ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH HÔM NAY VÀ TRONG TƯƠNG LAI pdf

Người ta nghiên cứu thấy rằng bệnh nhân được điều trị bằng Interferon alfa có khả năng mất HBsAg nhiều gấp 6 lần bệnh nhân không điều trị.. Ngược lại người ta thấy rằng bệnh nhân điều tr

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH

HÔM NAY VÀ TRONG TƯƠNG LAI

I/Giới thiệu:

Nhiễm virus viêm gan B là một trong những bệnh nhiễm phổ biến nhất của loài người Khoảng 2 tỉ người đã nhiễm siu vi B và 350 triệu người trở nên nhiễm mạn tính Khoảng 25% -40% sẽ chết dần dần vì bệnh gan như: xơ gan , ung thư gan,

tỉ lệ tư vong ở nam là 50% và ở nữ là 15% Vì vậy việc phát triển điều trị viêm gan

B có hiệu quả là rất cần thiết Các nhà khoa học luôn nghiên cứu đưa vào thử nghiệm các loại thuốc mới để điều trị viêm gan B mạnn tính Sau đây chúng tôi sẽ

trình bày các thuốc đang điều trị hiệu quả và các thuốc , các phương pháp sẽ ứng dụng điều trị trong tương lai

II/những thuốc hiện đang dùng điều trị:

A/ quan điểm điều trị:

Mục đích điều trị là làm mất virus , mất HBsAg

Điều này có nghĩa là số lượng virus nhỏ hơn 100.000 copy/ml khi HBeAg dương tính; virus nhỏ hơn 10.000 copy/ml khi HBeAg âm tính

Những thuốc điều trị hiện có: Interferon alfa , Peginterferon alfa, các nucleoside: Lamivudine, Adefovir dipivoxil, Entecavir… điều trị bằng nucleoside thường phải kéo dài thời gian điều trị để duy trì sự ức chế siêu vi Sự chuyển đổi huyết thanh HbeAg dùng để quyết định thời gian duy trì điều trị với nucleoside Người ta nghiên cứu thấy rằng bệnh nhân được điều trị bằng Interferon alfa có khả năng mất HBsAg nhiều gấp 6 lần bệnh nhân không điều trị Theo dõi thời gian dài ( từ 1 -11 năm , trung bình 6,2 năm) bệnh nhân HbeAg dương tính 71% đáp ứng điều trị lâu dài và HBsAg trở thành âm tính Ngược lại người ta thấy rằng bệnh nhân điều trị bằng nucleoside một năm , tỉ lệ HBsAg trở thành âm tính không cao hơn

so với nhóm không điều trị Vấn đề kết hợp điều trị Interferon alfa và nucleoside cần được nghiên cứu

B/ interferon alfa

Tác dụng trực tiếp trên hệ thống miễn dịch , kích thích hoạt động tế bào lympho T Vì vậy có hiện tượng tăng men ALT tạm thời trong giai đoạn đầu điều trị Interferon (gọi là hiện tượng flares) Quan sát thấy rằng bệnh nhân trong quá trình điều trị có hiện tượng flares có khả năng mất HBsAg nhiều hơn nhóm không có hiện tượng flares HBsAg có thể biến mất trong quá trình điều trị Interferon do phá hủy tế bào độc của gan và làm mất cccDNA (đoạn gen đóng vai trò quan trọng trong việc nhân đôi và đột biến virus) Trong tương lai sẽ phát triển kỹ thuật đo nồng độ cccDNA Tỉ lệ mất HBeAg và HBVDNA là 33—37% ở nhóm bệnh nhân HBeAg dương tính, sau thời gian dài tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh 90% và khoảng 20—70% bệnh nhân này sẽ mất HbsAg Những bệnh nhân nồng độ siêu vi thấp , men ALT tăng , có bằng chứng viêm và hoại tử tế bào gan sẽ cho đáp ứng điều trị cao Những bệnh nhân nam , thời gian bệnh kéo dài, người châu Á, đột biến precore , đồng nhiễm HIV sẽ cho đáp ứng điều trị kém

Peginterferon

alfa-2a(N=271)

Peginterferon alfa 2a+Lamivudine

Peginterferon

alfa-2a(N=177)

