8 VIÊM GAN b

SƠ LƯỢC LỊCH SỬ PHÁT HIỆN VIRUS VIÊM GAN B Năm 1965, Blumberg và các cộng sự ở Philadelphia đã nhận thấy huyết thanh ở hai bệnh nhân bị bệnh huyết hữu có thể phản ứng với huyết thanh của

VIÊM GAN B

1.1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ PHÁT HIỆN VIRUS VIÊM GAN B

Năm 1965, Blumberg và các cộng sự ở Philadelphia đã nhận thấy huyết thanh ở hai bệnh nhân bị bệnh huyết hữu có thể phản ứng với huyết thanh của một thổ dân Châu Úc Sau này phát hiện ra rằng huyết thanh ở bệnh nhân này chứa kháng thể (KT) chống lại kháng nguyên (KN) có trong huyết thanh của thổ dân Úc nên còn gọi là KN Úc Ngày nay, KN Úc được xác định chính là KN bề mặt của

virus viêm gan B, viết tắt là HBsAg.

Khám phá của Blumberg về KN bề mặt HBsAg là công cụ giúp các nhà nghiên cứu khẳng định nguyên nhân của VGVB Các KN khác như HBcAg, HBeAg tiếp tục được phát hiện với sự phát triển của các kỹ thuật miễn dịch phóng xạ, kỹ thuật miễn dịch gắn enzym Các kỹ thuật này cho phép phát hiện các loại KN khác nhau cùng với các KT tương ứng (Anti HBs, Anti HBc, Anti HBe) giúp chẩn đoán, nghiên cứu dịch tễ và theo dõi bệnh VGVB mạn tính

Từ nhận xét khả năng trung hoà của các Anti HBs, người ta nảy ra ý tưởng sản xuất vaccin từ việc tinh khiết các HBsAg của huyết tương bắt đầu từ những năm 1970 Năm 1975, P Maupas lần đầu tiên chủng ngừa vaccin VGVB ở người và đến năm

1982, các vaccin an toàn được sử dụng nhiều nơi trên thế giới

VVGB thuộc họ Hepadnaviridae có cấu trúc DNA Chuỗi DNA này có dạng vòng gồm hai chuỗi có chiều dài khác nhau: chuỗi ngắn nằm trong, chuỗi dài nằm ngoài Mặc dù chiều dài của chuỗi DNA là có hạn nhưng nhờ các vùng gen mã hoá nằm gối chồng lên nhau cho nên nó có thể tổng hợp được nhiều loại protein quan trọng:

- Gen S: bao gồm vùng S, pre-S1 và pre-S2, mã hoá để tổng hợp các protein vỏ ngoài hay HBsAg

- Gen C: tổng hợp nên HBeAg và HBcAg HBeAg là một KN hoà tan, sự hiện diện của nó liên quan đến tính lây nhiễm và phản ánh tình trạng đang nhân đôi của virus HBcAg còn gọi là KN lõi Đây là KN cấu trúc của phần vỏ trong Nó chỉ có trong nhân tế bào gan, không bao giờ hiện diện trong huyết thanh

- Gen P: mã hoá cho DNA polymerase

- Gen X: chức năng của gen này vẫn chưa được biết chính xác nhưng có lẽ giữ vai trò trong quá trình nhân đôi của virus Ngoài ra, protein do nó tổng hợp (protein X) còn liên quan đến sự điều hoà quá trình tăng sinh của tế bào, cho nên nó có thể

có vai trò trong cơ chế sinh ung thư của tế bào gan bị nhiễm

Người ta cũng phát hiện ra rằng vùng S có ít nhất 5 quyết định KN của HBsAg, tuỳ theo sự phân bố của các quyết định KN này mà người ta phân biệt ra các phân typ (subtype) khác nhau Mỗi phân type đều có chung phần quyết định kháng nguyên

“a” và khác nhau tuỳ theo sự ghép cặp của các quyết định KN “d”, “y”, “w” và “r” tạo nên các phân typ như: adw, ayw, adr, ayr Chính vùng “a” có liên quan đến tính miễn dịch vì nó quyết định cho sự tổng hợp anti-HBs

