Dược động học lâm sàng đtđb YHN 2017

1.Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng gan 1.1.Chức năng gan: - Chuyển hóa chất protein, glucid, lipid - Chuyển hóa bilirubin, bài tiết acid mật, muối mật - Chuyển hóa cá

DƯỢC ĐỘNG HỌC

LÂM SÀNG Ở ĐỐI TƯỢNG

ĐẶC BIỆT PGS.TS Nguyễn Trọng Thông

Bộ môn Dược lý

1.Thay đổi dược động học ở người suy giảm

chức năng gan 1.1.Chức năng gan:

- Chuyển hóa chất protein, glucid, lipid

- Chuyển hóa bilirubin, bài tiết acid mật, muối mật

- Chuyển hóa các chất ngoại sinh trong đó có thuốc

- Khử độc, đông máu

Thay đổi dược động học ở người suy giảm

chức năng gan 1.2 Thay đổi sự hấp thu Ví dụ

Giảm hấp thu ở đường tiêu

hóa thuốc tan mạnh trong

lipid

Vitamin A, D, E, K

Tăng F, thuốc chuyển hóa

lần đầu qua gan mạnh( first

pass metabolism)

Propranolol, nitroglycerin, morphin, nifedipin,

labetalol, verapamil

3

1 Thay đổi dược động học ở người suy giảm

Thay đổi sự chuyển hóa

Giảm số lượng, hoạt tính

enzym ↓Tác dụng những tiền thuốc( prodrugs)

-↑ Tác dụng thuốc

1.3 Thay đổi dược động học của thuốc ở

người suy giảm chức năng gan

1.4 Thay đổi sự thanh thải thuốc qua gan

-Giảm tổng hợp protein

-Giảm chuyển hóa

-Giảm lưu lượng máu qua gan

-Giảm tạo acid mật, muối mật

-Giảm lưu lượng mật

5

1 Thay đổi dược động học ở người suy giảm

2 Thay đổi dược động học ở người

suy giảm chức năng thận

• 2.1 Chức năng thận:

- Bài tiết các chất nội sinh, ngoại sinh

- Chuyển hóa các chất

- Nội tiết- sản sinh hồng cầu: erythropoietin

- Điều hòa thăng bằng nội môi( nước, điện giải, thăng bằng kiềm toan)

7

2 Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức

năng thận

2.2.Thay đổi sự hấp thu Hậu quả

 Ứ trệ tuần hoàn ↓ Tiêm bắp, dưới da

↑AUC qua đường uống

2.3 Thay đổi sự phân bố

 Giảm protein ↑ Nồng độ thuốc tự do

 Tăng chất nội sinh: ure,

creatinin, acid béo ↑ Vd

2.4.Thay đổi chuyển hóa

 Giảm số lượng hoạt tính ↓ Chuyển hóa vitamin D

2 Thay đổi dược động học ở người suy giảm

chức năng thận

9

2.5.Thay đổi sự thải

Giảm sức lọc cầu

thận

Giảm bài tiết

- Giảm thanh thải( Cl) → t/2 dài với các

thuốc thải chủ yếu qua thận

0,693* Vd t/2 = - Cl

- Giảm thanh thải( Cl) → liều thuốc

(D) không đổi, AUC sẽ tăng, nguy cơ tích lũy và độc tính

Thay đổi t/2 của một số thuốc ở bệnh nhân suy thận

giai đoạn cuối

Kháng sinh Thời gian bán thải( t/2 h)

Người bình thường Suy thận giai đoạn

Thay đổi t/2 của một số thuốc ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối

Kháng sinh Thời gian bán thải( t/2, h)

Người bình thường Suy thận giai đoạn cuối

Phân loại mức độ suy thận theo Clcr.

MứC Độ SUY THậN

ĐộC THANH THảI CREATININ(ML/PHÚT)

2 Dược động học ở người giảm chức năng thận

2.6 Sử dụng thuốc ở người suy thận:

Một thuốc tránh và thận trọng khi dùng ở người suy thận

Nhóm thuốc Các thuốc

Kháng sinh Aminoglycosid, vancomycin, sulfamethoxazole, amphotericin B

Kháng virus Foscarnet, indinavir, cidofovir

Chống đông Heparin TLPT thấp, warfarin

Trợ tim Digoxin, sotalol, ACEI, chẹn AT2, ức chế renin

TKTW Amisulprid, gabapentin, lithium, levetiracetam, topiramat,

vigabatrin Opioid Morphin, meperidin, prophoxyphen

Hạ glucose

máu Metformin, glyburid, insulin

Điều trị gout Allopurinol, colchicin

4 Thay đổi dược động học ở người

suy giảm chức năng thận

2.6.3 Các bước chỉnh liều:

- Bước 1:Đánh giá tỷ lệ suy thận của bệnh nhân

so với người bình thường:

