Dược động học lâm sàng2020

Dược động học là quá trình vận chuyển thuốc từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ ra ngoài hoàn toàn, bao gồm: Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa, Thải trừ hoặc những gì mà c

1.Phân tích được quá trình hấp thu, phân phối,

chuyển hóa và thải trừ thuốc ở người bình

thường và những đối tượng đặc biệt.

2 Ứng dụng được các quá trình dược động học

trong sử dụng thuốc an toàn và hợp lý

MỘT SỐ TỪ TIẾNG ANH

- Pharmacology: Dược lý học

- Pharmacy: Dược học

- Experimental Pharmacology: Dược lý học thực nghiệm

- Clinical Pharmacology: Dược lý học lâm sàng

- Pharmacodynamics (PD): Dược lực học

- Pharmacokinetics (PK): Dược động học

- Chronopharmacology: Dược lý học thời khắc

- Pharmacovigilance: Cảnh giác dược

- Pharmacogenetic: Dược lý học di truyền

NỘI DUNG TRÌNH BÀY

1 Đại cương

2 Các quá trình DĐH

3 Các thông số DĐH

4 DĐH trên các đối tượng đặc biệt

- BN suy gan - Người cao tuổi

- - BN suy thận - PN có thai

- - Trẻ em - PN cho con bú

4

Dược lý học (Pharmacology) bao hàm mọi nghiên cứu về

sự tương tác của thuốcvới các hệ sinh học

ĐỊNH NGHĨA

6

1 ĐẠI CƯƠNG

Dược động học là quá trình vận chuyển thuốc từ lúc được hấp thu

vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ ra ngoài hoàn toàn, bao gồm:

Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa, Thải trừ hoặc những gì mà cơ thể

PHARMACOKINETICS

“What the body does to the drug”

DĐHLS tính toán các thông số trong mỗi giai đoạn tuần

hoàn của thuốc trong cơ thể, tìm ra mối quan hệ của các

thông số này đáp ứng dược lý của thuốc

- Dược động học lâm sàng có vai trò quan trọng trong

việc cá thể hóa điều trị

- Nhiệm vụ DĐHLS là giám sát điều trị dựa trên nồng độ

thuốc trong máuđể hiệu chỉnh liều và khoảng cách đưa

thuốc cho phù hợp với mỗi bệnh nhân cụ thể

8Dược động học lâm sàng

Vị trí dùng thuốc

Thuốc trong máu

Thuốc/chất chuyển hóa Nước tiểu, phân, mật

Thuốc/Chất chuyển hóa

Để thuốc thực hiện được các quá trình DĐH thì cần

vượt qua các màng tế bào

2 CÁC QUÁ TRÌNH DĐH

Ưa nước

Kỵ nước

 Đặc tính lý hóa của thuốc

Một thuốc khuếch tán tốt, dễ hấp thu khi:

KHÁNG SINH NHÓM AG

13

14

 Vận chuyển bằng cách lọc

Thuốc có TLPT thấp + tan được trong

nước, không tan trong lipid: chui qua ống

dẫn

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Khuếch tán trực tiếp qua lớp kép lipid (simple diffusion)

Thuốc có tan được trong nước/ lipid: chuyển từ nơi có nồng

động cao đến nơi có nồng độ thấp

Đối với chất acid

[Phân tử]

• pKa= pH+

log -[ion ]

 Môi trường pH kiềm:

ion hóa nhiều, tan mạnh

trong nước →giảm đi

 Môi trường kiềm :

→ ↑ tỷ lệ phân tử →↑ điqua màng ↑ hấp thu

Độ tan trong lipid, nước của thuốc thay đổi theo pH môi trường

Đặc điểm của chất vận chuyển:

- Có tính bão hòa: chất vận chuyển có hạn

- Có tính đặc hiệu tương đối: chất vận chuyển và chất

được vận chuyển

- Có tính cạnh tranh

- Có thể bị ức chế hoặc tăng sinh

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

Vận chuyển nhờ chất mang, Có 2 loại:

Vận chuyển thuận lợi/khuếch tán qua kênh

(thuận hóa, facilitated diffusion)

Carrier + chênh lệch bậc thang nồng độ

Vận chuyển tích cực (active transport)

Carrier + đi ngược bậc thang nồng độ

+ cần có năng lượng (thường gọi là bơm)