VVGB đột biến là tình trạng VVGB trong quá trình kết hợp với tế bào vật chủ có thể bị đột biến tại một vị trí nào đó trên DNA, hậu quả thay đổi, có thể không có gì xảy ra, có thể suy yếu quá trình nhân lên của virus, có thể thay đổi sự nhạy cảm của cơ thể vật chủ hay có thể dẫn đến virus có khả năng tránh né được hệ thống miễn dịch của cơ thể vật chủ Những khả năng này liên quan đến đáp ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ, hay do việc tiêm chủng hoặc do điều trị

Những nghiên cứu mới đây tập trung vào các enzym trancriptase và polymerase liên quan sự nhân lên của virus, các nghiên cứu này nhằm tìm ra một loại thuốc tác dụng tốt ở khâu này sẽ ức chế sự nhân lên của virus Ngoài ra, một số tác giả khác lại tìm hiểu vai trò của các đáp ứng miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh của viêm gan virus cũng như tiến triển xơ gan và ung thư gan Trong những năm đầu của thế kỷ XXI, thử nghiệm tìm kiếm một vaccin mới, đặc biệt là ứng dụng vaccin gen học (DNA-HBV vaccin) cũng như phối hợp nhiều quyết định KN khác nhau nhằm tăng hiệu giá KT anti HBs cũng như chống lại sự đột biến của VVGB

1.2 DỊCH TỂ HỌC VỦA BỆNH VIÊM GAN VIRUS B

1.2.1 Tình hình nhiễm virus viêm gan B trên thế giới.

Người ta ước tính hằng năm trên thế giới có khoảng 50 triệu người bị nhiễm VVGB và có hơn 1 triệu người chết vì bệnh liên quan đến nhiễm VVGB Hơn một nữa dân số thế giới đã nhiễm VVGB Hiện nay có khoảng hơn 300 triệu người bị nhiễm VVGB mạn tính, chiếm 5% dân số thế giới

Tình hình nhiễm VVGB thay đổi theo từng khu vực địa dư Tuỳ theo tỷ lệ người mang HBsAg mà người ta chia ra làm 3 khu vực chính:

- Vùng dịch lưu hành cao: Đông Nam Á, Trung Quốc, Châu Phi

+ Tỷ lệ người có HBsAg (+): 8 – 20 %

+ Tỷ lệ người có anti-HBs (+): 70 -95 %

+ Sự nhiễm VVGB chủ yếu xảy ra theo chiều dọc từ mẹ lây sang con cho nên tuổi

bị nhiễm từ rất sớm như ở trẻ sơ sinh Do bị nhiễm ở tuổi còn nhỏ nên nguy cơ mang virus mạn tính là rất cao Ví dụ, theo các nghiên cứu ở Trung Quốc, các tác

giả ước tính nhiễm virus trong giai đoạn bào thai ít nhất là 10%, trong lúc sinh khoảng 40% và lây nhiễm theo chiều ngang khác sau khi sinh có một vai trò tương đối nhỏ Điều này được giải thích là do ở khu vực này, 5-12% phụ nữ sắp sinh nở

có HbsAg (+) và 30-50% số họ có mức độ virus lưu thông cao do có HbeAg (+) hoặc HBV-DNA (+)

- Vùng dịch lưu hành trung bình: Địa Trung Hải, Đông Âu, Nga, Nam Mỹ, Trung Cận Đông

+ Tỷ lệ người có HBsAg (+): 2-7%

+ Tỷ lệ người có anti-HBs (+): 20-50%

+ Kiểu lây truyền thường là phối hợp, nhưng lây truyền qua đường quan hệ tình dục giữ vai trò quan trọng hơn

- Vùng dịch lưu hành thấp: Bắc Mỹ, Tây Âu, Úc

+ Tỷ lệ người có HBsAg (+): 0,1-0,5%

+ Tỷ lệ người có anti-HBs (+): 3-5%

+ Thường xảy ra ở người trưởng thành, lây qua đường quan hệ tình dục hoặc đường máu, hiếm gặp ở trẻ em

1.2.2 Tình hình nhiễm virus viêm gan B ở Việt Nam

Việt Nam được xếp vào vùng dịch tễ lưu hành cao của VGVB Theo các nghiên cứu của nhiều tác giả ta có kết quả tỷ lệ nhiễm VVGB như sau:

- Hà Nội: theo Đào Đình Đức tỷ lệ HBsAg (+): 14%, anti-HBs (sau nhiễm VVGB): 50% Theo Châu Hữu Hầu và cộng sự, khi nghiên cứu bệnh nhân đến khám tại bệnh viện Nhật Tân, tỉ lệ HBsAg(+) là 17,8% và antiHBc là 60%

- Thanh Hoá: tác giả Vũ Hồng Cương nghiên cứu thì tỷ lệ HBsAg (+) ở nam là 14,15%, ở nữ là 13,98% và tỷ lệ anti-HBc (+) ở nam là 26,42% và ở nữ là 24,67 %

- Hải Phòng: tỉ lệ HBsAg (+) trên nhóm phụ nữ có thai theo tác giả Nguyễn Tuyết Nga là 12,59%

- Hà Tĩnh: với kỹ thuật ELISA, tác giả Đường Công Lự đã phát hiện tỷ lệ HBsAg (+) ở cán bộ và nhân viên y tế là 12,35% và anti-HBs là 53,36%, trong khi người bình thường là 7,73% và 31,36%

- Thành phố Hồ Chí Minh: theo tác giả Cao Ngọc Nga, tỷ lệ HBsAg(+) ở người đi chủng ngừa là 16,1% Còn theo Nguyễn Hữu Chí khi nghiên cứu trên sinh viên Y khoa thì tỷ lệ này là 8%

- Nha Trang: nghiên cứu trong nhân viên y tế, theo Viên Chinh Chiến: tỷ lệ HBsAg (+) là 17,6% và anti-HBs là 70,5%

- Tại Huế: Theo Ph V Lình và T.T Minh Diễm (2004) thì tỷ lệ người trên 15 tuổi có HbsAg (+) là 19% Theo Ngô Viết Lộc thì tỉ lệ HbsAg (+) là 15,8% trong đó nam: 17,9% và nữ là 13,7%

- Đắc Lắc: sử dụng test nhanh Phamatech thì tỷ lệ HBsAg (+) là 14,12% ở người làm xét nghiệm sàng lọc trước chủng ngừa

1.3 PHƯƠNG THỨC LÂY TRUYỀN CUẢ VIRUS VIÊM GAN B

Có ba cách thức lây truyền chính: qua đường máu, qua quan hệ tình dục và lây truyền từ mẹ sang con Ngoài ra thống kê cho thấy 31% trường hợp viêm gan B cấp không có yếu tố nguy cơ Như vậy, có thể có vai trò của nước bọt trong những trường hợp này Tuy nhiên VVGB có thật sự lây truyền qua nước bọt không vẫn còn là một vấn đề còn nhiều tranh cãi

Các đề tài nghiên cứu cho thấy có các yếu tố nguy cơ lây truyền như sau: các can thiệp y tế có xâm nhập như phẫu thuật, tiêm truyền, chữa răng, châm cứu; các yếu tố sinh hoạt có nguy cơ như dùng chung dao cạo râu, làm móng tay chân; yếu

tố lây truyền qua quan hệ vợ chồng, trong đó nguy cơ lây truyền từ nam sang nữ cao hơn từ nữ sang nam; mẹ lây truyền sang con cũng là một yếu tố nguy cơ quan trọng; yếu tố lây truyền trong gia đình cũng là một vấn đề đáng lưu ý

1.3.1 Lây truyền qua đường máu

Xảy ra do truyền máu hoặc các chế phẩm của máu có chứa VVGB Ở thập niên 60, nguy cơ bị nhiễm VVGB từ việc nhận máu ở các người đi bán máu là rất cao, khoảng 50%, và trên 60% bệnh nhân bị viêm gan sau truyền máu phát hiện có HbsAg (+) Hiện nay, ở các nước phát triển, nhờ xử lý tốt máu các chế phẩm từ máu nên nguy cơ này hầu như không còn nữa Những năm gần đây, nước ta đã tăng cường vận động hiến máu tình nguyện nhằm phòng ngừa lây nhiễm trong truyền máu Cần lưu ý rằng không chỉ truyền máu và các chế phẩm của máu mới

có thể lây truyền virus mà nó còn có thể lây truyền qua đường tiêm chích hay các thủ thuật gây sang chấn da niêm mạc mà các dụng cụ không đảm bảo vô khuẩn như: phẫu thuật, nội soi tiêu hoá, châm cứu, xâm mình, chữa răng nhất là với đối tượng tiêm chích ma tuý

