Bằng kỹ thuật vi tiêm, người ta đưa thẳng vào khối u các vector mang gen trị liệu tương ứng, để ức chế hoặc tiêu diệt các tế bào ung thư.. Trong liệu pháp gen điều trị ung thư người ta s
Trang 1ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC
KHOA SINH HỌC
- -TIỂU LUẬN MÔN CÔNG NGHỆ SINH HỌC
ĐỀ TÀI:
“LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ"
GV hướng dẫn: TS Nguyễn Hoàng Lộc
Học viên thực hiện: Lê Thị Hà Miên
Nguyễn Thị Thu Hà Lương Triệu Đạt Lớp: Cao học SHTN (2020 – 2022)
Gia Lai, tháng 11 năm 2020
Trang 2MỤC LỤC
Trang
Phần I: Đặt vấn đề 3-4
Phần II: Nội dung 5
I Ung thư và các loại ung thư thường gặp 4
1 Khái niệm 5
2 Các loại ung thư thường gặp 5
II Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư 6
1 Hệ miễn dịch 6
2 Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư 7
III Các cách tiếp cận chính trong điều trị ung thư bằng liệu pháp miễn dịch 8
1 Vaccine ung thư 8
2 Kháng thể đơn dòng 8
3 Tế bào CAR-T 9
4 Liệu pháp virus Oncolytic 10
Phần IV: Hạn chế của phương pháp miễn dịch và kết luận 11
Tài liệu tham khảo 12
Trang 3PHẦN I: ĐẶT VẤN ĐỀ [1]
Thế giới đang bước vào thời đại khoa học công nghệ với mục tiêu nâng cao chất lượng cuộc sống, trong đó sức khỏe là lĩnh vực quan trọng nhất Các công trình nghiên cứu khoa học - công nghệ sinh học trong Y Dược học trong thời gian gần đây
đã góp phần đưa y học Việt Nam sánh tầm thế giới
Hiện nay, ung thư được xem là bệnh hiểm nghèo nhất Trên toàn thế giới có khoảng 23 triệu người đang mắc ung thư Mỗi năm có hơn 14 triệu người mắc mới và 8,2 triệu người tử vong
Trong các loại ung thư, ung thư phổi chiếm tỉ lệ cao nhất (12,4%), sau đó là ung thư dạ dày, vú, đại trực tràng, gan, tiền liệt tuyến, cổ tử cung
Việt nam cũng là một trong số nước có tỉ lệ mắc ung thư cao trên thế giới, nằm trong 50 nước thuộc top 2 của bản đồ ung thư trên thế giới
Theo Viện nghiên cứu phòng chống ung thư, tại Việt Nam, ung thư mắc mới tăng từ 68.000 ca năm 2000 lên 126.000 năm 2010 và dự kiến sẽ vượt qua 190.000 ca vào 2020
Bệnh ung thư cho đến nay vẫn được coi là một trong những bệnh nan y, làm giảm sức khỏe con người và là loại bệnh có tỷ lệ tử vong cao Ung thư là sự phát triển không bình thường của tế bào, do sai lệch hoặc đột biến một hoặc một số gen trong tế bào Các tế bào ung thư có quá trình phân chia vô tổ chức, không có sự kiểm soát của
sự chết theo chương trình (apoptosis), tạo nên các dạng khối u Có hai nhóm nguyên nhân chủ yếu gây ra ung thư là; do tế bào và cơ thể bị nhiễm virus gây ung thư và đột biến gen do ảnh hưởng của các tác nhân vật lý và hóa học ( tia UV, chất gây phóng
xạ, khói thuốc lá, chất độc hóa học )
Điều trị ung thư có thể thực hiện bằng trị xạ, hóa chất, các dạng độc tố miễn dịch hoặc liệu pháp gen Trong điều trị ung thư nhiều cytokine được chú ý và thử nghiệm, trong đó interleukin 2 (IL-2) có hiệu quả điều trị bằng hóa chất và trị xạ Liệu pháp gen (invitro và exvitro) là một trong những phương pháp điều trị ung thư
có hiệu quả Bằng kỹ thuật vi tiêm, người ta đưa thẳng vào khối u các vector mang gen trị liệu tương ứng, để ức chế hoặc tiêu diệt các tế bào ung thư
Trong liệu pháp gen điều trị ung thư người ta sử dụng nhiều loại vector liệu pháp khác nhau như retrovirus, adenovirus, adenovirus và plasmid
Liệu pháp gen điều trị ung thư thư bằng cách tác động trực tiếp vào khối u, có thể thực hiện theo nhiều phương thức khác nhau;
- Ức chế phát triển của khối u bằng cách thực hiện các liệu pháp exvitro hoặc invitro với các viral vector mang các gen liệu pháp như p53, pRb