Peginterferon alfa 2a+Lamivudine

Chuyển đổi huyết thanh

*Anh hưởng của genotype đối với đáp ứng điều trị : Genotype có ảnh hưởng hiệu quả điều trị qua một số thử nghiệm lâm sàng Nghiên cứu ở Đài Loan cho thấy viêm gan B mãn HBeAg dương tính type B đáp ứng điều trị với IFN tốt hơn type

C Một số nước ở châu Au , type A thấy đáp ứng tốt hơn type D Những nghiên cứu mới đây với Peg IFN cho thấy type A đáp ứng tốt nhất , đến type B , C, sau cùng là type D

*Peginterferon cho thấy rất an toàn khi sử dụng điều trị , tác dụng phụ nặng để chấm dứt điều trị thấp khoảng 2—6%

D/nucleoside analogues:

Là chất hóa học tương tự Purine hay pyrimidine, ức chế sự nhân đôi siêu vi B bằng cách gắn kết với men DNA Polymerase Thuốc rất an toàn , dễ dung nạp và ít hại cho tế bào Tuy nhiên khả năng làm mất cccDNA thì không bền vững , vì vậy phải duy trì thuốc trong thời gian dài

1.Lamivudine:Đây là thuốc ức chế virus , không tác dụng phụ , điều trị 1 năm

,hiệu quả 17% , 2 năm 27% Tuy nhiên kéo dài thời gian điều trị dễ làm virus đột biến , kháng thuốc , tỉ lệ kháng thuốc xảy ra sau 2 năm điều trị là 38%, 3 năm 65%, 4 năm là 90%

2.Adefovir Dipivoxil: là acyclic analogue được công nhận năm 2002.Hiệu quả

điều trị cho viêm gan B mãn HBeAg dương tính hay âm tính Tỉ lệ thành công 1 năm điều trị Adefovir hơi thấp hơn Lamivudine ( 24% so với 32%) Hiệu quả này không thay đổi ở các genotype siêu vi B Sự đề kháng thuốc đối với Adefovir rất hiếm thấy Sau 2 năm chỉ 3%, sau 3 năm chỉ 6% Tỉ lệ kháng thuốc đối với Lamivudine gấp 15-20 lần Adefovir Do tỉ lệ kháng thuốc thấp khi kéo dài thời gian điều trị Adefovir thích hợp điều trị viêm gan B mãn HBeAg âm tính

Adefovir có hiệu quả ức chế virus ở bệnh nhân viêm gan B mãn kháng Lamivudine , bệnh nhân bệnh không ổn định , xơ gan mất bù , viêm gan B tái phát sau ghép gan Adefovir có thể dùng một mình hay phối hợp Lamivudine Trong một nghiên cứu người ta thấy rằng khoảng 37% bệnh nhân đề kháng Lamivudine phải chịu hiện tượng flares nặng là tăng men ALT khi ngưng Lamivudine để điều trị Adefovir Điều này khuyên bác sĩ chuyên khoa rằng đối với bênh nhân chức năng gan xấu , nên duy trì Lamivudine cộng thêm Adefovir để tránh tình trạng nặng cho bệnh nhân Adefovir ảnh hưởng chức năng thận , chú ý giảm liều nếu bệnh nhân có bệnh lý thận

3.Entecavir: deoxyguanine nucleoside analouges, ức chế sự nhân đôi siêu vi Tắc

nghẽn sự nhân đôi của siêu vi B bằng ức chế đoạn chủ yếu của men polymerase , như vậy xem như ức chế cả hệ thống DNA của siêu vi B Hơn nữa nó ức chế cả cccDNA Hiệu quả cả dòng siêu vi B hoang dã và dòng đột biến Entecavir 0,5mg/ngày điều trị 24 tuần làm giảm virus đáng kể Đối với bệnh nhân đã thất

bại với điều trị Lamivudine , liều dùng khuyên là 1mg/ngày thì hiệu quả nhất Trong một thủ nghiệm điều trị 500 bệnh nhân chỉ thấy có 2 bệnh nhân kháng Entecavir , những bệnh nhân này cũng kháng Lamivudine, đột biến chỉ xảy ra sau khi dùng thuốc 80 hay 100 tuần

