng tưởng người tái tổ hợp

Các sản phẩm thuốc tái tổ hợp ENZYME

Các yếu tố đông máu

- Yếu tố hoạt hóa plasminogen ở mô

Các sản phẩm thuốc tái tổ hợp VACCINE

- Recombivax và Engerix-B

- LYMErix

- Comvax

10

Kỹ thuật Hybridoma (Tạo kháng thể đơn giòng)

11

Kỹ thuật Hybridoma (Tạo kháng thể đơn giòng) Sản phẩm

Trang 28

Kỹ thuật Hybridoma (Tạo kháng thể đơn giòng)

Kỹ thuật Antisense

15

Trang 29

• Cấu trúc bảng hệ thống tuần hoàn các nguyên tố hóa học

% thể tích trong không khí 5x10-4 15x10-46 0,94 11x10-5 9x10-6 -

Trang 30

 đã được nghiên cứu khả năng sử dụng làm thuốc gây mê

 133 Xe được sử dụng qua đường thở và tiêm tĩnh mạch trong các nghiên cứu chẩn đoán

Natri chloride: dịch bù điện giải

Natri methiodal, natri phenobarbital, hay natri citrate

Kali chloride

• LITHIUM

Lithium không có vai trò sinh lý nào

Lithium Carbonate USP và Lithium Citrate USP:

• Muối ammonium carbonate, chloride, và bromide

• Ammonium bromide: ức chế thần kinh trung ương

• Ammonium chloride và ammonium carbonate: các

chế phẩm thuốc long đàm.

Ammonia

• Tạo môi trường kiềm nhẹ

Các nhóm nguyên tố

NGUYÊN TỐ NHÓM 1 – NHÓM IA

Trang 31

1,26 (+1) 0,89 (+2)

1,37 (+1) 0,99 (+3)

% trong vỏ trái đất 10 -4 13 10 -8 10 -9

• ĐỒNG

Nguyên tố vi lượng thiết yếu

Làm tăng cường vai trò sinh lý của sắt

Có mặt trong sắc tố hô hấp hemocyanin, trong nhiều enzyme, và phân bố rộng rãi trong thực phẩm

Đồng gluconate, đồng chloride dihydrate,

64 Cu nghiên cứu chuyển hóa các chất vô cơ

Đồng (II) sulfate

• Dung dịch Fehling và Benedict, là những thuốc

thử kinh điển cho các đường khử

có thể giữ được trạng thái vô khuẩn trong thời gian dài)

Muối bạc nitrate được sử dụng với tác dụng diệt vi sinh vật tại chỗ

Bạc sulfadiazine được sử dụng làm thuốc bôi diệt vi sinh vật

NGUYÊN TỐ NHÓM 1 – NHÓM IB

18

Trang 32

• VÀNG

Aurothioglucose và vàng natri thiomalate

• lupus ban đỏ và viêm khớp dạng thấp

Viên nén Auranofin - [vàng(2,3,4,6-tetra-O-acetyl

-1-thio- -d-glucopyranosato)(triethylphosphine)]

• điều trị tốt viêm khớp dạng thấp qua đường uống

198 Au được sử dụng trong điều trị một số bệnh ác tính

Dimercaprol (BAL) là thuốc giải độc sử dụng trên các bệnh nhân có các dấu hiệu nhiễm độc vàng.

• Đóng vai trò quan trọng

trong nhiều bệnh tim mạch

NGUYÊN TỐ NHÓM 2 – NHÓM IIA

Trang 33

Không thể thiếu cho sự sống

Thành phần chính (98%) của xương và răng (hydroxyapatite)

Các antacid và các chất bổ sung calcium.