Trang 4- Kích hoạt tế bào chết theo chương trình bằng cách: Sử dụng các gen liệu pháp Bax tăng cường gây kích hoạt chết theo chương trình, hoặc sử dụng gen Bcl-2 để ngăn chặn các phản ứng chống apoptosis (anti-apoptosis) Trường hợp apoptosis các tế bào co lại, tách khỏi các tế bào xung quanh, các gen ced (gen tự sát –suicide gene) được hoạt hóa làm cho tế bào teo dần rồi chết
- Thực hiện các liệu pháp thay gen nhằm phục hồi các protein bị hỏng, phục hồi khả năng miễn dịch của tế bào
- Sử dụng liệu pháp antisense để kìm hãm hoạt động của các oncogen, hoặc
ức chế tác dụng các sản phẩm của oncogen
- Hạn chế sự phát triển của khối u bằng vi tiêm các protein tiền apoptosis (pro- apoptosis protein) như protein BAX (sản phẩm của gen Bax) hoặc interferon (TNF), kết hợp sử dụng xạ trị hoặc điều trị hóa chất
- Sử dụng các gen tự sát ced và các sản phẩm của nó để tiêm thẳng vào khối
u, chẳng hạn tiêm ganciclovir –sản phẩm của gen mã hóa enzymethymidin kinase có tác dụng tiêu diệt các tế bào ung thư
- Biện pháp tác động trực tiếp vào tế bào ung thư bằng bao vây thành mạch (anti-angiogenic) Đây là biện pháp chặn mối liên hệ về mặt dinh dưỡng của
tế bào ung thư, làm cho tế bào ung thư thiếu dinh dưỡng và chết dần dần Hiện nay, đã phát hiện hơn 40 hợp chất tự nhiên có chức năng này như; endostatin, angiostatin,
Với những thành công nhất định trong điều trị ung thư, chúng tôi chọn đề tài
“Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư” để nghiên cứu cơ chế và hiệu quả
của phương pháp này
Trang 5PHẦN II: NỘI DUNG
I Ung thư và các loại ung thư thường gặp
1 Khái niệm: [1]
Ung thư là sự phát triển không bình thường của tế bào, do sai lệch hoặc đột biến một hoặc một số gen trong tế bào Các tế bào ung thư có quá trình phân chia vô
tổ chức, không có sự kiểm soát của sự chết theo chương trình (apoptosis), tạo nên các dạng khối u Có hai nhóm nguyên nhân chủ yếu gây ra ung thư là; do tế bào và cơ thể
bị nhiễm virus gây ung thư và đột biến gen do ảnh hưởng của các tác nhân vật lý và hóa học ( tia UV, chất gây phóng xạ, khói thuốc lá, chất độc hóa học )
Ung thư có thể xuất hiện ở gần như bất kỳ đâu trong một ngàn tỷ tế bào của cơ thể Bình thường, các tế bào lớn lên và phân chia để hình thành tế bào mới, là cách thức mà cơ thể người sinh trưởng và phát triển Tất yếu, các tế bào cũ sẽ dần già đi hoặc bị tổn hại, chết đi, và được thay thế bởi các tế bào mới
` Khi ung thư xuất hiện, quá trình tự nhiên bị phá vỡ Các tế bào ngày càng trở nên bất thường, các tế bào già cũ không chết đi mà tiếp tục phát triển, liên tục sản sinh các tế bào mới Chúng cứ thế nhân lên không kiểm soát, và cuối cùng tạo thành khối bất thường mà chúng ta gọi là khối u
Ung thư có khả năng xâm lấn ra xung quanh, và đặc biệt, hình thành khối u mới ở một vị trí cách biệt hoàn toàn so với vị trí của khối u ban đầu, gọi là ung thư di căn Quá trình tế bào ung thư di chuyển tới vị trí khác để hình thành khối u mới gọi là
di căn
Hình 1: So sánh tế bào thường và tế bào ung thư
2 Các loại ung thư thường gặp: [4]
Hiện nay có hơn 100 loại ung thư khác nhau Việc đặt tên cho các loại ung thư thường dựa vào mô hoặc cơ quan nơi ung thư khởi phát, ví dụ: ung thư phổi khởi phát từ các tế bào phổi
Carcinoma là loại ung thư phổ biến nhất Được khởi phát từ các tế bào biểu
mô, là những tế bào bao phủ bề mặt phía trong và phía ngoài của cơ thể
Sarcoma là những ung thư hình thành trong xương và mô mềm, bao gồm cơ,
mỡ, mạch máu, mạch bạch huyết, và mô xơ (chẳng hạn như gân và dây chằng)