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

Sự di chuyển của thuốc từ vị trí dùng thuốc vào

(dạ dày, tĩnh mạch, da,…) đi vào trong máu

Vào vòng tuần hoàn

Yếu tố về phía thuốc

đường dùng, thời điểm

dùng, phối hợp thuốc với

 pH tại chỗ hấp thu

• Các yếu tố bệnh lý:

Suy gan, suy thận,

23

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc

 Sự hấp thu thuốc theo đường uống

* Ưu điểm: hấp thu dễ dàng vì là đường tự nhiên

* Nhược điểm: pH khác nhau, nhiều enzym tiêu hóa, nhiều thuốc gây kích

ứng niêm mạc, dễ tạo phức với các chất trong thức ăn → khó hấp thu.

 Niêm mạc miệng: thuốc trực tiếp vào tĩnh mạch lưỡi → không bị mất tác

dụng lần đầu qua gan → tác dụng nhanh: Adalat, nitroglycerin…

- Kích thích tiết nước bọt

 Ở dạ dày:

- pH 1,2 - 2,0: ↑ hấp thu các acid yếu: aspirin, barbiturat

- Thời gian lưu ở dạ dày ngắn: 0-3 giờ, đói hấp thu nhanh nhưng kích ứng.

- Niêm mạc dạ dày chứa nhiều cholesterol, nhu động nhanh, mạnh, diện

tích hấp thu nhỏ

24

 Sự hấp thu thuốc theo đường uống

 Ở ruột non:

- pH thay đổi: tá tràng 5-6, hỗng tràng 6-7, hồi tràng 7-8

- Nhiều vi nhung mao, nhiều mạch máu → diện tích hấp

thu >40 m², dài, nhu động nhẹ nhàng, xếp gấp khúc →

thời gian lưu 3-4 giờ.

 Ở ruột già (trực tràng):

- Thời gian lưu ngắn, diện tích hấp thu nhỏ hơn ruột non

→ hấp thu không hoàn toàn.

25

 Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm

 Qua tiêm bắp :

• Ưu điểm: Không bị phá hủy bởi acid, enzym, chuyển

hóa lần đầu qua gan, ảnh hưởng của thức ăn…→ thuốc

hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn.

• Nhược điểm:Thực hiện phức tạp, gây đau, có thuốc gây

hoại tử (calciclorid, ouabain)

26

 Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm

 Qua tiêm dưới da:

- Ít mạch máu→ hấp thu chậm nhưng duy trì nồng độ thuốc

kéo dài

- Nhiều thần kinh cảm giác gây đau nhiều

 Qua da : phụ thuộc nhiều vào tá dược, cấu trúc, trạng

thái sinh lý, bệnh lý của da.

 Qua niêm mạc hô hấp: chỉ chất ở dạng bay hơi, diện tích

phổi 80-100m², ko qua gan →hấp thu nhanh Có một số

thuốc ít hấp thu, dùng tại chỗ.

• Trong máu:

+ Thuốc ở dạng tự do và gắn với protein huyết tương

+ Chỉ có dạng tự do mới có tác dụng sinh học

29

2.2 Phân phối Thuốc trong máu và đi vào tổ chức

2.2 Phân phối Thuốc trong máu và đi vào tổ chức

D + Prot ↔ D-Prot.

(Phức hợp)Acid gắn albumin

Base gắn globulin

Số lượng vị trí gắn là hằng định,

có tính đặc hiệu tương đối → cạnh tranh

Sự gắn thuốc vào protein

huyết tương

Tỷ lệ gắn: tùy theo ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương

Thuốc là acid yếu Thuốc là base yếu

75-100%

phenylbutazon warfarin phenytoin aspirin 25-75%

benzylpenicilin methotrexate Không gắn

ethosuximid

75-100%

Diazepam Digotoxin Clopromazin Erythromycin 25-75%

Cloroquin morphin Không gắn

isoniazid ouabain

Tương tác do cạnh tranh gắn trên

protein huyết tương

Tương tác do cạnh tranh gắn trên

protein huyết tương

Cạnh tranh gắn gây ra 1 thuốc tăng tác dụng và gây độc

32

Ý nghĩa gắn protein huyết tương

• Trong điều trị: lúc đầu dùng liều tấn công để bão

hòa các vị trí gắn, sau đó cho liều duy trì để ổn định

tác dụng

• Trong các trường hợp bệnh lý làm tăng - giảm

lượng protein huyết tương (như suy dinh dưỡng, xơ

gan, thận hư, người già ), cần hiệu chỉnh liều

thuốc

2.2 Phân phối

Ý nghĩa gắn protein huyết tương

• Phức hợp thuốc – protein huyết tươngkhông có tác dụng,

không bị chuyển hóa và thải trừ

• Sự kết hợp:thuận nghịch,là kho dữ trữ thuốc

• 2 thuốc cùng gắn 1 nơi  cạnh tranh gắn  tương tác

thuốc

Ví dụ: Aspirinvà warfarin

Kết quả: tăng nồng độ warfarin gây

nguy cơ chảy máu (thuốc có khoảng điều trị hẹp)