Tương kỵ trong bào chế (borate, carbonate, citrate, oxalate, phosphate, sulfate, và tartrate)

Mang anion có hoạt tính trị liệu calcium aminosalicylate và calcium cyclobarbital

45 Ca được sử dụng trong các nghiên cứu chuyển hóa các chất vô cơ.26

Ảnh chụp X-quang đại tràng với

thuốc cản quang Barium sulfate

0,88 (+2)

1,09 (+2)

-1,27 (+1) 1,16 (+2)

Trang 34

• KẼM

Nguyên tố vi lượng cần thiết

Thành phần thiết yếu của enzyme carbonic

anhydrase và nhiều loại enzyme khác

Ứng dụng trong điều trị nhiều chứng bệnh

khác nhau

Dung dịch kẽm sulfate đậm đặc

• Thuốc gây nôn

Dung dịch natri bicarbonate (baking soda)

Tất cả muối thủy ngân thông thường đều độc

• Natri Formaldehyde Sulfoxylate

• Albumin (cấp cứu)

Bột lưu huỳnh

• Thủy ngân rơi vãi

Thuốc tẩy xổ và diệt ký sinh trùng (trước đây)

Mercurochrome (merbromin), calomel ‘thủy

ngân (II) chloride’, và thimerosal (không dùng

nữa ở một số nước)

Thủy Ngân Hóa Hợp Ammonia (dạng thuốc

mỡ và thuốc mỡ bôi mắt) và Nitromersol (và

dung dịch bôi) (USP)

197 Hg và 203 Hg được sử dụng trong chẩn đoán

-1,90 (+1) 0,76 (+3)

1,90 (+1) 0,94 (+3)

1,64 (+1) 1,03 (+3)

6,0 20,4 30,6

5,8 18,8 27,9

6,1 20,3 29,7

• BORON

Độc

• Bột phấn có chứa acid boric (trẻ em)

Liên quan đến chuyển hóa xương (sữa bột)

Acid boric và muối borate, natri perborate

• kìm khuẩn nhẹ – thuốc bôi, nước rửa mắt, kem thoa mặt, nước súc miệng, đệm borate.

NGUYÊN TỐ NHÓM 3 – NHÓM IIIA

Trang 35

Nhôm nguyên tố (dạng bột nhão)

• Thuốc bôi bảo vệ. 37

Nguyên tố Carbon Silicon Germanium Thiết Chì

(số phối trí 6)

2,60 (-4) 0,3 (+4) a

2,71 (-4) 0,54 (+4) 0,87 (+2) 0,67 (+4)

0,93 (+2) 0,83 (+4)

1,20 (+2) 0,91 (+4)

Talc, kaolin, betonite

Simethicone (dimethylsiloxane polymer)

• Thuốc chống đầy hơi hoặc chống tích khí đường tiêu hóa

sau phẫu thuật

Bis- -carboxyethyl germanium sesquioxide

• Tăng cường hệ thống miễn dịch và chống khối u

• THIẾT

Thiết (II) fluoride

• Dự phòng trong nha khoa

Thiết (IV) oxide (thiết dioxide)

• Sát trùng (các loại cầu khuẩn đề kháng với các

0,86 (+4)

0,85 (+4)

Trang 36

Hydroxide hoặc carbonate

• Viêm da tiếp xúc (dưới dạng lotion hoặc kem)

0,72 (+3) 0,60 (+5)

0,90 (+3) 0,74 (+5)

1,17 (+3) 0,90 (+5)

Nitrogen (I) oxide (nitrous oxide – N 2 O)

• Thuốc gây mê đường thở

Natri Nitrite (NaNO 2 )

• Thuốc giải độc ngộ độc cyanide

• Giãn mạch (chậm hơn nitrite hữu cơ và ester nitrate)

Trang 37

• NITROGEN

NO

NO 2 - (ion nitrite)

• Độc

– Phản ứng với hemoglobin tạo methemoglobin

– Có thể tạo các dẫn xuất N-nitroso với các amine và

amide có thể gây ung thư

• NO 3 -  NO 2 - (ruột) => bảo quản thực phẩm

bằng muối nitrate ???