2 Thay đổi dược động học ở người suy giảm

chức năng thận

- Bước 3 :

+ Giảm liều nhưng vẫn giữ khoảng cách liều:

Liều( suy thận) = Liều (bình thường)* Q

+ Kéo dài khoảng cách giữa các liều nhưng giữ nguyên liều:

T bình thường

T suy thận =

Q

cao khi giữ liều kéo dài khoảng cách→ Chọn vừa giảm liều vừa kéo dài khoảng cách liều bằng cách chọn hệ số Q trung gian, ví

2.Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng thận

Tỷ lệ thải trừ qua thận dưới dạng còn hoạt tính (fe) ≥0.5của

Heparin trọng lượng

phân tử thấp

0,7

Tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính của

Tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính của

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận

THUốC LIềU THƯờNG DÙNG

CHỉNH LIềU THEO Độ THANH THảI CREATININ ( ML/PHÚT)SO VớI LIềU THƯờNG DÙNG

Nhóm ức chế ACE

Benazepril 10 mg /ngày 100% 50 to 75% 25 to 50% Captopril 25 mg , cách 8 h 100% 75% 50%

Enalapril 5 -10 mg cách 12 h 100% 75 - 100% 50%

Fosinopril 10 mg/ ngày 100% 100% 75 - 100% Lisinopril 5 - 10 mg / ngày 100% 50 - 75% 25 - 50% Quinapril 10 - 20 mg /ngày 100% 75 - 100% 75%

Ramipril 5 - 10 mg/ngày 100% 50 - 75% 25 - 50%

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận

THUốC LIềU THƯờNG DÙNG

CHỉNH LIềU THEO Độ THANH THảI CREATININ ( ML/PHÚT)SO VớI LIềU THƯờNG DÙNG

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận

THUỐC

LIỀU THƯỜNG DÙNG

CHỈNH LIỀU THEO ĐỘ THANH THẢI CREATININ ( ML/PHÚT)SO VỚI LIỀU THƯỜNG DÙNG

Acyclovir

( tĩnh mạch) 5 - 10 mg/ kg, cách 8 h/ lần 100% 100%, cách 12 - 24 h/ lần 50% , cách 12 - 24 h/ lần Acyclovir

(uống) 200 - 800 mg cách 4 -12

h/lần

12/ lần Valacyclovir 500 mg , cách

12 h/ lần hoặc 100% 100% , cách 12 - 24 h/ lần 500 mg/ 24 h

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận

THUỐC LIỀU THƯỜNG DÙNG

CHỈNH LIỀU THEO ĐỘ THANH THẢI CREATININ ( ML/PHÚT)SO VỚI LIỀU THƯỜNG DÙNG

Tetracyclin 250 to 500 mg

2 - 4 lần/ngày Cách 8 -12 h/ lần Cách 12 - 24 h/lần Cách 24 h/lần

23

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận

THUỐC LIỀU THƯỜNG DÙNG

CHỈNH LIỀU THEO ĐỘ THANH THẢI CREATININ ( ML/PHÚT)SO VỚI LIỀU THƯỜNG DÙNG

lần cách 6 h/ lần Cách 6 - 8 h/ lần Cách 8 - 12 h/ lầnCefazolin 0.25 - 2 g, cách 6 h/ lần Cách 8 h/ lần Cách 12 h/ lần 50%, cách 24 -

48 h/ lần Cefepim 0.25 - 2 g, cách 8 -12 h/

lần 100% 50- 100%, cách 24 h/ lần 25 -50%, cách 24 h/ lần Cefixim 200 mg, cách 12 h/ lần 100% 75% 50%

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận

THUỐC

LIỀU THƯỜNG DÙNG

CHỈNH LIỀU THEO ĐỘ THANH THẢI CREATININ ( ML/PHÚT)SO VỚI LIỀU THƯỜNG DÙNG

Cách 12h/

lần Cách 24 h/ lần Cách 24 h/ lần

Cefprozil 250 to 500

mg , cách12 h/ lần

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận

THUỐC LIỀU THƯỜNG DÙNG

CHỈNH LIỀU THEO ĐỘ THANH THẢI CREATININ ( ML/PHÚT)SO VỚI LIỀU THƯỜNG DÙNG

> 50 10 - 50 < 10

Ceftizoxim 1 to 2 g, cách 8 -12

h/ lần Cách 8 -12 h/ lần Cách 12 -24 h/ lần Cách 24 h/ lầnCephalexin 250 - 500 mg, cách