Osteosarcoma là loại ung thư xương phổ biến nhất
Trang 6Sarcoma mô mềm hay gặp nhất là sarcoma cơ trơn (leiomyosarcoma), sarcoma Kaposi, u mô bào sợi ác (malignant fibrous histiocytoma), sarcoma mỡ (liposarcoma), và sarcom sợi bì lồi (dermatofibrosarcoma protuberans)
Lymphoma là loại ung thư bắt nguồn từ các tế bào lympho (tế bào T và tế bào B) Những tế bào bạch cầu này thuộc hệ miễn dịch, có vai trò chống lại sự nhiễm khuẩn
U não và tủy sống: có rất nhiều loại u não và tủy sống khác nhau Tên của khối
u được đặt dựa trên loại tế bào tạo nên u và vị trí khởi phát đầu tiên của u trong hệ thần kinh trung ương, ví dụ như u tế bào sao bắt nguồn từ những tế bào thần kinh đệm hình sao Các khối u não có thể lành tính hoặc ác tính (ung thư)
II Liệu pháp miễn dịch trong điều trị bệnh ung thư
1 Hệ miễn dịch: [2]
Hệ miễn dịch là hệ thống phòng thủ tự nhiên của cơ thể, có nhiệm vụ bảo vệ sự toàn vẹn của cơ thể Trong khi đó, “những kẻ xâm lược” khiến con người mắc bệnh bao gồm vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, và thậm chí là nấm
Hệ miễn dịch gồm hệ miễn dịch tự nhiên và hệ miễn dịch thích ứng
Miễn dịch bẩm sinh là miễn dịch có từ khi sinh ra
Miễn dịch thích ứng là cơ chế miễn dịch mà cơ thể thu nhận được sau khi mắc một số bệnh Cơ thể học cách nhận biết từng loại vi khuẩn, nấm hoặc virus khác nhau
mà đã từng gặp Vì vậy, lần tiếp theo nếu cùng loại vi khuẩn, virus, nấm xâm nhập cơ thể, hệ miễn dịch sẽ sẵn sàng và ngăn chặn dễ dàng hơn Đây là lý do tại sao cơ thể chỉ mắc một số bệnh truyền nhiễm như bệnh sởi hoặc thủy đậu một lần trong đời
Phản ứng miễn dịch được diễn ra như sau:
Bước 1: Một hệ miễn dịch khỏe mạnh sẽ bảo vệ con người bằng cách tạo ra một rào cản ngăn chặn mầm bệnh hoặc kháng nguyên lạ xâm nhập vào cơ thể Bước 2: Nếu chúng có thể vượt qua khỏi hàng rào, hệ miễn dịch tiếp tục sản sinh các tế bào bạch cầu, cũng như các hóa chất và protein khác nhằm tấn công và phá hủy những yếu tố lạ có thể gây hại này Hệ miễn dịch sẽ làm mọi cách để tìm
ra và loại bỏ kháng nguyên trước khi chúng bắt đầu phân chia
Bước 3: Trong trường hợp thất bại, hệ thống phòng thủ của cơ thể còn tăng cường hoạt động mạnh mẽ hơn nữa để kìm hãm, không để cho mầm mống gây bệnh phát triển
Tủy xương tạo ra tất cả các tế bào máu, bao gồm cả tế bào lympho B và T
Tế bào B trưởng thành trong tủy xương, số khác trưởng thành trong tuyến ức Khi đã hoàn toàn trưởng thành, các tế bào B và T di chuyển đến lá lách và các hạch bạch huyết sẵn sàng chống lại nhiễm trùng
Trang 7Các tế bào B phản ứng chống lại vi khuẩn hoặc virus xâm nhập bằng cách tạo
ra các protein gọi là kháng thể Các kháng thể khóa trên bề mặt của vi khuẩn hoặc virus xâm nhập Kháng thể cũng có thể phát hiện và tiêu diệt các tế bào bị hư hỏng
Các tế bào B là một phần của bộ nhớ trong hệ miễn dịch Lần tiếp theo nếu cùng một loại vi trùng xâm nhập, các tế bào B sẽ tạo ra kháng thể phù hợp để sẵn sàng Chúng có thể tạo kháng thể rất nhanh
Kháng thể có 2 đầu Một đầu dính vào protein ở bên ngoài tế bào bạch cầu Đầu kia dính vào mầm hoặc tế bào bị hư hại và tiêu diệt nó
Tế bào ung thư không phải là tế bào bình thường Vì vậy, một số kháng thể có đầu biến đổi nhận ra các tế bào ung thư và dính vào chúng
Các tế bào T trợ giúp kích thích các tế bào B tạo ra các kháng thể và giúp các
tế bào tiêu diệt phát triển Các tế bào T tiêu diệt các tế bào của chính cơ thể đã bị virus hoặc vi khuẩn xâm nhập Điều này ngăn chặn vi trùng sinh sản trong tế bào và sau đó lây nhiễm các tế bào khác
