TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN. PGS. TS. Phạm Thị Lệ Hoa

Hepatology 2002 Brunetto 2002: 164 BN HBeAg âm, ALT/tháng x 23 tháng Đợt bùng phát xen kẻ giá trị ALT bình thường: 44,5% Tăng ALT kéo dài nhưng không bùng phát: 36% Đợt bùng phát trên n

TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN

PGS TS Phạm Thị Lệ HoaTP.HCM Tháng 7/2017

NỘI DUNG

1 Thực hành điều trị viêm gan B mạn tại VN

2 Những thách thức hiện nay của thế giới

3 Những tồn tại hiện nay trong thực tế VN

4 Những điểm mới trong guideline EASLD 2017

5 Kết luận

Nhiễm HBV mạn

• 240 triệu người trên TG 1 triệu tử vong hàng năm do suy gan, HCC

• VN và các nước châu Á (lưu hành genotype C): diễn biến HCC nhiều hơn.

• Chu trình phức tạp, hiện diện trong nhân dạng minichromosome cccDNA,

không bị hủy bởi NAs.

• Đời sống cccDNA dài Có nguồn DNA trở vào nhân thành cccDNA

• Ghép nhập DNA của HBV vào bộ gen ký chủ và liên quan với HCC ngày

càng được chú ý

Thực tế thực hành điều trị viêm gan B mạn tại VN

Thách thức

Trong quản lý bệnh nhân Viêm gan siêu vi B mạn

1 Theo dõi BN chưa điều trị: WHO 2015, AAASLD, EASLD

• Đồng thuận: chu kỳ 3 tháng (HBeAg dương) hay 6 tháng (HBeAg âm)

• Có thải trừ miễn dịch ( ALT tăng, Biopsy ) ALT có đủ phát hiện thải trừ miễn dịch? Bỏ sót chẩn đoán?

1 Theo dõi BN chưa điều trị:

Brunetto MR et al, J Hepatology 2002

Brunetto 2002:

164 BN HBeAg âm, ALT/tháng x 23 tháng

Đợt bùng phát xen kẻ giá trị ALT bình thường: 44,5%

Tăng ALT kéo dài nhưng không bùng phát: 36%

Đợt bùng phát trên nền tăng ALT nhẹ kéo dài: 19,5%

Không phát hiện đủ đợt viêm gan ngay cả bằng

ALT tăng hay triệu chứng LS:

BỎ SÓT CHẨN ĐOÁN (UNDERESTIMATE)

Thách thức

Trong quản lý bệnh nhân Viêm gan siêu vi B mạn

2 Tuổi nào bắt đầu có thải trừ miễn dịch? KIỆT QUỆ MIỄN DỊCH do quá tải kháng nguyên ở người nhiễm HBV mạn?

• >30 (WHO 2015, EASLD 2017): xem xét điều trị.

• Thực tế: Trẻ em cũng có VG hoạt tính Có phản ứng MD với KN HBV

• Thực nghiệm: có đáp ứng MD tế bào với các kháng nguyên HBV

Có tồn tại song song yếu tố ức chế và yếu tố kích hoạt thải trừ MD

Thách thức

Trong quản lý bệnh nhân Viêm gan siêu vi B mạn

• Đáp ứng MD lympho T đặc hiệu có thể diễn ra không kèm phản ứng

tăng ALT (Maini MK 2000, Stabenow D 2010)

Bertoletti A et al, Age-dependent immune events during HBV infection from birth to adulthood:

an alternative interpretation Frontiers in Immumology 2014, vol 15, Article 441

• Có thâm nhiễm bạch cầu hạt, monocyte và các

lympho T không đặc hiệu ở gan trong đợt viêm gan

bùng phát (Bertoletti A 2014) 

NON-INFLAMATORY VS INFLAMMATORY PHASES

• Đợt viêm gan bùng phát liên quan với các chemokin và phản ứng

của TB viêm gan không đặc hiệu (Dunn C 2007)

• (Bertoletti A 2014)

Các nghiên cứu từ năm 2000 đến nay đã cho biết:

• Phân biệt AC và IC ở BN HBeAg (-): qHBsAg<1000 IU/ml, HBVDNA <10.000 cps/ml

• Feng H Regulatory T cells and IL-17 + T helper cells enhanced in pts with CHB Int J Clin Exp Med 2015;8(6):8674-8685

• Ye B T-cell exhaustion in CHB infection Cell Death and Disease (2015) 6, e1694

Phân biệt Immunotolerant (IT) với Active Hepatitis (CHB e+) và

Immunocontrol (IC) với Active Hepatitis (CHBe-)?