2.2 Phân phối

Phân phối thuốc vào các cơ quan: Não, rau thai,

sữa…

 Phân phối lại

- Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có

tác dụng trên thần kinh trung ương và dùng thuốc

theo đường tĩnh mạch

VD: gây mê bằng Thiopental

34

2.2 Phân phối

Mục đích: giúp thuốc phân cực hơn

Chất chuyển hóa = không hoạt tính hoặccó hoạt

tính

Gồm 2 giai đoạn:

 Phản ứng pha I

 Phản ứng pha II = phản ứng liên hợp

Mục đích chuyển hóa thuốc

• Phân tử tan được trong mỡ

• Không được ion hóa

• Dễ thấm qua màng tế bào

• Gắn vào protein huyết tương

=> giữ lại trong cơ thể

• Các phức hợp có cực

• Dễ bị ion hóa

 Ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào

 tan dễ hơn được trong nước, dễ bị thải trừ (qua gan, thận)

Sau chuyển hóa giai đoạn I

chế bơm proton (PPI): là các tiền thuốc (prodrug)

- Tạo ra chất có độc tính: paracetamol → NAPQI 39

40

2.3 Chuyển hóa Enzym Cytochrom P450

- Cytochrom P450 là một họ các enzym đóng vai trò quan

trọng trong phản ứng oxy hóa thuốc

- Tên cytochrom P450 (viết tắt là P450 hoặc CYP) có

nguồn gốc từ các thuộc tính quang phổ

- Chuyển hóa có CYP làm trung gian xảy ra chủ yếu ở gan

Cách gọi tên:

• CYPs được đặt tên: đầu tiên là CYP gốc, theo sau là họ

(biểu diễn bằng 1 chữ số), đến một chữ cái biểu thị dưới

họ và tiếp theo 1 con số thể hiện gen mã hóa

2.3 Chuyển hóa

• CYP2D6 : là cytochrom P450, họ 2, dưới họ D, gen số 6

• Đã xác định được tới 17 typ P450 và các dưới typ

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6,

CYP2E1,và CYP3A4 là các dạng quan trọng nhất

Enzym Cytochrom P450

VD: CYP2E1 chuyển hóa paracetamol, CYP3A4 chuyển hóa ¾ các thuốc

42

Acid glucuronic: thường gặp nhất

Glycin: ít xảy ra với thuốc chủ yếu là chất nội sinh

Glutathion: phản ứng khử độc

Acetaminophen N-acetyl-benzoquinonimin (độc)

Sulfat

Mục đích chung: sau chuyển hóa qua pha 2, thuốc trở

nên tăng tính ưa nước  dễ đào thải Tuy nhiên:

Acid acetic: sulfonamid  sỏi thận

Lưu ý: Dùng Co-tromoxazol cần uống với nhiều nước

Phản ứng pha 2: liên hợp

(với các chất nội sinh của cơ thể)

Ảnh hưởng của các chất lên hệ thống CYP450 làm thay đổi tác

động của thuốc

• Ví dụ nếu một loại thuốc ức chế CYP450 sẽ làm cho thuốc thứ

hai có thể tăng nồng độ (hoạt chất ở dạng có hoạt tính) và tích lũy

trong cơ thể dẫn đến ngộ độc

• Các thuốc cảm ứng enzym CYP450 sẽ làm tăng chuyển hóa của

thuốc khác ( Inducers ) > giảm nồng độ thuốc khác

VD Rượu – Paracetamol

• Các thuốc ức chế enzym CYP450: làm giảm sự chuyển hóa của

một thuốc khác ( Inhibitors ) > tăng nồng độ thuốc khác.