4.TELBIVUDINE

Telbivudine, b-L- 2’- deoxythymidine, là một trong ba L- nucleoside ức chế đặc hiệu sự sao chép HBV Hai chất khi là b- L- 2’- deoxycytidine v b- L- 2’- deoxydenosine Những hoạt động kháng HBV bởi nhóm hydroxyl thường ở vị trí 3’ của phân tử đường b- L- 2’- deoxyribose Telbivudine được chứng minh là làm giảm 8- log của HBV DNA ở chuột chũi Những thử nghiệm lâm sàng pha ½ với telbivudine cho thấy một hoạt tính chống virus tỉ lệ với liều thuốc một cách rõ ràng, với 4 tuần l 800mg mỗi ngày sẽ giảm được 4 –log số lượng HBV DNA trung bình Không một tác dụng phụ nào được ghi nhận không có tác dụng phụ có thể liên quan tới cấu hình L của phn tử

Những kết quả của một nghiên cứu lâm sàng trên telbivudine cũng đã được công

bố gần đây Trong nghiên cứu tăng dần liều được kiểm chứng với placebo ở liều

25, 50, 100, 200, 400, v 800 mg mỗi ngày trong 4 tuần, Telbivudine đã dung nạp tốt ở tất cả các liều lượng Hoạt động chống virus liên quan đến liều một cách rõ ràng là hiển nhiên, đặc biệt ở liều 400 mg/ ngày hay cao hơn ở những cơ thể nhận

liều 800 mg/ ngay, việc giảm HBV DNA l 3.75 log10 copies/ ml được đạt được ở tuần thứ 4

5.TENOFOVIR

Tenofovir disoproxil fumarate là một vật liệu tương tự nhân được áp dụng cho điều trị HIV Gần đây trong một số nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng tenofovir có sự chuyển hóa có lợi và họat tính chống lại lọai hoang dã và một vài chủng đề kháng của HBV Trong một nghiên cứu của Qi và các cộng sự, tenofovir

đã có họat tính gần giống lọai hoang dã chống lại những mẫu đề kháng lamivudine L 180M/ M204V thuốc này cũng có họat tính chống lại virus đề kháng với adefovir; tuy nhiên, nồng độ của tenofovir yêu cầu để giảm họat động HBV DNA bằng một nửa (EC50) là hơn gấp 3 lần khi virus đột biến adefovir A 181V, và cao hơn 4.6 lần khi virus đột biến adefovir N236T

Những thông tin của in vitro được đề nghị bởi những thử nghiêm tiền cứu và hồi cứu ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV, thì chỉ ra rằng tenofovir có họat động chống lại HBV trong quần thể này Một nghiên cứu hồi cứu của Mauss và các cộng sự quan sát việc điều trị với tenofovir ở 24 bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV có HBeAg dương tính đã thất bại điều trị HBV trước đây với lamivudin Sau

12 tháng dùng tenofovir, mức trung bình HBV DNA giảm ít hơn 1000 copies/ ml,

và mức ALT bình thường ở 67% trường hợp Đáp ứng này đã duy trì ở 79% bệnh nhân, trong khi có hai trường hợp số virus đã quay trở lại Một nghiên cứu bổ

sung bởi Schildgen và các cộng sự cho thấy 3 trường hợp đồng nhiễm HBV/ HIV

đã thất bại cả với adefovir và lamivudin, thì đã nhạy cảm với điều trị tenofovir

Nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên đơn độc đề cập đến họat động của tenofovir ở những bệnh nhân bị nhiễm HBV đã đánh giá 52 trường hợp đồng nhiễm HIV, và

đề kháng lamivudine Những bệnh nhân đã ngẫu nhiên nhận 300 mg/ ngy tenofovir hay 10 mg/ ngày adefovir Phân tích ở tuần 48 cho thấy tenofovir có họat tính tương tự chống lại HBV như những liều adefovir ở những bệnh nhân đồng nhiễm Trong phân tích điều trị kỹ lưỡng, trung bình giảm sụt số lượng virus HBV

từ vạch giới hạn ở tuần 48 l 3.13 log10 copies/ ml đối với adefovir, và 4.03 log10 copies/ml đối với tenofovir (P = 91) Giá trị trung bình thay đổi ở số lượng virus

so với vạch giới hạn ở những cá nhân đã hoàn thành 48 tuần điều trị cao hơn ở tenofovir (- 5.74 log10 copies/ ml) so với adefovir (- 4.03 log10 copies/ml), mặc

dù điều này thì khơng tìm được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