Hình 2: Tế bào T tiêu diệt các tế bào của chính cơ thể đã bị xâm nhập
2 Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư: [3] [4] [5]
Với hệ thống phòng thủ của mình, hệ miễn dịch có thể nhận ra hàng triệu kháng nguyên khác nhau và sẽ phát huy toàn bộ chức năng cần thiết để loại bỏ hầu hết những yếu tố gây bệnh xâm nhập Nếu hoạt động một cách bình thường, hệ thống phòng thủ phức tạp này có thể ngăn chặn các vấn đề sức khỏe từ cảm lạnh thông thường cho đến ung thư nguy hiểm
Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư bằng cách kích thích hệ thống miễn dịch của chính cơ thể làm việc chăm chỉ hoặc thông minh hơn để phát hiện và tấn công các tế bào ung thư, đồng thời cung cấp cho cơ thể các thành phần của hệ thống miễn dịch ví dụ như các protein hệ thống miễn dịch giúp tiêu diệt các tế bào ung thư
Liệu pháp miễn dịch ung thư tác động vào hệ thống miễn dịch của cơ thể để chống lại ung thư, chứ không tác động trực tiếp vào khối u Từ năm 2015, Trung tâm
Trang 8y học hạt nhân – Ung bướu đã thực hiện nhiều thử nghiệm lâm sàng quốc tế, đa trung tâm về điều trị miễn dịch sinh học, mang lại kết quả khả quan: Đã điều trị cho 29 bệnh nhân, gồm các loại ung thư phổi, dạ dày, đường niệu, hắc tố và Hodgkin Disease…
Điều trị miễn dịch có thể sử dụng đơn trị cho bệnh nhân di căn hoặc đã thất bại các phương pháp trước đó, hoặc phối hợp với phương pháp khác như hóa trị
Miễn dịch là phương pháp cứu cánh cho bệnh nhân ung thư di căn, tái phát, giúp lui bệnh và tăng chất lượng cuộc sống Nhiều bệnh nhân di căn lên não nhưng được điều trị phối hợp đã khỏi hoàn toàn
III Các cách tiếp cận chính trong điều trị ung thư bằng liệu pháp miễn dịch
1 Vaccine ung thư: [4]
Dựa trên lập luận là tế bào ung thư không khác mấy so với tế bào không ung thư nên hệ miễn dịch không nhận ra để tiêu diệt Muốn hệ miễn dịch nhận diện có thể lấy tế bào ung thư ra thì biến đổi một chút sau đó đưa trở lại cơ thể
Một dạng vaccine ung thư khác là sử dụng tế bào trình diện kháng nguyên Đây là tế bào chuyên “cấp phép” cho tế bào T đặc quyền tiêu diệt tế bào ung thư Nếu
nó không nhận diện được tế bào ung thư sẽ tách nó ra khỏi cơ thể và “tập huấn” để nó nhận diện được tế bào ung thư ngoài cơ thể rồi trả lại cơ thể để giúp nó hoạt động tốt hơn
2 Kháng thể đơn dòng: [4]
Là một liệu pháp đặc biệt được thực hiện trong phòng thí nghiệm Liệu pháp được thực hiện dưới nhiều cách khác nhau Ví dụ, kháng thể đơn dòng có thể được sử dụng như một liệu pháp nhắm mục tiêu nhằm tiêu diệt các thành phần protein bất thường trong tế bào ung thư
Kháng thể đơn dòng cũng có thể được sử dụng như một liệu pháp miễn dịch
Ví dụ, một vài kháng thể tấn công vào các protein đặc biệt trong tế bào ung thư Đây
là sự mở đầu trong việc tiếp cận tế bào ung thư giúp hệ miễn dịch tìm đường tiêu diệt tận gốc tế bào ung thư
Các loại kháng thể khác hoạt động bằng cách giải phóng các kháng thể ức chế phanh lên hệ thống miễn dịch để tiêu diệt các tế bào ung thư Con đường 1 / PD-L1 và CTLA-4 rất quan trọng đối với hệ thống miễn dịch và khả năng kiểm soát sự phát triển của bệnh ung thư
Những con đường này thường được gọi là điểm kiểm tra miễn dịch mà các tế bào ung thư sử dụng để thoát khỏi hệ thống miễn dịch Hệ thống miễn dịch ngăn chặn các con đường này bằng cách sản xuất ra các kháng thể gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Một khi hệ thống miễn dịch có thể tìm và phản ứng với tế bào ung
Trang 9thư, nó có thể ngăn chặn hoặc làm chậm sự phát triển ung thư.