1.3.2 Lây truyền từ mẹ sang con

Lây truyền từ mẹ sang con, hay còn gọi là lây truyền dọc, là con đường lây truyền chủ yếu ở những khu vực có dịch lưu hành cao như Việt Nam Chính vì vậy mà tuổi

bị nhiễm thường rất sớm, những trường hợp này, nguy cơ trẻ trở thành người mang virus mạn tính là rất cao và dễ dẫn đến nhiều hậu quả nghiêm trọng

Người ta cho rằng VVGB được lây truyền chủ yếu trong lúc sinh hơn là lây qua nhau Người ta nghi nhận tình trạng lây truyền từ mẹ sang con ở hai đối tượng: những bà mẹ bị viêm gan cấp trong thời kỳ mang thai và những bà mẹ mang virus viêm gan B mạn tính có thai

- Những trường hợp mẹ bị VGVB cấp tính có thai:

+ Nếu mẹ bị nhiễm VVGB cấp tính trong 3 tháng đầu của thai kỳ thì tỷ lệ truyền cho con là không đáng kể

+ Nếu tình trạng này xảy ra vào 3 tháng giữa thì tỷ lệ lây truyền cho con khoảng 7-25%

+ Nếu vào 3 tháng cuối của thai kỳ thì tỷ lệ lây nhiễm đến 60-70%

Qua quan sát trên, người ta cho rằng lây truyền VVGB từ mẹ sang con hầu như không phải qua bánh nhau từ trước khi sinh mà chủ yếu là trong khi sinh Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác cho thấy rằng máu người mẹ bị nhiễm virus vẫn có thể thấm qua nhau do những cơn go tử cung lúc mang thai và lúc bóc màng rau, giữ một vai trò quan trọng trong truyền nhiễm trước sinh Li và cộng sự đã chứng minh 4/48 (8%) thai nhi bị sảy từ người mẹ có HbsAg (+) ở tuổi thai 20-31 tuần có bằng chứng của nhiễm virus qua nhau

- Trường hợp mẹ mang VVGB mạn tính: những nghiên cứu cung cấp bằng cớ chứng tỏ sự lây truyền từ mẹ sang con chủ yếu xảy ra trong thời kỳ chu sinh, không phải trước khi sinh vì phần lớn trẻ sơ sinh nhiễm VVGB nếu có triệu chứng (lâm sàng hoặc huyết học) từ 3-6 tháng sau sinh; lượng HBsAg thấp trong máu trẻ

sơ sinh khiến ta nghĩ rằng đây là tình trạng HBsAg (+) do từ mẹ truyền sang chứ không phải do virus nhân lên trong con sau khi được lây truyền qua bánh nhau HBsAg có trong sữa mẹ nhưng không có bằng chứng cho thấy VVGB có thể lây truyền khi cho con bú mà chủ yếu là do trẻ cắn đầu vú mẹ, làm trầy sướt da

Mức độ nhân đôi virus ở người mẹ được đánh giá dựa vào:

+ Nồng độ HBV DNA trong huyết thanh

+ HBeAg là bằng chứng huyết thanh kinh điển của tính lây nhiễm: Mẹ có HBeAg (+) thì nguy cơ lây cho con là 90-100%; mẹ có HBeAg (-) thì nguy cơ lây cho con là 5-20%

Theo một nghiên cứu ở Trung Quốc cho thấy ở người mẹ mang virus khoẻ mạnh, HBsAg được phát hiện trong 33% mẫu dịch màng ối, 50% ở máu rốn, 71% ở sữa

mẹ, 95,3% dịch hút dạ dày trẻ sơ sinh Nghiên cứu cũng cho thấy tuổi mẹ vào lúc sinh con càng lớn nguy cơ trẻ nhiễm VVGB càng thấp, điều này có thể giải thích bằng việc biến mất HBsAg (chuyển huyết thanh) tăng theo tuổi mẹ

Những trẻ bị nhiễm VVGB trước 6 tháng tuổi có nguy cơ 80-90% trở thành người mang virus mạn tính Trong khi đó, những trẻ bị nhiễm sau 12 tháng tuổi, cũng như ở người lớn, chỉ có 5-10% trở thành người mang virus mạn tính

