Viêm gan siêu vi C mạn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan, ung thư gan. Trong vài năm trở lại đây, sự ra đời của các thuốc kháng virus trực tiếp (DAA) đã tạo nên bước đột phá về hiệu quả điều trị HCV mạn. Tuy nhiên, các nghiên cứu về tình hình sử dụng, hiệu quả điều trị cũng như tính an toàn của DAA đối với bệnh nhân Việt Nam vẫn còn rất hạn chế. Nghiên cứu với mục tiêu khảo sát tình hình sử dụng, hiệu quả điều trị, tính an toàn của DAA và các yếu tố liên quan đến việc sử dụng hợp lý DAA.
Trang 1KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN CỦA THUỐC KHÁNG VIRUS TRỰC TIẾP TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP.HCM
Lý Thị Kim Dung*, Đặng Nguyễn Đoan Trang**,***
TÓM TẮT
Mở đầu: Viêm gan siêu vi C mạn là một trong những nguyên nh}n h|ng đầu g}y xơ gan, ung thư gan
Trong v|i năm trở lại đ}y, sự ra đời của các thuốc kháng virus trực tiếp (DAA) đã tạo nên bước đột phá về hiệu quả điều trị HCV mạn Tuy nhiên, các nghiên cứu về tình hình sử dụng, hiệu quả điều trị cũng như tính an to|n của DAA đối với bệnh nhân Việt Nam vẫn còn rất hạn chế
Mục tiêu: Khảo sát tình hình sử dụng, hiệu quả điều trị, tính an toàn của DAA và các yếu tố liên quan đến
việc sử dụng hợp lý DAA
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang được tiến hành trên 282 bệnh nhân
ngoại trú ≥ 18 tuổi) được chẩn đo{n nhiễm HCV mạn v| được điều trị với DAA từ th{ng 03/2016 đến tháng 03/2017 tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Dữ liệu nghiên cứu được thu thập từ hồ sơ điều trị ngoại trú và phỏng vấn bệnh nhân về các thông tin cá nhân, chỉ số xét nghiệm, bệnh kèm, thuốc đang dùng và biến cố bất lợi gặp phải trong qu{ trình điều trị
Kết quả: Trong 282 bệnh nhân của toàn bộ mẫu nghiên cứu có 21,11% (42/241) bệnh nh}n xơ gan;
18,79% (53/282) bệnh nhân có tiền sử điều trị HCV trước đó Tỷ lệ sử dụng các thuốc sofosbuvir, lediparsvir và daclatasvir lần lượt l| 100%, 69,15% v| 13,83% Ph{c đồ sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin trong 12 tuần l| ph{c đồ được chỉ định nhiều nhất (39,36%) Tỷ lệ đạt đ{p ứng virus bền vững của toàn bộ mẫu nghiên cứu l| 98,58%, dao động trong khoảng từ 85,71% đến 100% Biến cố bất lợi (ADEs) thường gặp nhất là mệt mỏi (33,69%), nóng (31,21%) và thiếu m{u (19,15%) Trong đó thiếu máu là ADEs chỉ gặp ở ph{c đồ chứa RBV và nhiều hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân nữ hay bệnh nh}n xơ gan Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy các yếu tố liên quan đến sử dụng thuốc hợp lý là tiền sử điều trị HCV trước đó v| sự lựa chọn ph{c đồ điều trị
Kết luận: C{c ph{c đồ DAA cho hiệu quả điều trị cao và an toàn Tuy nhiên, cần chú ý trình trạng xơ gan
cũng như tiền sử điều trị HCV trước đó của bệnh nh}n để lựa chọn ph{c đồ phù hợp nhằm mang lại hiệu quả điều trị, hạn chế các biến cố bất lợi cũng như chi phí điều trị không cần thiết
Từ khóa: Virus viêm gan C (HCV), viêm gan siêu vi C mạn, thuốc kháng virus trực tiếp
ABSTRACT
INVESTIGATION ON THE USE AND EFFECTIVENESS OF DIRECT ACTING ANTIVIRALS
IN THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C AT THE UNIVERSITY MEDICAL CENTER HCMC
Ly Thi Kim Dung, Dang Nguyen Doan Trang