Thêm nữa, những điều này đang hứa hẹn những kết quả điều trị đối với HBV bằng tenofovir Những nghiên cứu trong tương lại từ những bệnh nhân chỉ nhiễm mỗi HBV thì cần

III/những thuốc đang nghiên cứu phát triển:

1.CLEVUDINE

Clevudine là một chất tương tự pyrimidine với họat tính chống lại HBV có hiệu quả Nó có khả năng sinh học tốt và không có độc hại rõ ràng đối với chuột và chuột chũi Hiệu quả của clevudine đã được đánh giá trong một thử nghiệm phase

2 ngẫu nhiên, mù đôi so sánh 30 mg/ ngày và 50 mg/ ngày với placebo Clevudine

đã được theo dõi trong 12 tuần và những bệnh nhân đã tiếp tục trong 24 tuần sau khi kết thúc điều trị Sự giảm trung bình mức HBV DNA ở tuần 12 l 4.2 v v 4.5 log10 copies/ ml ở nhóm liều 30 mg/ ngày và 50 mg/ ngày đã được báo cáo Không giống như hầu hết các chất tương tự nucleoside, không có việc tăng lại số lượng HBV DNA được quan sát thấy sau khi ngừn điều trị clevudine, với việc giảm tiếp tục HBV DNA từ 3.6 xuống 3.2 log10 copies/ ml, v 2.6 xuống 1.8 log10 copies/ ml ở tuần 24 sau khi ngừng điều trị

Một nghiên cứu khác đa trung tâm với liều tăng dần clevudine 10 mg, 50 mg, 100

mg, và 200 mg trong 28 ngày bao gồm chủ yếu là người châu Á (81%) HBeAg – dương tính (88%; n= 27) đã cho thấy rằng một việc giảm mức HBV DNA trung bình l 2.5, 2.7, 3.0 v 2.5 log10 copies/ ml từ vạch giới hạn của mỗi liều tại sau thời điểm 24 tuần sau điều trị, việc giảm trung bình HBV DNA vẫn tiếp tục l 1.2, 1.4, 2.7 v 1.7 log10copies/ ml đối với từng liều 10 mg, 50 mg, 100 mg, và 200 mg

ở từng nhóm bệnh nhân Sáu trong số 27 bệnh nhân HBeAg dương tính đã mất HBeAg trong đó 3 trong 27 bệnh nhân HBeAg dương tính đã chuyển đổi huyết thanh anti- HBe

2.EMTRICITABINE

Emtricitabine có cấu tạo phân tử tương tự và có khả năng chống virus và tính chọn lọc như lamivudine ở chuột chũi Những kết quả ban đầu từ một nghiên cứu kiểm chứng với placebo phase 3 ở những bệnh nhân điều trị cơ bản đã chứng minh rằng

48 tuần với emtricitabine thì giảm HBV DNA l trung bình 3 log10 copies/ ml Tuy nhiên, bởi vì emtricitabine cĩ sự lin quan cấu trúc đối với lamivudine, nên tỉ lệ đột biến YMDD là khoảng 9 đến 13% ở tuần 48 và 19 % ở tuần 96 Dựa vào điều này, thì khó có khả năng mà emtricitabine sẽ có một vai trò trong việc điều trị HBV mạn tính khác hơn như là một phần của một điều trị phối hợp

Những kết quả ban đầu so sánh việc điều trị adefovir dipivoxil phối hợp với emtricitabine với việc đơn điều trị adefovir dipivoxil cho thấy một việc giảm nhiều hơn HBV DNA trong nhóm điều trị phối hợp tại tuần 24 và tuần 48 điều trị Bằng phương thức tóan học về động lực học HBV giai đoạn sớm (đầu) cho thất một sự giảm cao hơn có ý nghĩa thống kê những tế bào đã bị nhiễm ở nhóm điều trị phối hợp khi so với nhóm đơn điều trị Động lực học HBV sớm cũng cho thấy 2 nhóm bệnh nhân: những người đã sạch virus (HBV DNA < 300 copies/ ml) ở tuần 12 (những người đáp ứng nhanh) và những người không đáp ứng (HBV DNA > 300 copies/ ml) Những người đáp ứng nhanh đã có một sự tiêu diệt nhiều hơn những

tế bào bị nhiễm so với những người đáp ứng chậm Những bệnh nhân dùng điều trị phối hợp có nhiều khả năng hơn để là người đáp ứng nhanh hơn so với những người đơn trị liệu