+ Cảm ứng enzym (phenobarbital, phenytoin, spirinolacton,

griseofulvin, rifamycin, rượu, DDT, thuốc lá) hoặc

+ Ức chế enzym (cloramphenicol, cimetidin, INH, erythromycin,

miconazol, nước ép bưởi chùm – Grapefruit juice)

• Di truyền: chuyển hóa nhanh, chậm (INH, omeprazol, rượu…)

• Bệnh lý: suy gan, thận, tim, suy dinh dưỡng… 44

Phụ

45

2.4 Thải trừ Thải trừ thuốc

ra khỏi cơ thể

Phổi Đường khác: sữa, nước bọt, mồ hôi

Thuốc được thải trừ dưới dạng nguyên chất hoặc đã bị

VD: Thuốc huỷ hệ adrenergic

- Khuếch tán thụ động qua ống thận: Đó là các thuốc tan trong lipid,

không bị ion hóa ở pH nước tiểu (pH = 5 -6) như phenobarbital,

salicylat

2.4 Thải trừ

Ý nghĩa lâm sàng

- Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc: penicilin và probenecid có

chung hệ vận chuyển tại ống thận

Thận thải probenecid (rẻ tiền, ít tác dụng điều trị) và giữ lại penicilin

(đắt tiền hơn, có tác dụng điều trị).

- Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: base hóa nước tiểu, làm tăng

độ ion hóa của phenobarbital, tăng thải trừ khi bị nhiễm độc

Thải trừ qua phổi

Thải trừ qua sữa

Thải trừ qua các đường khác Rifampicin thải qua nước mắt

qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng (lông, tóc,

móng), tuyến nước bọt, nước mắt

Số lượng không đáng kể nên ít có ý nghĩa về mặt điều trị

Mục đích của chuyển hóa là làm cho thuốc mất hoạt tính, dễ

tan trong nước và thải trừ Vì vậy, quá trình chuyển hóa chính

là quá trình thải trừ thuốc

2.4 Thải trừ

3.1 Diện tích dưới đường cong

(AUC)

52

Theo dõi nồng độ thuốc trong máu

(Therapeutic drug monitoring)

AUC: Area under the curve, Css: Concentration steady state

• Vd (volume of distribution): là đại lượng biểu

thị mối liên quan giữa lượng thuốc trong cơ thể và

nồng độ của thuốc trong huyết tương ở trạng thái

cân bằng

o Ý nghĩa: chỉnh liều, khoảng cách liều, quyết

định lọc máu

54

Ý nghĩa của Vd

Chỉnh liều, khoảng cách liều, quyết định lọc máu

Thể tích của nước trong cơ thể: 50 lít, trong đó:

- Huyết tương 3 lít

- Ngoại bào: 15 lít

- Trong tế bào: 25 lít

• Vd = thể tích huyết tương → thuốc chỉ nằm trong máu.

• Vd > V huyết tương → thuốc ko chỉ nằm trong máu mà còn đi

vào các tổ chức Vd càng lớn, [C] trong máu càng thấp.

55

3.3 Sinh khả dụng (Bioavaibilility)

• Sinh khả dụng của thuốc (F) là thông số biểu thị tỷ lệ

lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng

còn hoạt tính so với liều đã dùng

Sinh khả dụng (Bioavaibilility)

• Sinh khả dụng tuyệt đối Là tỷ lệ giữa trị số AUC thu

được khi đưa thuốc ngoài đường tĩnh mạch (thông

thường là đường uống) so với trị số AUC dưa qua đường

tĩnh mạch của cùng một thuốc

F tuyệt đối =AUC uống/ AUC(TM)* D (TM)/ D (uống)

• Trong đó D là liều dùng của mỗi đường

• Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch (TM) thì F = l

Còn nếu thuốc đưa ngoài đường tĩnh mạch thì luôn có

một lượng nhất định bị hao tổn khi di chuyển từ vi trí hấp

thu vào máu hoặc bị mất hoạt tính khi qua gan, do dó F

luôn< 1

57

Sinh khả dụng (Bioavaibilility)

o Sinh khả dụng tương đối

Là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị sinh khả dụng của cùng

một hoạt chất, cùng một đường đưa thuốc, cùng một

mức liều nhưng cùa 2 nhà sản xuẩt khác nhau hoặc của 2

dạng bào chế khác nhau

• F tương đối = F (A)/ F (B)

o Ý nghĩa:

Sinh khả dụng là đại lượng quan trọng để xác định và

tính toán liều dùng cho các dạng bào chế không theo

đường tĩnh mạch

58

Sinh khả dụng ( F)

F : % dạng còn hoạt tính trong vòng tuần hoàn so với liều đã

dùng

• F ampicilin = 49, F amoxicilin = 90

• Sinh khả dụng: % còn hoạt tính, Tmax, C max

Sinh khả dụng tuyệt đối (Fabs.):

F các đường dùng khác

F tĩnh mạch

• Fabs > 50% đạt hiệu quả, > 80% tốt, <50% kém.