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 1- 2018: 89 - 95
Introduction: Chronic hepatitis C is one of the leading cause of cirrhosis, liver cancer and severe extrahepatic
manifestations The recent development of direct acting antiviral (DAAs) has dramatically improved tolerability
*Khoa Dược, Đại học công nghệ Thành phố Hồ Chí Minh
** Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
***Khoa Dược, Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Trang 2and decreased adverse effects However, data on the use and effectiveness of these medication on Vietnamese patients is still limited
Objectives: To investigate the use of DAAs, to assess effectiveness and safety of treatment with DAAs and
to identify factors associated with HCV treatment appropriately
Materials and methods: A descriptive cross – sectional study was conducted on 282 outpatients aged 18 or
over diagnosed with chronic hepatitis C and treated with DAAs at University Medical Center HCMC from March 2016 to March 2017 Data were collected from medical records and from a questionnaire on patient’s profile, medical history and adverse drug reaction (ADEs)
Results: Of 282 patients in the study population, 21.11% (42/241) had cirrhosis, 18.79% had been
previously treated for hepatitis C The proportion of sofosbuvir, ledipasvir and daclatasvir indicated were 100%, 69.15% and 13.83%, respectively The combination of sofosbuvir/ledipasvir and ribavirin for 12 weeks was the most common regimen observed (39.36%) The average subtain viral response (SVR) of the whole study population was 98.58%, ranging from 85.71% to 100% The most common ADEs were fatigue (33.69%), hot flashes (31.21%) and anemia (19.15%) Anemia was observed only in regimens with RBV and the prevalence of anemia was significantly higher in women and patients with cirrhosis Multivariable logistic regression analyses characterizing the relationships between HCV treatment history, HCV treatment regimens, diabetes and the appropriate HCV treatment administration were performed
Conclusion: Data from the study suggested high effectiveness and safety of regimens with DAAs Cirrhosis
and history of previous hepatitis C treatment should be taken into consideration in selecting appropriate regimens for the treatment of hepatitis C
Key words: Hepatitis C virus (HCV), chronic hepatitis C, direct-acting antivirals
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan siêu vi C (HCV) là một vấn đề y tế
toàn cầu, l| nguyên nh}n h|ng đầu g}y xơ gan,
ung thư gan v| c{c biến chứng nặng ngoài gan,
có thể gây tử vong(5) Theo ước tính của Tổ chức
Y tế thế giới (WHO), hiện nay trên thế giới có
trên 185 triệu bệnh nhân nhi m HCV và khoảng
350.000 người chết mỗi năm do c{c nguyên nh}n
liên quan đến viêm gan siêu vi C(12) Trong khi
đó, vaccine phòng bệnh viêm gan siêu vi C hiện
vẫn chưa có, do đó việc điều trị nhằm hạn chế
các biến chứng của bệnh cũng như hạn chế lây
nhi m là tối cần thiết
Các thuốc kháng HCV truyền thống đã đạt
được hiệu quả nhất định trong việc điều trị
viêm gan siêu vi C Tuy nhiên, hiệu quả giới
hạn và tác dụng phụ của thuốc là nguyên