Tại Việt Nam, một số nghiên cứu đường lây từ mẹ sang con:

- Theo Trần Thị Lợi khi theo dõi 35 bé có mẹ bị HbsAg (+) cho kết quả là: lúc mới sinh, tất cả các bé đều có HbsAg (-); đến 3 tháng tuổi có 10 bé trở thành dương tính; đến 6 tháng có tổng cộng 14 bé có HbsAg (+) và 14 bé này duy trì trạng thái

đó cho đến 12 tháng tuổi Tỷ lệ lây truyền từ mẹ sang con là 40% nếu con không được bảo vệ và thời điểm lây chủ yếu là trong và sau khi sinh

- Theo Đinh Thị Bình và cộng sự: tỷ lệ HbsAg (+) trong máu rốn trẻ sinh ra từ bà mẹ

có HbsAg (+) là 23,6%, tỷ lệ lây truyền VVGB chu sinh là 26,4% Mẹ có HbeAg (+) tỷ

lệ truyền HBsAg cho con khi sinh là 66,7%, mẹ có anti HBe thì tỷ lệ này là 7,6%

- Theo Đỗ Trung Phấn và cộng sự nghiên cứu giữa HBeAg và khả năng lây truyền VVGB cho kết quả 61,1% trẻ sinh ra từ bà mẹ có HbsAg (+) và HbeAg (+) có HBsAg tồn tại trong máu 12 tháng

- Theo Chu Thị Thu Hà và cộng sự thì khả năng truyền VVGB cho con từ các bà mẹ

có HbsAg (+) là 55,2%

- Nghiên cứu về yếu tố nguy cơ lây truyền VVGB trong gia đình ở đông bắc Bosnia

và Herzegovina cũng cho thấy những đứa trẻ con những bà mẹ có HbeAg (+) thì có nguy cơ rất cao trở thành người mang virus mạn tính, đồng thời sự phối hợp giữa giới tính nữ và HbeAg (+) cũng làm tăng cao vượt bậc nguy cơ lây truyền trong gia đình

Nhận thấy tầm quan trọng của việc lây truyền VVGB từ mẹ sang con, người ta đã

đề ra nhiều biện pháp nhằm ngăn chặn đường lây truyền này, mà phương pháp hiệu quả nhất đó là tạo miễn dịch chủ động và thụ động cho trẻ có mẹ HbsAg (+) ngay từ khi sinh ra Điều này có hiệu quả bảo vệ cho trẻ lên đến 80-95% Việc sử dụng thường quy globulin miễn dịch kháng VVGB là không cần thiết, nhất là ở những nước phụ nữ mang thai không được sàng lọc HBsAg Điều cần lưu ý là việc tiêm chủng cần được triển khai sớm trong 24 giờ đầu sau sinh thì hiệu quả bảo vệ càng cao

Ngoài ra, theo một nghiên cứu ở Thổ Nhĩ Kỳ thì đã kiến nghị rằng nên tiêm chủng rộng rãi cho phụ nữ trước khi mang thai và phải khám thai để sàng lọc trước sinh Những thai phụ nào có HbsAg (+) nhưng HbeAg (-) thì nên định lượng DNA để đánh giá nguy cơ và có chiến lược dự phòng hợp lý cho con

1.3.3 Lây truyền do quan hệ tình dục

Do tiếp xúc với tinh dịch và chất tiết âm đạo Như đã đề cập ở trên, VVGB là loại virus có vỏ nên nhạy cảm, dễ bị tiêu diệt khi tiếp xúc với môi trường bên ngoài cho nên nó dễ bị lây nhiễm hơn thông qua những tiếp xúc thân mật như quan hệ tình dục Người bị viêm gan cấp hay mang HBsAg mạn đều có thể truyền VVGB qua con đường này Ở Mỹ và nhiều nước phát triển thì đây chính là con đường lây truyền quan trọng Trung tâm Kiểm soát và Phòng bệnh đã báo cáo rằng lây truyền qua đường quan hệ tình dục chịu trách nhiệm cho khoảng 50% trường hợp bị viêm gan B cấp tính ở những đối tượng có yếu tố nguy cơ trong tiền sử Tỷ lệ VGVB mạn tính cao ở những người đàn ông có quan hệ đồng giới cũng như quan