3.PRADEFOVIR

Giống như adefovir, pradefovir là một tiền chất của thuốc PMEA hoạt động chống lại HBV Không như adefovir, pradefovir được vận chuyển đến gan cònn nguyên vẹn, và được hoạt hoá ở đó nhờ cytochrome P450 enzyme CYP3A4 Những nghiên cứu ở động vật cho thấy rằng trong khi có những hàm lượng cao thuốc có hoạt tính được tìm thấy ở gan, thuốc không hoạt tính được tìm thấy ở thận Sự khác nhau này trong chuyển hóa được ước đoán để làm giảm bớt một vài triệu chứng thận mà có thể làm xảy ra bởi việc dùng adefovir

Một thử nghiệm phase 1 gần đây đã kiểm tra sự an tòan và dược động lực học của pradefovir tại những liều khác nhau sau 28 ngày điều trị ở những bệnh nhân viêm gan virus B mạn Những kết quả chỉ ra rằng pradefovir đã được hấp thu một cách

dễ dàng để thành PMEA; nồng độ thuốc và độ thanh thải tương ứng với liều Tất

cả những liều đã được kiểm tra thì đều mạnh hơn placebo, và liều 60 mg/ ngày đưa đến việc giảm 3 log10 số lượng virus Sau sự hứa hẹn hoạt tính virus học, và phân tích tính an toàn cho thấy một ít điều bất lợi, và những ảnh hưởng thận không có ý nghĩa, những nghiên cứu phase 2 cần phải thực hiện

4.LY582563 (MCC- 478)

LY582563 là một chất tương tự nucleoside mới mà được phát triển lần đầu ở Nhật

và đang được tham gia phase 2 nghiên cứu Nó là một fluorinated phosphonomethoxyethyl purine với sự tương tự cấu trúc adefovir Những nghiên cứu ban đầu đã đánh giá là nhạy cảm với HBV type hoang dại và những đột biến

đề kháng lamivudine được dùng LY582563 Tương tự như adefovir dipivoxil và

entecavir, LY582563 đã được quan sát trong ống nghiệm là hiệu quả tương đương chống lại HBV type hoang dã và những đột biến M204l, M204V, và L180M/ M204V mà xảy ra đề kháng đối với lamivudine Tuy nhiên, đột biến N236T liên quan tới sự đề kháng adefovir thì không nhạy đối với chất này Khi so sánh EC50 của chất này với những chất đang phát triển khác, LY582563 cho thấy hiệu lực mạnh thứ hai sau entecavir

5.LB80380

LB80380 là một chất tương tự phosphate guanosine có khả năng uống được mà đã được phát triển ở Hàn Quốc In vitro nó tỏ ra có hoạt tính trong loại HBV type hoang dã và đề kháng lamivudine và không cho thấy có bất kỳ độc tính tế bào nào

ở những liều lớn hơn 2mM Vì thế, thuốc cho thấy tiềm năng cao hoạt tính chống virus trong ống nghiệm, và việc điều trị những chuột chũi bị nhiễm đã có kết quả giảm 8 log10 HBV DNA trong huyết thanh LB80380 đã được chứng minh là an toàn ở chuột và những con chó và hiện tại là nghiên cứu lâm sàng phase 1/2a Một báo cáo ban đầu ở 28 bệnh nhân được điều trị với những liều từ 30 đến 240 mg/ ngày trong 4 tuần đã chứng minh một việc giảm từ 3 đến 4 log10 HBV DNA trong huyết thanh.] Việc giảm HBV DNA có nhiều ý nghĩa hơn với những liều cao gấp nhiều lần liều tối đa của LB80380

6.2’,3’- dideoxy- 3’- fluroguanosine (FLG)