• Ưu tiên chọn Fabs cao, nếu Fabs >80% ưu tiên dùng uống.

F tương đối : bản chất là nghiên cứu BE → chọn thuốc.

59

Tương đương sinh học (Bioequivalance - BE)

• BE: đánh giá gián tiếp hiệu quả điều trị giữa thuốc

generic với thuốc gốc của nhà phát minh hoặc thuốc có

uy tín trên thị trường thông qua AUC (Tmax, Cmax), sinh

khả dụng.

F của hãng A AUC hãng A

BE= - ; BE=

-F của thuốc phát minh AUC hãng B

 Khi AUC, Frel khác nhau 80-125% thì được gọi là tương

đương.

60

• Tương đương bào chế : có chứa cùng loại dược chất với cùng

hàm lượng trong cùng dạng bào chế, có cùng đường dùng và

đạt cùng mức tiêu chuẩn chất lượng

• Thế phẩm bào chế : nếu chúng cùng loại dược chất nhưng

khác nhau về dạng hoá dược của dược chất (base, muối,

ester ) hay khác nhau về hàm lượng, hoặc dạng bào chế

• Tương đương điều trị : tương đương bào chế và có cùng tác

dụng và tính an toàn trên lâm sàng

61

Tương đương

♦ Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong

máu giảm còn 50%

♦ Thường được cho trước, được sử dụng để chọn

khoảng cách cho thuốc giữa các liều

♦ Xác định khoảng thời gian đạt nồng độ ổn định

62

Ý nghĩa thời gian bán thải

• Hiệu chỉnh liều hoặc khoảng cách dùng

• Sau thời gian: 5 t/2 => Css

7 t/2 => thuốc thải trừ hoàn toàn

• Nếu thuốc ít độc, cho liều

cao để kéo dài nồng độ

hiệu dụng của thuốc trong

huyết tương

• Nếu không thể cho liều

cao => truyền TM liên tục

/ sx dạng thuốc giải phóng

chậm

Dùng liều thuốc đúng = t/2

Dùng liều duy nhất 1l/ngày

THỜI GIAN BÁN THẢI (t ½)

♦ Sử dụng chọn khoảng cách giữa các liều, điều chỉnh liều.

- T/2 ngắn: 4-6h dùng nhiều lần/ ngày

- T/2: 12-24h khoảng cách dùng bằng t/2

-T/2:> 24h mỗi ngày dùng 1 lần

- Ngừng thuốc thời gian >7 lần t/2: 99% thải trừ hết.

♦ Xác định khoảng thời gian đạt nồng độ ổn định:

Khi dùng liên tục với thời gian = 5 t/2.

64

Xét nghiệm xác định nồng độ thuốc tự do trong máu của thuốc tại

mỗi thời điểm, nhằm duy trì nồng độ thuốc ổn định.

Xét nghiệm đưa ra bằng chứng để đánh giá tác dụng của thuốc trên

BN Giúp BS dự báo và điều chỉnh liều phù hợp.

Therapeutic drug monitoring (TDM) 66

ỨNG DỤNG: ĐỊNH LƯỢNG

NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU

Các thuốc có khoảng điều trị hẹp

4 THAY ĐỔI DĐH TRÊN CÁC

ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

- Chuyển hóa chất protein, glucid, lipid

- Chuyển hóa bilirubin, bài tiết acid mật, muối mật

- Chuyển hóa các chất ngoại sinh trong đó có thuốc

- Khử độc, đông máu

68

Thay đổi dược động học của thuốc ở

người suy giảm chức năng gan

Thay đổi sự thanh thải thuốc qua gan

Giảm tổng hợp protein

Giảm chuyển hóa

Giảm lưu lượng máu qua gan

Giảm tạo acid mật, muối mật

Giảm lưu lượng mật

69

Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức

năng gan

Giảm hấp thu ở đường tiêu hóa

thuốc tan mạnh trong lipid

verapamil

70