nhân làm giảm cơ hội được chữa khỏi bệnh
của bệnh nhân
viêm gan siêu vi C mạn, nâng tỷ lệ điều trị khỏi bệnh lên đến hơn 90%, d dung nạp và d sử dụng hơn, rút ngắn thời gian điều trị, khắc phục được những trường hợp thất bại trong điều trị với c{c ph{c đồ cũ hoặc chống chỉ định với các thuốc truyền thống như interferon(1,6,7,9) Với hiệu quả được chứng minh trong các thử nghiệm lâm s|ng, DAA đã dần thay thế ph{c đồ cũ với interferon trong hầu hết c{c ph{c đồ điều trị, trở th|nh điều trị đầu tay trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn ở người lớn hiện nay
Tại Việt Nam, DAA mới được đưa v|o sử dụng trong thời gian gần đ}y nhưng số lượng kê toa tăng đ{ng kể do hiệu quả nổi bật được ghi nhận trên lâm sàng của thuốc, đặc biệt ở các bệnh viện lớn Tuy nhiên, ở các bệnh viện nhỏ - tuyến địa phương, việc sử dụng DAA trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn vẫn còn hạn chế do các vấn đề liên quan đến chi phí cũng như chưa
có nhiều thông tin và kinh nghiệm điều trị trên
Trang 3gan siêu vi C của các thuốc kháng virus trực tiếp
cũng rất ít Do đó, đề tài nhằm cung cấp thêm
thông tin cho b{c sĩ điều trị, trên cơ sở đó giúp
xây dựng ph{c đồ điều trị của bệnh viện
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được chẩn đo{n
nhi m HCV mạn v| được chỉ định điều trị bằng
thuốc kháng virus trực tiếp tại Bệnh viện Đại học
Y Dược thành phố Hồ Chí Minh từ tháng
03/2016 đến tháng 03/2017
Phụ nữ có thai; bệnh nhân bị suy giảm chức
năng thận (eGFR< 30ml/ phút); không dùng đủ
ph{c đồ; thay đổi ph{c đồ; không tái khám kiểm
tra đ{p ứng virus bền vững (SVR) bị loại ra khỏi
nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang mô tả
Công thức ước lượng cỡ mẫu
2
2
) 2 /
1
(
d
) p 1 ( p Z
Z: hệ số tin cậy; Z = 1,96 với độ tin cậy là 95%
p: tỷ lệ bệnh nhân nhi m HCV mạn điều trị
với DAA đạt SVR
Tại thời điểm khảo sát, dựa vào nghiên cứu
của Sulkowski(11), thử nghiệm LONESTAR(8), tỷ lệ
đạt SVR12 hoặc SVR24 khoảng 90% với các phác
đồ điều trị HCV được khuyến c{o, do đó gi{ trị p
ước tính là 0,9
d: là sai số chuẩn, chọn sai số là 5%
Cỡ mẫu tối thiểu tính được là N=139
Số hồ sơ điều trị ngoại trú thu thập thực tế
là 282
Phương pháp chọn mẫu
Chọn mẫu ngẫu nhiên
Phương pháp thu thập dữ liệu
Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ điều trị ngoại trú và thông qua việc phỏng vấn trực tiếp bệnh
nhân
Đánh giá tính hợp lý và tính an toàn của các phác đồ điều trị viêm gan siêu vi C mạn
C{c ph{c đồ điều trị viêm gan siêu vi C mạn được đ{nh gi{ l| hợp lý khi thỏa các tiêu chí về thành phần, liều, thời gian điều trị dựa trên các khuyến c{o điều trị HCV mạn của Bộ Y tế (2016)(2) và Hiệp hội gan châu Âu (2016)(3)
Tính an toàn của c{c đồ điều trị viêm gan siêu vi C mạn được x{c định dựa trên tần suất các biến cố bất lợi (ADE) ghi nhận thông qua việc phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân trong quá trình điều trị
Phương pháp xử lý thống kê
Phương trình hồi quy logistic đa biến được
áp dụng để đ{nh gi{ c{c yếu tố liên quan đến việc chỉ định thuốc hợp lý
Tất cả các phép kiểm thống kê được thực hiện với phần mềm SPSS 20 và Excel 2010, các giá trị được coi l| có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05