hệ khác giới với nhiều bạn tình Từ những năm 1980, tỷ lệ nhiễm VVGB mới hằng năm ở những người đàn ông có quan hệ đồng giới đã giảm đáng kể là do được giáo dục về an toàn tình dục nhằm ngăn ngừa HIV Tuy nhiên, những báo cáo ở Mỹ gần đây đã cho thấy rằng cả lây truyền trong quan hệ đồng giới hay khác giới ở đàn ông đang tăng lên Nguy cơ lây nhiễm tăng cao theo số bạn tình, số lần quan

hệ tình dục, trình độ văn hoá thấp, quan hệ với gái mại dâm và tiền sử bệnh lây truyền qua đường tình dục khác Lây nhiễm từ nam sang nữ nhiều hơn gấp 3 lần

từ nữ sang nam Nguy cơ bị nhiễm VVGB qua một lần tiếp xúc không được bảo vệ vào khoảng 1-3%

1.3.4 Những đường lây truyền khác

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng nguy cơ lây nhiễm VVGB sẽ tăng cao ở những đối tượng mà trong gia đình có người bị nhiễm VVGB Lây truyền ngang giữa những đứa trẻ xảy ra có thể là do sự tiếp xúc gần gủi làm virus có thể truyền sang thông qua những vết xướt nhỏ trên da hoặc niêm mạc Côn trùng hút máu như muỗi đã được chứng minh là véc tơ truyền VVGB ở động vật nhưng bằng chứng chắc chắn cho vấn đề này ở người thì đang còn thiếu Nhiều dịch tiết của cơ thể

có kết quả dương tính với HBsAg nhưng chỉ tinh dịch và nước bọt thật sự mới là nơi trú ngụ của virus Mặc dù DNA của VVGB được phát hiện thấy trong nước bọt của một số người mang HBsAg, nhưng không có bằng chứng thuyết phục cho việc VVGB có thể lây truyền qua đường miệng Sự lây truyền cũng có thể xảy ra do qua dùng chung vật dụng cá nhân như dao cạo, bàn chải đánh răng, đồ chơi Theo Nguyễn Hữu Chí thì 27,2% gia đình Trung Quốc có ít nhất một người mang HbsAg

(+), cha mẹ HbsAg (+) thì con cái có tỷ lệ HbsAg (+) cao Còn theo Komatsu, trong gia đình ngoài lây truyền mẹ - con là đường lây truyền chính thì lây truyền giữa cha và con cũng là kiểu lây truyền phổ biến thứ hai Ngoài ra lây truyền giữa anh chị em ruột cũng được tìm thấy

1.4 CHẨN ĐOÁN HUYẾT THANH VIÊM GAN VIRUS B

Có nhiều kỹ thuật để chẩn đoán huyết thanh của nhiễm VVGB Một số phát hiện các KT chống lại các loại KN khác nhau của VVGB (anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc), một số khác dùng để phát hiện các thành phần cấu trúc của VVGB, là những KN (HBsAg, HBeAg) hoặc DNA của virus Những kỹ thuật thứ nhất chứng tỏ sự lây nhiễm với VVGB, trong khi loại thứ hai biểu hiện quá trình tiến triển của tình trạng nhiễm trùng Kết hợp các chỉ điểm khác nhau giúp đánh giá thời gian của lây nhiễm và mức độ nhân lên của virus Dĩ nhiên một biện luận tốt khi phối hợp các triệu chứng lâm sàng và sinh hoá

1.4.1 Kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B (HBsAg)

HBsAg là kháng nguyên bề mặt của virus Nó có thể tìm thấy hầu hết bệnh nhân bị viêm gan cấp hay mạn Sự hiện diện của nó trong huyết thanh là bằng chứng có ý nghĩa nhất của sự nhiễm VVGB HBsAg là một tiểu thể protein không lây nhiễm, có thể nhìn thấy dưới kính hiển vi điện tử Nó xuất hiện trong máu khoảng 6 tuần sau khi nhiễm virus và đạt đến nồng độ cao nhất tương ứng với thời kỳ vàng da rõ trên lâm sàng rồi sau đó giảm dần và thường biến mất sau 3 tháng (kể từ khi có triệu chứng lâm sàng) Nếu HbsAg (+) tồn tại hơn 6 tháng thì được xác định là tình trạng mang virus mạn tính và có khoảng 5% bệnh nhân rơi vào trường hợp này, mỗi năm có khoảng 1% trong số đó mất HBsAg một cách tự nhiên Cũng có những trường hợp: 5-10% HBsAg biến mất rất sớm trước khi có triệu chứng lâm sàng, 28% trường hợp đã âm tính khi triệu chứng lâm sàng vừa được cải thiện Do đó, HbsAg (-) không loại trừ được tình trạng nhiễm VVGB mà còn phải dựa vào anti-HBc hoặc HBV DNA