3 Tế bào CAR-T: [5]
Tế bào T là tế bào miễn dịch chống nhiễm trùng Trong liệu pháp tế bào T, các
tế bào này được lấy ra từ máu bệnh nhân Sau đó, việc thay đổi cấu trúc của chúng sẽ được thực hiện trong phòng thí nghiệm để có các protein, còn gọi là các thụ thể Các thụ thể cho phép tế bào T nhận ra các tế bào ung thư Sau khi được thay đổi, các tế bào T được đưa trở lại cơ thể bệnh nhân Khi đó, chúng sẽ thực hiện công việc tìm kiếm và tiêu diệt các tế bào ung thư Loại trị liệu này được gọi là liệu pháp tế bào CAR-T
Việc sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T rất có hiệu quả trong việc điều trị một số bệnh ung thư máu Các nhà nghiên cứu vẫn đang nghiên cứu để tìm nhiều cách sửa đổi các tế bào T đáp ứng việc điều trị nhiều loại ung thư khác nhau
Hình 3: Liệu pháp tế bào CAR-T
4 Liệu pháp vi rút oncolytic: [5]
Sử dụng vi rút biến đổi gen để tiêu diệt các tế bào ung thư Đầu tiên, bác sĩ tiêm virus vào khối u Sau đó, virus xâm nhập vào các tế bào ung thư và tạo ra các bản sao của chính nó Kết quả là các tế bào vỡ ra và chết Khi các tế bào chết, chúng giải phóng ra các kháng nguyên Điều này kích hoạt hệ thống miễn dịch của bệnh nhân Virus chỉ nhằm vào tất cả các tế bào ung thư trong cơ thể có cùng các kháng nguyên đó mà không xâm nhập vào các tế bào khỏe mạnh
Trang 10PHẦN IV HẠN CHẾ CỦA LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH VÀ KẾT LUẬN [5]
Liệu pháp miễn dịch có thể gây ra tác dụng phụ, ảnh hưởng đến mọi người theo những cách khác nhau Mức độ tác dụng phụ phụ thuộc vào tình trạng sức khỏe trước khi điều trị, loại ung thư, mức độ tiến triển, loại trị liệu đang dùng và liều lượng
Các tác dụng phụ phổ biến nhất là phản ứng da tại vị trí tiêm Những tác dụng phụ này bao gồm sưng đau, đỏ, ngứa, phát ban
Liệu pháp miễn dịch cũng có thể gây ra phản ứng dị ứng nghiêm trọng hoặc thậm chí gây tử vong Ví dụ như liệu pháp CARs: đã được chứng minh tính khả thi trong lâm sàng điều trị tuy nhiên đi kèm với tác dụng phụ to lớn có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân ung thư hội chứng giải phóng Cytokine quá mức gây độc thần kinh, tấn công nhầm đích, suy hô hấp cấp Tuy nhiên, những phản ứng này rất hiếm khi xảy ra
Miễn dịch là thuốc mới, khá đắt, bảo hiểm y tế chưa chi trả, nên việc chỉ định còn phụ thuộc vào khả năng kinh tế của bệnh nhân, liều lượng, quá trình điều trị dài hay ngắn
Tuy còn một số hạn chế nhất định, nhưng các nhà khoa học trên thế giới vẫn đang nghiên cứu các biện pháp mới, cải tiến những biện pháp cũ để chống lại căn bệnh ung thư quái ác Chúng ta có quyền hy vọng vào những biện pháp trong tương lai như liệu pháp miễn dịch chống ung thư