• Feng H 2015: Treg/Th17 liên quan với tình trạng tiến triển bệnh gan ở người nhiễmHBV Có thể phát hiện giai đoạn phản ứng miễn dịch của nhiễm HBV

• IT và AH ở BN HBeAg (+): còn đang tìm kiếm…

• Ye B 2015: Phân bố các cytokine liên quan đến thải trừ MD và dung nạp/Kiệt quệ MD

• Phân biệt AC và IC ở BN HBeAg (-): qHBsAg<1000 IU/ml, HBVDNA <10.000 cps/ml

• Feng H Regulatory T cells and IL-17 + T helper cells enhanced in pts with CHB Int J Clin Exp Med 2015;8(6):8674-8685

• Ye B T-cell exhaustion in CHB infection Cell Death and Disease (2015) 6, e1694

Phân biệt Immunotolerant (IT) với Active Hepatitis (CHB e+) và

Immunocontrol (IC) với Active Hepatitis (CHBe-)?

• Feng H 2015: Treg/Th17 liên quan với tình trạng tiến triển bệnh gan ở người nhiễmHBV Có thể phát hiện giai đoạn phản ứng miễn dịch của nhiễm HBV

• IT và AH ở BN HBeAg (+): còn đang tìm kiếm…

• Ye B 2015: Phân bố các cytokine liên quan đến thải trừ MD và dung nạp/Kiệt quệ MD

3 Ngưng NAs hay điều trị kéo dài ?

Điều trị kéo dài: An toàn, tránh tái hoạt virus

Ngưng: kích hoạt phản ứng miễn dịch  mất HBsAg cao hơn

LƯU Ý: Chuyển HT HBeAg: HBeAg chuyển âm, antiHBe chuyển dương + HBVDNA âm ĐỒNG THUẬN: Cần theo dõi được BN sau ngưng thuốc và KHÔNG CÓ XƠ GAN

BN HBeAg (-): tái phát cao (>90% sau 48W)

(Chan 2015)

4 Dấu ấn theo dõi đáp ứng điều trị:

• HBVDNA, HBeAg và AntiHBe

• Các dấu ấn mới

Thách thức

Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn

Dấu ấn DỰ BÁO ĐÁP ỨNG: HBcrAg, qHBeAg và HBVDNA

• Dự báo đáp ứng : qHBsAg sau điều trị 3 tháng:

• PEG-IFN: Giảm >2 logIU/ml (BN HBeAg dương)

Có giảm qHBsAg (BN HBeAg âm)

• NAs/PEG: giảm qHBeAg (định lượng)

• HBV RNA : nhạy và kịp thời hơn HBVDNA (sản phẩm trực tiếp của sao chép, tốt hơn HBsAg có khi không liên quan đến sao chép)

• HBVcrAg : phản ánh sao chép protein core, theo dõi phản ứng sao chép, đánh giá đáp ứng với thuốc mới

Thách thức

Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn

Cần dấu ấn mới: ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

• HBVDNA: chỉ có giá trị đánh giá kháng thuốc

• Chuyển huyết thanh HBeAg: chậm

• Mất HBsAg: hiếm và rất muộn (cả NAs và PEG-IFN)

Điều trị NAs

Dấu ấn đánh giá đáp ứng sau mất HBVDNA

BN HBeAg dương

BN HBeAg âm

qHBsAg, qHBeAg HBVcrAg (core related antigen) HBV RNA

Jaroszewicz J et al, J.Hepatol 2010;52:514-522

Brunetto MR,.et al Gastroenterol 2010;139(2):483-90

Brower WP et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14(10)1481-1489 e5

Conberg M et al, J Hepatol 2016

Tong S, Revill P J Hepatol 2016; 64: S4-16

HBcrAg (Hepatitis B core-related Antigen)

Dấu ấn thể hiện tính phản ứng với 3 kháng

nguyên protein:

Có chung đoạn

149 a amin

1 Maasoumy B et al, Clin Microbiol Infect 2015;21:606 e1-10

2 Wong DK et al, J Clin Microbiol 2007;45:3942-7

3 Suzuki F et al, J Med Virol 2009;81:27-33

BN đang điều trị NAs 3

BN chưa điều trị 2

Có tương quan tốt giữa HBcrAg và cccDNA 1, 2, 3

HBsAg ≤3.21 logIU/ml +HBVDNA ≤2000 IU/ml Giá trị chẩn đoán IC khác nhau theo genotype