6 - 8 h/ lần Cách 8 h/ lần Cách 8 -12 h/ lần Cách 12 -24 h/ lần Cephradin 0.25 - 1 g, cách 6 -

cách12 h/ lần 100% 50%, cách12 h/ lần 50%, cách12 h/ lần

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận

THUỐC LIỀU THƯỜNG DÙNG

CHỈNH LIỀU THEO ĐỘ THANH THẢI CREATININ ( ML/PHÚT)SO VỚI LIỀU THƯỜNG DÙNG

> 50 10 - 50 < 10

Kháng sinh nhóm Penicillins

Amoxicillin 250 – 500, cách 8

h/ lần Cách 8 h/ lần Cách 8 -12 h/ lần cách 24 h/ lầnAmpicillin 0.25 - 2 g, cách 6

h/ lần Cách 6 h/ lần Cách 6 -12 h/ lần Cách 12 -24 h/ lần Ampicillin/

sulbactam

(Unasyn)

1 - 2 g ampicillin

và 0.5 - 1 g sulbactam, cách 6

- 8 h/ lần

100% (GFR ≥ 30) cách12 h/ lần (GFR 15 to 29) cách 24 h/ lần (GFR 5 to 14)

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận

THUỐC

LIỀU THƯỜNG DÙNG

CHỈNH LIỀU THEO ĐỘ THANH THẢI CREATININ ( ML/PHÚT)SO VỚI LIỀU THƯỜNG DÙNG

> 50 10 - 50 < 10

Clarithromycin 250 - 500 mg,

cách 12 h/ lần hoặc 1 g / ngày

Một số thuốc cần chỉnh liều ở người suy thận

THUỐC

LIỀU THƯỜNG DÙNG

CHỈNH LIỀU THEO ĐỘ THANH THẢI CREATININ ( ML/PHÚT)SO VỚI LIỀU THƯỜNG DÙNG

> 50 10 - 50 < 10

Kháng sinh nhóm quinolon

Norfloxacin 400 mg,

cách12 h/ lần Cách 12 h/ lần Cách 12 -24 h/ lần CCĐOfloxacin 200 to 400

Kết luận

Suy giảm chức năng thận

Tăng AUC Giảm Cl Kéo dài t/2, Vd ít ảnh hưởng

Tăng tích lũy

thuốc Tăng độc tính Chỉnh liều hoặc

3.Thay đổi dược động học ở trẻ em

3.1 Thay đổi sự hấp thu qua đường uống

pH dịch vị cao hơn - Chậm hấp thu acid yếu:

phenobarbital, aspirin, paracetamol

- Tăng hấp thu base yếu: ampicillin, theophylin

cefpodoxim proxetil Tiết mật 2-3 tuần đầu ít hơn (2-4 mM) Ít hấp thu thuốc tan mạnh trong lipid:

vitamin A, D, E, K Chuyển hóa qua CYP3A4 và 3A5 ở

thành ruột Giảm hấp thu ciclosporin, nifedipin, midazolam, verapamil 31

3.Thay đổi dược động học ở trẻ em

3.2 Đường tiêm: hấp thu rất thất thường

Hệ cơ chưa phát triểncấp máu ít

3 Thay đổi dược động học ở trẻ em

3.2 Thay đổi sự phân phối thuốc:

- Tăng thể tích phân phối do:

+ Giảm số lượng , chất lượng protein máu

+ Nhiều chất nội sinh như bilirubin→ cạnh

tranh trên Protein.

+ Hàng rào máu não chưa phát triển, não chứa nhiều nước > người lớn, myelin ít, neuron chưa biệt hóa→ Thuốc vào TKTW dễ dàng

33

Vd một số thuốc ở trẻ em so với người lớn

3 Thay đổi dược động học ở trẻ em

35

_ Tùy theo lứa tuổi -Tiền thuốc giảm hoạt tính,

3.4.Thay đổi sự thải trừ

- Chức năng thận chưa hoàn

- Chức năng chuyển hóa

giảm

3 Thay đổi dược động học ở trẻ em

3.5 Chỉnh liều thuốc ở trẻ em:

3 Thay đổi dược động học ở trẻ em

BSA( m²) của trẻ

* - x liều người lớn 1,7

Ghi chú :+ pounds= 0,454kg;