Trang 4KẾT QUẢ
Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
Bảng 1: Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
Tuổi (TB ± SD (khoảng)) 54,86 ± 11,32 (22 - 78)
Tiền sử (Tỷ lệ %)
Bệnh kèm*
(Tỷ lệ %)
Loại bệnh kèm
Số bệnh kèm
Kiểu gen* (Tỷ lệ %)
Tải lƣợng HCV RNA
(Tỷ lệ %)
Nồng độ ALT
(Tỷ lệ %)
* 1 bệnh nh}n đồng nhiễm kiểu gen 1 và 6, TB ± SD Trung bình ± độ lệch chuẩn, **ULN: Giới hạn bình thường trên (40 U/l)
Tỷ lệ các thuốc kháng virus trực tiếp đƣợc chỉ
định
Trong các thuốc DAA được chỉ định, tỷ lệ sử
dụng sofosbuvir (SOF), ledipasvir (LDV) và
daclatasvir (DCV) lần lượt là 100%, 69,15% và
13,83%
Ph{c đồ được chỉ định nhiều nhất là SOF/LDV
+ RBV trong 12 tuần (39,36%) và SOF/LDV trong
12 tuần (21,63%)
Hiệu quả của các phác đồ DAA
Tỷ lệ đạt đ{p ứng virus nhanh (RVR) trên toàn bộ mẫu nghiên cứu là 98,88% (265/268) và không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ đạt RVR giữa các kiểu gen HCV cũng như giữa c{c ph{c đồ (p > 0,05)
Đáp ứng virus bền vững (SVR)
Trong 282 bệnh nhân khảo sát, có 278 bệnh nh}n đạt đ{p ứng virus bền vững (98,58%), 4 bệnh nhân (0,42%) bị thất bại điều trị, trong đó 3 bệnh nhân không đạt SVR và 1 bệnh nhân HCV
Trang 5Hình 1: Hiệu quả điều trị trên từng kiểu gen của các
ph{c đồ DAA A: SOF+RBV x 12 tuần, B: SOF + RBV x
16-20 tuần, C: SOF + RBV x 24 tuần, D: SOF/LED x 12
tuần, G: SOF/LED + RBV x 12 tuần, H: SOF/LED + RBV
x 16-20 tuần, I: SOF/LED + RBV x 24 tuần, J: SOF + DCV
x 12 tuần, L: SOF + DCV + RBV x 12 tuần
Tỷ lệ đạt SVR của kiểu gen 6 thấp nhất
(97,33%), tiếp đến là kiểu gen 1 (98,63%) và các
kiểu gen còn lại có tỷ lệ đạt SVR là 100% Sự khác
biệt về tỷ lệ đạt SVR giữa c{c ph{c đồ trong mỗi
kiểu gen không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)
Tỷ lệ đạt SVR theo từng kiểu gen của các
ph{c đồ được trình bày trong hình 1
Nồng độ ALT vào các lần tái khám
Nồng độ ALT trung bình trước điều trị, sau khi điều trị 4 tuần, 8 tuần, 12 tuần và sau khi ngưng dùng thuốc 12 tuần lần lượt là 68,58
± 62,41 UI/L; 22,09 ± 12,40 UI/L; 22,29 ± 12,72 UI/L; 22,97 ± 14,12 UI/L và 23,14 ± 16,40 UI/L Nồng độ ALT ở các lần tái khám giảm có ý nghĩa thống kê so với trước khi bắt đầu điều trị (p < 0,001) nhưng kh{c nhau không có ý nghĩa giữa các lần tái khám (p > 0,05) và vẫn nằm trong khoảng giá trị bình thường
Tính an toàn của các phác đồ DAA
Trong thời gian nghiên cứu, không có bệnh nh}n n|o ngưng ph{c đồ do tác dụng không mong muốn, không có biến cố bất lợi nặng khiến bệnh nhân nhập viện hay tử vong
Đa số các biến cố ở mức độ nhẹ, một bệnh nhân gặp ADE mức độ 3 với Hb < 8 g/dl; không có bệnh nhân gặp ADE mức độ 4 Các biến cố bất lợi thường xuất hiện ở thời gian đầu của liệu trình và hết khi ngưng thuốc.Các ADE được ghi nhận trong quá trình sử dụng thuốc trong toàn bộ mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 2
Bảng 2: Biến cố bất lợi ghi nhận trong toàn bộ mẫu nghiên cứu
Stt Biến cố bất lợi
Toàn bộ mẫu nghiên cứu (N=282)
Phác đồ chứa RBV (n=184)
Nữ (n=159) Nam (n=123) Tần số Tỷ lệ % Tần số Tỷ lệ % Tần số Tỷ lệ %
Tính hợp lý của các phác đồ DAA trong điều trị
viêm gan siêu vi C mạn