1.4.2 Kháng thể kháng HBsAg (anti-HBs)

Anti HBs là kháng thể dịch thể bảo vệ duy nhất có được sau khi nhiễm VVGB hoặc sau chủng ngừa Nó xuất hiện sau khi có triệu chứng lâm sàng đầu tiên khoảng 3 tháng Phần lớn bệnh nhân có anti HBs (+) sẽ tồn tại gần như suốt đời Tuy vậy, ở một số bệnh nhân, anti HBs chỉ tồn tại thoáng qua hoặc không bao giờ xuất hiện

Do đó việc tầm soát tình trạng nhiễm VVGB không thể dựa trên anti HBs

Thông thường HBsAg và anti HBs là hai dấu ấn huyết thanh loại trừ lẫn nhau Tuy nhiên trong giai đoạn cửa sổ cả hai dấu ấn này cùng âm tính, đó là lúc mà HBsAg

đã biến mất nhưng anti HBs chưa xuất hiện Trong trường hợp này việc chẩn đoán nhiễm VVGB phải dựa vào anti HBc Nếu cả hai dấu ấn này cùng (+) thì có thể là VGVB thể bùng phát hoặc sự hiện diện đồng thời các phân typ khác nhau

Anti HBs ít có vai trò trong chẩn đoán huyết thanh mà chủ yếu là được sử dụng để kiểm soát việc chủng ngừa

1.4.3 Kháng nguyên HBc

Là KN cấu trúc của phần vỏ trong, nó không tồn tại tự do mà tập trung chủ yếu trong nhân tế bào gan bị nhiễm Trong huyết thanh HBcAg bị bao bọc bởi HBsAg nên không tìm thấy trong huyết thanh

1.4.4 Kháng thể anti HBc

Là dấu ấn huyết thanh quan trọng nhất chứng minh bệnh nhân đã từng bị nhiễm VVGB, nó không được tạo ra khi tiêm chủng Anti HBc xuất hiện sau HBsAg và tồn tại nhiều năm, có khi suốt đời Trong giai đoạn cấp của VGVB thì IgM anti HBc (+) ở nồng độ cao và sẽ giảm dần hoặc mất trong giai đoạn mạn tính, lúc đó chỉ còn IgG anti HBc (+) Trong giai đoạn cửa sổ của viêm gan cấp, khi HBsAg mất đi và anti HBs chưa xuất hiện thì IgM anti HBc có giá trị cho chẩn đoán, nhất là ở bệnh nhân mất HBsAg sớm Tuy nhiên không có bằng chứng về khả năng miễn dịch bảo vệ của anti HBc Vì sự tồn tại dai dẳng của nó nên người ta dùng nó như dấu ấn để xác định nguy cơ lây lan khi truyền máu Anti HBc tăng cao mà anti HBs (-) thì cần lưu ý sự tồn tại dai dẳng của virus, chứng tỏ cơ thể không tạo được anti HBs là KT

có khả năng bảo vệ duy nhất

1.4.5 Kháng nguyên HBe

Có cùng nguồn gốc gen với HBcAg, được tổng hợp vượt trội trong giai đoạn nhân đôi của virus, cho nên nó là bằng chứng của khả năng lây nhiễm cao Điều này đặc biệt có ý nghĩa trong trường hợp phụ nữ mang thai: nếu HbeAg (+) thì khả năng lây truyền cho con có thể 90-100%, nếu HbeAg (-) thì nguy cơ lây truyền cho con chỉ vào khoảng 5-20% Theo nghiên cứu của Lê Minh Hồng, tỷ lệ HbeAg (+) trên người HbsAg (+) là 37,42% còn theo Đào Xuân Vinh là 25% Nó thường hiện diện thoáng qua trong đợt cấp, thời gian tồn tại ngắn hơn HBsAg, nếu nó tồn tại kéo dài hơn 10 tuần thì đồng nghĩa với tiến triển mạn tính HBeAg không có ý nghĩa về mặt chẩn đoán khi HbsAg (+) nhưng nó lại có giá trị về mặt tiên lượng