+ BSA: diện tích bề mặt;

+ 1,7 BSA của người lớn

37

4.Thay đổi dược động học ở người

cao tuổi

 Người cao tuổi :

- Các chức năng các cơ quan đều suy giảm

- Đa bệnh và đa thuốc

Chọn thuốc, liều lượng, khoảng

cách dùng thuốc nhằm an toàn và hiệu quả

luôn là thách thức

dày, tăng thời gian

lưu thuốc ở dạ dày

- Thuốc không bền trong môi trường acid dễ bị phân hủy (ampicillin, erythromycin)

- Chậm tác dụng của thuốc bao tan trong ruột (các PPI)

Tế bào viền giảm tiết

acid, pH dịch vị tăng - Giảm hấp thu các thuốc acid yếu (aspirin, barbiturat)- Tăng hấp thu thuốc kiềm yếu: cafein, theophylin, quinin

- Thuốc dễ bị phân hủy ở dạ dày sẽ bền vững hơn (penicillin, erythromycin, levodopa)

Giảm tưới máu, diện

tích hấp thu, nhu

động

Tmax kéo dài nhưng hấp thu không đổi

Niêm mạc ruột lão

hóa Vận chuyển qua chất mang giảm (B1, B12, sắt, calci, acid amin)

4 Thay đổi dược động học ở người cao tuổi

• 4.1 Thay đổi hấp thu:

Đường tiêm: tưới máu da, cơ kém -> hấp thu kém

Qua da: kém

Lớp sừng dày, khô

Lipid giảm

Tưới máu hạn chế

4 Thay đổi dược động học ở người cao tuổi

4 Thay đổi dược động học ở người cao tuổi

• 4.3 Sự chuyển hóa

Khối lượng, lưu lượng máu qua gan, hoạt tính các enzym chuyển hóa thuốc (cytP450) giảm

Thay đổi chuyển hóa thuốc chủ yếu ở các phản ứng pha

I, pha II ít thay đổi

Giảm chuyển hóa của nhiều thuốc

Tăng độc tính với thuốc chuyển hóa qua gan mạnh, mất tác dụng và thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh

Ví dụ một số thuốc giảm chuyển hóa ở người cao tuổi

Nhóm thuốc Các thuốc bị giảm chuyển hóa

Giảm đau, chống viêm Ibuprofen, meperidin, morphin,

naproxenThuốc tim mạch, chống

đông Amlodipin, diltiazem, lidocain, nifedipin, propranolol, quinidin,

theophyllin, verapamil, warfarin

Chống loạn thần Alprazolam, chlordiazepoxid,

desipramin, diazepam, imipramin, nortriptylin, trazodone, triazolam

4 Thay đổi dược động học ở người cao tuổi

4.4 Thải trừ:

đổi chuyển hóa và thải trừ thuốc

→Thanh thải thuốc giảm, T/2 kéo dài, đặc biệt, thuốc thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng chưa chuyển hóa

Một số thuốc giảm thải trừ ở người cao tuổi

Nhóm thuốc Các thuốc bị giảm thải trừ

Giảm đau, chống

viêm Meperidin, morphin, oxycodon

Kháng sinh Amikacin, ciprofloxacin, gentamicin, levofloxacin,

nitrofurantoin, streptomycin, tobramycin

Thuốc tim mạch,

chống đông Apixaban, captopril, dabigatran, digoxin, enalapril, enoxaparin, heparin, Lisinopril, procainamid, quinapril,

rivaroxaban Lợi niệu Amilorid, furosemid, hydroclorothiazid, triamteren

Chống loạn thần,

chống trầm cảm Risperidon

Khác Amantadin, clorpropramid, cimetidine, exenatid,

gabapentin, glyburid, lithium, metoclopramid, ranitidin,

4 Thay đổi dược động học ở người cao tuổi

4.5 Nguyên tắc sử dụng thuốc ở người cao tuổi

 Hạn chế tối đa, chỉ sử dụng khi thật cần thiết

 Chọn dạng bào chế, liều lượng, đường dùng phù hợp bệnh lý, tuân thủ điều trị, ít ảnh hưởng chất lượng cuộc sống nhất có thể

 Khởi đầu với liều và số lần ít nhất, tăng dần liều.

 Hạn chế thuốc gây mất nước, kích thích thần kinh

 Cân nhắc thuốc ít ảnh hưởng chức năng gan, thận nhất.

 Cân nhắc chọn dạng siro, hỗn dịch, viên sủi, đặt hậu

môn.