HBsAg ≤3.21 logIU/ml +HBVDNA ≤2000 IU/ml

HBsAg ≤3.21logIU/ml

Chẩn đoán nhiễm HBV không hoạt tính với kết hợp HBVDNA với qHBsAg hay HBcrAg

Riveiro-Barciela et al, Clin Microbiol Infect 2017 (In press)

HBcrAg <3log IU/ml + HBVDNA <2000 IU/ml

giá trị chẩn đoán IC cao hơn và không bị ảnh hưởng của genotype

Van Bommel F et al, AASLD 2015

Lam A et al, AASLD 2015 HBV RNA giảm nhanh ở Bn có đáp ứng điều trị

PEG-IFN α2a (40KD)

5 Phối hợp thuốc nhóm NAs : TDF+ETV/LAM, TDF + Emtricitabine (Viên COMBO)?

• Lợi: Tải lượng virus cao Giảm HBVDNA chậm: hạn chế kháng thuốc

• Hại: Ở BN giảm HBVDNA chậm do không tuân thủ: nguy cơ đa kháng

• Tăng độc tính (dùng dài ngày)

Chú ý: Emtricitabine: hàng rào kháng thấp  trung bình

Thận trọng khi dùng phối hợp:

Giáo dục tuân thủ Tham vấn chi phí thuốc kéo dài

Nguy cơ đa kháng (thuốc không đủ hàm lượng, tuân thủ kém)

Thách thức

Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn

6 Tác dụng phụ do NAs kéo dài:

Ung thư gan ngay cả trước khi có chỉ định điều trị và sau khi mất HBsAg

7 Nguy cơ ung thư gan?

• Thang điểm nguy cơ HCC: Nam, Genotype C, Xơ gan, đột biến BCP

Thách thức

Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn

Tác dụng trực tiếp đột biến gen S, PC, BCP Ghép nhập gen

Tác dụng gián tiếp (phản ứng viêm mạn)

Mầm mống HCC xuất hiện khi nào? Có sao chép = có đột biến, có ghép DNA

Nên điều trị khi nào thì phòng ngừa được HCC?

• NC xác định HCC risk score cho người Việt Nam?

CÁC DẤU ẤN DỰ BÁO HCC

• BN có HBVDNA thấp nhưng HBsAg còn cao

(HBVDNA <1000 IU/ml/qHBsAg >1000 IU/ml)

• Đột biến basal core promoter

• A1762T/G1764A: tăng HCC-risk score (đề nghị từ 2013)

• T1753V mới nhận biết, xảy ra trên nền A1762T/G1764A

Các yếu tố nguy cơ HCC, đột biến gen, ghép nhập DNA xảy ra rất sớm trong quá trình nhiễm HBV: Diễn biến không thể đi ngược lại

NHỮNG TỒN TẠI TRONG THỰC TẾ VIỆT NAM

• Tham vấn trước điều trị khó khăn cả 2 phía BS –BN)

• Phác đồ điều trị

• Đơn trị liệu LAM, ADV

• PEG-IFN và PEG-IFN+ NAs đang xu thế bị trì hoãn dù 30% có hiệu quả

• Giảm HBsAg nhanh, Mất HBsAg nhiều hơn (phác đồ có PEG-IFN)

• Tăng hiệu quả-chi phí khi ứng dụng Response Guided Therapy

Mất và chuyển HT HBsAg trong sau 48 và 72 tuần cao hơn ở nhóm dùng PEG-IFN 48 tuần

Mất HBsAg theo thời gian PEG-IFN±TDF vs TDF (Marcellin P AASLD 2014)

CHIẾN LƯỢC TIỆT TRỪ NHIỄM HBV

Ngăn lan tràn HBV qua tế bào gan lành Ngăn nguồn cung cấp cccDNA vào lại nhân

• Viêm gan B bùng phát ngày càng nhiều do tiến bộ trong y học:

• Do hóa trị: tổn thương gan do thuốc + do phục hồi MD

• Do ức chế MD: do thầy thuốc thiếu tham vấn, do BN tự dùng

• Do phục hồi miễn dịch tự nhiên sau khi ức chế virus kéo dài bằng DAA

• Chưa quan tâm tác dụng trực tiếp gây HCC của HBV hiện hữu rất sớm

(Ghép nhập HBV DNA vào bộ DNA của ký chủ)