Tỷ lệ chỉ định hợp lý của các phác đồ DAA
trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn
Trên toàn bộ mẫu khảo sát, có 91 bệnh nhân được chỉ định thuốc không hợp lý bao gồm các trường hợp điều trị lần đầu, không xơ gan hoặc không rõ tình trạng xơ gan được chỉ định phác
Trang 6đồ 2 thuốc kết hợp RBV hoặc kéo d|i hơn 12
tuần v| c{c trường hợp điều trị lần đầu, xơ gan,
được chỉ định ph{c đồ chứa RBV với liều thấp hơn liều khuyến cáo
Bảng 3: Tỷ lệ chỉ định hợp lý c{c ph{c đồ DAA trong mẫu nghiên cứu
Thành phần Liều dùng Thời gian điều trị Hợp lý chung Thuốc Thời gian (tuần) Tần số Tỷ lệ % Tần số Tỷ lệ % Tần số Tỷ lệ % Tần số Tỷ lệ %
SOF + RBV
SOF/LDV
SOF/LDV + RBV
Tỷ lệ chỉ định hợp lý của c{c ph{c đồ DAA
trong nghiên cứu được trình bày trong bảng 3
Các yếu tố liên quan đến chỉ định thuốc DAA
hợp lý
Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến với
các biến độc lập bao gồm giới tính, tuổi, cân
nặng, xơ gan, tiền sử điều trị HC, bệnh kèm
(viêm dạ d|y, đ{i th{o đường typ 2, tăng huyết
áp, rối loạn lipid máu, viêm gan siêu vi B, bệnh
lý tuyến giáp, thiếu máu), kiểu gen HCV và phác
đồ điều trị cho thấy tiền sử điều trị HCV (OR* =
20,33; 95% CI* 6,36 – 65,0; p < 0,001) và các phác
đồ điều trị (SOF + RBV trong 16-20 tuần (OR =
0,09; 95% CI 0,01 – 0,97; p = 0,048), SOF/ LDV
trong 12 tuần (OR = 45,06; 95% CI 3,91 – 636,16; p
= 0,005), SOF/LDV + RBV trong 12 tuần (OR =
0,06; 95% CI 0,01 – 0,67; p = 0,022) và SOF + DCV
trong 12 tuần (OR = 31,02; 95% CI 1,96 – 49,59; p
= 0,015) (so với ph{c đồ SOF + RBV trong 12
tuần)) có liên quan đến tính hợp lý chung trong
chỉ định c{c ph{c đồ điều trị HCV chứa DAA
*OR: odds ratio (tỷ số chênh), CI; confidence interval
(khoảng tin cậy)
BÀN LUẬN
thuốc ức chế NS5B duy nhất có mặt tại bệnh viện LDV được bào chế ở dạng kết hợp với SOF trong cùng 1 viên nên d sử dụng và tuân thủ hơn DCV khi dùng kết hợp với SOF trong các ph{c đồ điều trị
Kết quả về tỷ lệ đạt SVR trong nghiên cứu n|y kh{ tương đồng với các nghiên cứu kh{c đã được báo cáo(1,6,8,11,10)
Biến cố bất lợi gặp nhiều hơn ở ph{c đồ chứa RBV so với c{c ph{c đồ không chứa RBV (OR= 3,25), đặc biệt với ADE liên quan đến RBV
đã biết như thiếu máu (100%; 54/54) Tỷ lệ xuất hiện ADE thiếu m{u kh{c nhau có ý nghĩa thống
kê giữa bệnh nh}n xơ gan v| không xơ gan với
tỷ lệ % lần lượt là 40,5% (17/42) và 16,1% (32/199) (p = 0,001) Điều này có thể giải thích bởi nguy cơ xuất huyết tiêu hóa do giảm tiểu cầu và giảm tổng hợp các yếu tố đông m{u của tế bào gan hoặc tăng hoạt động phá hủy tế bào hồng cầu trong trường hợp cường l{ch hay phì đại lách ở bệnh nh}n xơ gan(4)
So với ph{c đồ “SOF + RBV trong 12 tuần” c{c ph{c đồ “SOF + RBV trong 16 – 20 tuần” v|
“SOF/LDV + RBV trong 12 tuần” được chỉ
Trang 7nh}n xơ gan hoặc t{i điều trị, tuy nhiên đa số
bệnh nhân lại được điều trị lần đầu, hoặc điều
trị với liều RBV thấp hơn liều khuyến cáo
Tương tự, ph{c đồ “SOF/LDV trong 12 tuần”
v| ph{c đồ “SOF + DCV trong 12 tuần” được
sử dụng hợp lý hơn ph{c đồ “SOF + RBV
trong 12 tuần” với OR lần lượt là 45,06 và
31,02 do tỷ lệ lớn bệnh nh}n được sử dụng
RBV với liều thấp hơn liều khuyến cáo trong
ph{c đồ “SOF + RBV trong 12 tuần”