 Tránh phối hợp thuốc cùng độc tính và nguy cơ tương

5.Thay đổi dược động học ở phụ nữ có thai

47

5.Dược động học ởphụ nữ có thai

5.1 Thay đổi sự hấp thu

Progesteron ↑ -> chậm tháo rỗng

dạ dày, giảm nhu động ruột - Giảm hấp thu đường tiêu hóa, Tmax kéo dài, Cmax thấp

- F thay đổi không nhiều Giảm tiết HCl dịch vị, tăng tiết

dịch nhày - Giảm hấp thu các thuốc acid yếu (aspirin, barbiturate)

- Tăng hấp thu thuốc kiềm yếu (cafein, theophylline, quinin)

Buồn nôn, nôn (nghén) Ảnh hưởng hấp thu và hiệu quả của thuốc

Tăng hiệu suất của tim, tăng tính

thấm phế nang Tăng hấp thu thuốc khí dung

Giãn mạch, tăng tưới máu đến cơ Tăng hấp thu khi tiêm bắp

5.Dược động học ở nữ có thai

 max

49

 Tăng khối lượng mỡ (4 kg)  Tăng Vd thuốc tan mạnh trong lipid

5.3.Thay đổi chuyển hóa

Tăng nồng độ các hormon trong thời kỳ

có thai

 Cảm ứng/ ức chế một số enzym cyt P- 450

Ví dụ một số thuốc bị thay đổi chuyển

hóa ở phụ nữ có thai

chuyển hóa

Thuốc chuyển hóa

CYP1A2 Giảm Cafein, theophylin, olanzapin, clozapinCYP2C19 Giảm Proguanil

CYP2A6 Tăng Nicotin

CYP2D6 Tăng Fluoxetin, citalopram, metoprolol,

dextromethorphanCYP2C9 Tăng Phenytoin, glyburid

CYP3A4 Tăng Midazolam, nifedipin, indinavir

5.Dược động học ở nữ có thai

5.4.Thay đổi sự thải trừ

Cơ chế Ví dụ sự thay đổi

của một số thuốc

 Thay đổi độ thanh

thải qua gan

 Tăng tưới máu qua gan 60% -> Tăng độ thanh thải thuốc có hệ số chiết xuất cao

 Thuốc gắn mạnh protein và tỉ số chiết xuất thấp ->

tăng độ thanh thải

Morphin, nicotin Acid valproic

 Tưới máu qua

 Thuốc tan mạnh trong lipid, TLPT thấp

dễ chuyển sang con (phenobarbital, sulfonamid)

 Thuốc TLPT lớn không qua được rau thai

Phenobarbital, sulfonamid Heparin, insulin

 Tích lũy thuốc

trong thai nhi

 Gan thai nhi và rau thai (8 tuần) có hoạt tính các enzym chuyển hóa thuốc thấp

 pH máu bào thai hơi acid hơn máu mẹ

→ thuốc base yếu dễ qua rau thaio hơn 51

5.Dược động học ở nữ có thai

5.5.Những lưu ý khi sử dụng thuốc:

thận lợi ích nguy cơ cho mẹ và thai.

con, hết sức tránh các thuốc mới.

5.Dược động học ở nữ có thai

Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai

Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai

AtorvastatinAtorvastatinEzetimb/Simvastatin

Doxycyclin Erythromycin estolat Các ester

khác có thể

Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai

Kháng sinh Metronidazol

Cloramphenicol Tetracyclin

Nội tiết Tetosteron undecanoat

Cetrorelix acetat Estradiol, Cyproteron, thuốc tránh thai hỗn hợp

Clomiphen Menotrophin; FSH; LH Mifepriston

Mesterolon Follitropin β

Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai

Irbesartan + hydrochlorothiazidValsartan + HydrochlorothiazidLosartan

Amlodipin camsylat +Losartan

TelmisartanTelmisartan + HydrochlorothiazidPerindopril terbutylamin + IndapamidIvabradin

Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai

Nhóm thuốc Hoạt chất

Lisinopril + hydrochlorothiazid Lisinopril

Isotretionoin Adapalen

57

Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai

PaclitaxelBleomycinIrinotecanCarboplatinNimotuzumabDacarbazinTriptorelinThalidomidDoxorubicin

59

Một số thuốc chống chỉ định ở phụ nữ có thai

MethotrexatSorafenib tosylatEpirubucin hydrocloridRegorafenib

SunitinibErlotinibDocetaxelTegafur, gimeracil, oteracil kaliVincristin, capecitabin, goserelin acetat