NHỮNG TỒN TẠI TRONG THỰC TẾ VIỆT NAM

NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG GUIDELINE EASLD 2017

nhiễm HBV

Đột biến gen S, BCP, HBx

Vấn đề ghép nhập DNA của HBV vào bộ gen người (integration)

Sự mất ổn định của bộ gen do đột biến (mutation) và integration

NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG GUIDELINE EASLD 2017

• Định nghĩa về 4 giai đoạn LS:

• Non inflammatory và Inflammatory (không dùng DNMD)

• Tiêu chí đánh giá ALT không chính xác (Over-estimated TOLERANT phase) Biopsy: vị trí, tính lập lại, xâm lấn?

• Tiêu chí khác ? HBV DNA >10^8, Miễn dịch tế bào, Cytokin???

• Kiệt quệ miễn dịch do quá tải kháng nguyên (Immune exhauted và HBeAg cao)

NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG GUIDELINE EASLD 2017

Chỉ định điều trị sớm và rộng hơn

• 46,4% BN >40 tuổi, REACH score C11 bị bỏ sót điều trị do ALT không tăng (ULN<30)

• Ngưỡng HCC risk score: còn xác định Personalize risk score? Hepatol Int (2016) 10:1–98 19

Đáp ứng chuyển huyết thanh HBeAg thấp khi điều trị

BN DNMD (HBeAg (+)/ALT không tăng

Cân nhắc NGUY CƠ HCC VÀ THỰC HIỆN BIOPSY

NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG GUIDELINE EASLD 2017

Chỉ định điều trị sớm và rộng hơn

• 46,4% BN >40 tuổi, REACH score C11 bị bỏ sót điều trị do ALT không tăng (ULN<30)

• Ngưỡng HCC risk score: còn xác định Personalize risk score? Hepatol Int (2016) 10:1–98 19

• Cân nhắc điều trị:

>30 tuổI (Biopsy/Fibroscan thay đổi hay >F2 WHO 2015)

Có yếu tố nguy cơ (HCC risk score): HCC trong gia đình, xơ gan, HBV DNA thấp/qHBsAg >1000IU/ml, PC/BCP, đồng nhiễm HCV, rượu, NAFLD, …

THUỐC ĐIỀU TRỊ NHÓM NUCLEOTIDE MỚI

Tenofovir Tenofovir và chất chuyển hóa diphosphate khuếch tán chọn lọc vào gan và TB lympho.

• Liều 25mg/ngày (thấp hơn TDF do tác dụng chọn lọc ở gan)

• Dung nạp tốt

• Nồng độ trong huyết thanh ổn định hơn Hiệu quả tương tự TDF

• Hạn chế tối đa độc tính trên các cơ quan khác (xương, thận, )

 Thích hợp cho yêu cầu dùng kéo dài

• Trị liệu kết hợp đa phương: Phương án cho tương lai

KẾT LUẬN

1 Tiếp tục dùng NAs hoạt lực mạnh ± PEG-IFN/RGT để duy trì HBVDNA âm

tính liên tục , tránh tái hoạt virus, kháng thuốc Chỉ phối hợp NAs khi cần

để phòng kháng thuốc

2 Chú ý viêm gan tái hoạt do ức chế miễn dịch

3 qHBsAg và qHBeAg, HBcrAg là các dấu ấn giá trị chẩn đoán giai đoạn,

theo dõi và dự báo đáp ứng điều trị, sử dụng trong điều trị cá thể và NC.

4 Nhiễm HBV giai đoạn DNMD có thể bị đánh giá sai Cần nhận diện tình

trạng có phản ứng MD (inflammatory) để điều trị sớm dù dấu ấn để xác nhận đang được xác định.

KẾT LUẬN

5 Tác dụng gây HCC của HBV cần được quan tậm đúng mức vì diễn ra rất

sớm ở mức độ gen, trước cả biến đổi tế bào và là ảnh hưởng không thể đảo ngược.

6 Đánh giá HCC risk score ở BN chưa điều trị, nhất là đột biến gen vùng BCP

ở cơ địa gia đình có HCC kể cả BN HBeAg dương.

7 Việc điều trị sớm và kéo dài cần thuốc đủ hiệu quả và an toàn (hạn chế

thấp nhất độc tính thận, Chuyển hóa xương, Toan lactic, … )