- Chất trung gian thần kinh quan trọng

- Đáp ứng như giãn mạch + Nitrite hữu cơ + Natri nitroprusside - Na 2 [Fe(CN) 5 NO]·2H 2 O

Muối orthophosphate (PO 4 3- , HPO 4 2- , H 2 PO 4 - )

• muối phosphate calcium tribasic, magnesium, nhôm – Kháng acid dạ dày

• muối phosphate monobasic kim loại kiềm – Acid hóa nước tiểu

• Natri phosphate dibasic – Thuốc muối xổ và thụt tháo50

White phosphorus burn

51

• PHOSPHORUS

 Acid Phosphoric (orthophosphoric)

• tạo các muối tan của các base trị liệu không tan

• dihydrogen phosphate – monohydrogen phosphate (H 2 PO 4 - /HPO 4 2- )

– hệ đệm quan trọng trong giới hạn sinh lý

• Chống ung thư máu (trước đây)

Không còn được sử dụng trong điều trị nữa

Độc

• Hỗn hợp sắt (III) và magnesium hydroxide mới

pha (còn nằm ở đường tiêu hóa)

• Dimercaprol (IM) (arsenic đã bị hấp thụ rồi)

NGUYÊN TỐ NHÓM 5 – NHÓM VA

Trang 38

• Gây săn se, sát trùng nhẹ, và kháng acid

• Loét dạ dày - tá tràng (Bismuth subcitrate)

Hợp chất Bismuth hòa tan

• Độc – Dimercaprol (IM): giải độc

• Ít quan trọng trong ngành dược

• Tantalum được sử dụng trong trị liệu

Không bị ảnh hưởng bởi dịch cơ thể

• Trong phẫu thuật chỉnh hình xương (dưới dạng phiến)

– Mô cơ sẽ gắn kết vào tantalum như gắn kết với xương

1,26 (-2) - 1,70 (-2) 0,43 (+6) 1,84 (-2) 0,56 (+6)

2,07 (-2) 0,57 (+6)

1,08 (+4) 0,81 (+6)

Trang 39

• Tác nhân oxy hóa và khử quan trọng

• Giới thiệu trong chương thuốc sát trùng tẩy uế

• Các nhiễm trùng ở tai và răng miệng

61

• LƯU HUỲNH

 (lưu huỳnh dạng hình thoi): bền, lưu huỳnh

thăng hoa, lưu huỳnh kết tủa bán trên thị trường

 (lưu huỳnh đơn tà): 96 o C

Thuốc mỡ lưu huỳnh kết tủa

Sulfurated potash (hỗn hợp kali polysulfide,

sulfate, và thiosulfate) (đun cẩn thận K 2 CO 3 + S

thăng hoa)

• Bệnh vảy nến và các chứng bệnh mãn tính ở da (lotion,

thuốc mỡ, dung dịch nước)

• Diệt ký sinh trùng

• Chế phẩm “White Lotion USP”

– Dd Kali carrbonate kiềm sulfur hóa mới pha + dd kẽm sulfate

» Bảo vệ và gây săn se

Selenium Sulfide, Cadmium Sulfide (lotion,

hỗn dịch bôi, dầu gội)

• Natri sulfate, magnesium sulfate; barium

sulfate, bleomycin sulfate,…

0,76 (+3) 0,58 (+6)

0,79 (+4) 0,73 (+6)

0,80 (+4) 0,74 (+6)

Trang 40

• Hợp chất của chúng quan trọng đối với

các quá trình phân tích dược phẩm.

1,19 0,022 (7+)

1,67 0,41 (7+)

1,82 0,53 (7+)

2,06 0,67 (7+)

0,76 (7+)

Nguyên tố vi lượng thiết yếu

Hiện diện ở răng và xương

Natri, kali, và calcium chloride

• Bù điện giải

• Natri chloride – Nước muối sinh lý

Dung Dịch Natri Hypochlorite (Dung Dịch Dakin)

• Thuốc sát trùng, diệt virus và khử mùi <= oxy hóa mạnh

• 0,025% natri hypochlorite + đệm phosphate

– độ thẩm thấu rất gần với huyết tương của người

– tái tạo mô (trong các nghiên cứu nuôi cấy mô)

Tiêu đề	Đại cương Hóa Dược
Tác giả	Trần Thỏi Sơn
Trường học	Hue University of Medicine and Pharmacy
Chuyên ngành	Hóa dược
Thể loại	Giáo trình
Năm xuất bản	2013
Thành phố	Huế

Định dạng
Số trang	326
Dung lượng	33,84 MB