Việc sử dụng không hợp lý ph{c đồ điều trị
trên bệnh nhân lần đầu điều trị, không xơ gan
hoặc không rõ tình trạng xơ gan có thể giải thích
bởi tâm lý muốn đảm bảo đạt SVR của b{c sĩ nên
sử dụng ph{c đồ kéo d|i hơn so với khuyến cáo
C{c trường hợp chỉ định thuốc không hợp lý còn
bao gồm c{c trường hợp chỉ định RBV thấp hơn
liều khuyến cáo do tâm lý e ngại gặp tác dụng
không mong muốn của thuốc trên bệnh nhân,
đặc biệt trên các bệnh nhân cao tuổi Tuy kết quả
khảo sát cho thấy hiệu quả điều trị không khác
biệt giữa c{c ph{c đồ, việc sử dụng RBV thấp
hơn liều khuyến cáo có thể l|m tăng nguy cơ
không đạt hiệu quả điều trị của ph{c đồ hay
nguy cơ đề kháng thuốc
KẾT LUẬN
Qua khảo sát trên 282 bệnh nhân, nghiên
cứu đã góp phần cho thấy tình hình sử dụng
thuốc, hiệu quả điều trị và tính an toàn của các
thuốc DAA cũng như c{c yếu tố ảnh hưởng đến
sự sử dụng hợp lý c{c ph{c đồ điều trị viêm gan
siêu vi C mạn Kết quả khảo sát gợi ý cần phải
cân nhắc tiền sử điều trị, tình trạng xơ gan, thuốc
dùng kèm, nồng độ Hb, cân nặng của bệnh nhân
để lựa chọn ph{c đồ điều trị phù hợp nhằm
mang lại hiệu quả điều trị tốt nhất cho bệnh
nhân, tránh các biến cố bất lợi cũng như chi phí điều trị không cần thiết
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Ahn SH et al (2016) A phase 3b study of sofosbuvir plus ribavirin in treatment – naive and treatment – experienced Korean patients chronically infected with genotype 2 hepatitis C
virus Journal Of Viral Hepatitis, 23 (5):359-364
2 Bộ Y tế (2016), Hướng dẫn chẩn đo{n v| điều trị viêm gan siêu
vi C
3 European Association for the Study of the Liver (2016), “EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016”, Journal of Hepatology, 66 (1); pp 153-189
4 Gonzalez-Casas R et al (2007) Spectrum of anemia associated
with chronic liver disease World Journal of Gastroenterology,
15(37):4653-4657
5 Hoofnagle JH (1997) Hepatitis C: The Clinical Spectrum of
Disease Hepatology, 15S-20S
6 Jacobson IM et al (2013) Sofosbuvir for Hepatitis C Genotype 2
or 3 in Patients without Treatment Options The New England
Journal of Medicine, 368 (20):1867-77
7 Kowdley et al (2014) Ledipasvir and Sofosbuvir for 8 or 12
Weeks for Chronic HCV without Cirrhosis The New England
Journal Of Medicine, 370 (20): 1880-1887
8 Lawitz E et al (2014) Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2
trial The Lancet, 383 (9916): 515-523
9 Mizokami M et al (2015) Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose combination with and without ribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an open-label, randomised, phase 3 trial
Lancet Infectious Diseases, 15(6):1-7
10 Nezam A et al (2014) Ledipasvir and Sofosbuvir for previously
treated HCV genotype 1 infection The New England Journal Of
Medicine, 370 (16):1483-1491
11 Sulkowski MS et al (2014) Daclatasvir plus Sofosbuvir for
previously treated or untreated chronic HCV infection The New
England Journal of Medicine, 370 (3): 211-220
12 World Health Organization (2014), Guidelines for the Screening, Care and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection, 1-122
Ngày nhận bài báo: 18/10/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018