1.4.6 Kháng thể anti HBe

Anti HBe xuất hiện khi có sự giảm hoặc biến mất của HBeAg Sự chuyển đổi huyết thanh này chứng tỏ sự nhân lên của virus đã giảm hoặc chấm dứt, quá trình viêm

gan cũng giảm xuống Quá trình này có thể diễn ra một cách tự nhiên hoặc được thúc đẩy bởi các liệu trình điều trị với các thuốc kháng virus Trong VGVB mạn tính, sự hiện diện của anti HBe chứng tỏ bệnh diễn tiến tương đối lâu, cơ thể đã chuyển sang giai đoạn xơ gan hoặc ung thư gan Tuy nhiên, cũng có một số trường hợp bệnh nhân có anti Hbe (+) nhưng VVGB vẫn tiếp tục nhân lên và gan vẫn tiếp tục bị tổn thương Những bệnh nhân như vậy thường chứa virus đột biến trước nhân (precore mutation) nên HBeAg không còn được tổng hợp Các trường hợp như trên đang có xu hướng tăng lên ở các nước châu Á và Nam Âu trong khi lại rất hiếm ở Mỹ Sự lựa chọn loại đột biến này xảy ra do các yếu tố của cả virus lẫn vật chủ, và điều này dường như giúp cho virus có thể tiếp tục nhân lên ngay cả khi có mặt antiHBe và có khả năng đề kháng với lamivudine trong quá trình điều trị

1.4.7 DNA của virus viêm gan B

HBeAg và HBV DNA trong huyết thanh phản ánh tình trạng đang nhân lên của virus và là thời kỳ lây lan mạnh Trong khi HBeAg là KN phản ánh chất lượng thì HBV DNA phản ánh số lượng của quá trình nhân lên của virus HBV DNA được phát hiện bằng kỹ thuật PCR Kỹ thuật này có thể phát hiện DNA của VVGB trong máu hoặc trong tế bào gan khi HBsAg đã biến mất Đây là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, nó là một công cụ lý tưởng trong chẩn đoán sớm và chính xác Tuy nhiên PCR chỉ là một phương pháp chẩn đoán định tính nhằm phát hiện mầm bệnh trong bệnh phẩm Gần đây với phương pháp real-time PCR có thể phát hiện chính xác số lượng bản sao của HBV DNA có trong huyết thanh bệnh nhân với ngưỡng 50 copies/1 ml huyết thanh Đây là những thông số khách quan

và đáng tin cậy nhất để các thầy thuốc lâm sàng đánh giá hiệu quả của các phát đồ điều trị kháng virus thông qua sự biến đổi nồng độ của virus trong huyết thanh HBV DNA còn có liên quan với các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân VGVB mạn tính Cụ thể, ở bệnh nhân VGVB mạn với HbeAg (+) thì có nồng

độ HBV DNA cao hơn nhóm có HbeAg (-) Đa số bệnh nhân có HbeAg (+) có HBV DNA > 105 copies/ml Nồng độ HBV DNA trong huyết thanh tăng cũng tỷ lệ thuận với hàm lượng men SGPT HBV DNA cũng có giá trị tiên lượng vì sự tồn tại của nó trên 8 tuần sau khi có triệu chứng lâm sàng báo hiệu sự tiến triển sang giai đoạn mạn tính DNA HBV (+) trong huyết thanh là chỉ điểm tốt cho sự hiện diện của virus, có thể kèm theo transaminase tăng, HBsAg (+) Ngoài ra, DNA HBV (+) có thể

là bằng chứng duy nhất về sự nhân đôi của virus khi trong huyết thanh không tìm thấy các dấu ấn khác như trong trường hợp: mức độ nhân lên của virus quá thấp, đột biến precore…Vì vậy việc xác định nồng độ HBV DNA có tính quyết định đến

sự đánh giá tiến triển của bệnh và là chỉ tiêu để theo dõi kết quả điều trị thuốc kháng virus