HÓA DƯỢC CÁC THUỐC KHÁNG LAO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔKHOA DƯỢC ĐIỀU DƯỠNG  CÁC THUỐC KHÁNG LAO (AntiTuberculosis Drugs)I.SƠ LƯỢC VỀ BỆNH LAO (Tuberculosis)Bệnh lao có từ rất lâu đời, có thể nói bệnh lao gắn liền với lịch sử phát triển của xã hội loài người, bằng chứng cho thấy người ta đã phát hiện ra di tích bệnh lao xương trong các xác ướp Ai Cập cổ đại cách đây hàng ngàn năm.Năm 1882, Robert Koch (người Đức) đã tìm được nguyên nhân gây bệnh lao là một loại trực khuẩn Mycobacterium tuberculosis bằng một phương pháp nhuộm đặc biệt (nhuộm Ziehl Neelsen) và gọi là trực khuẩn lao viết tắt là BK (Bacillus de Koch) .Hầu hết các bộ phận trong cơ thể đều có thể bị lao, trong đó lao phổi chiếm tỉ lệ cao nhất (70%).Triệu chứng của lao phổi: •Ho kéo dài hơn 3 tuần (ho khan, ho có đờm, ho ra máu) là triệu chứng quan trọng nhất liên quan đến lao phổi.•Đau ngực, thỉnh thoảng khó thở.•Cảm thấy mệt mỏi mọi lúc.•Đổ mồ hôi trộm về đêm.•Sốt nhẹ, ớn lạnh về chiều.•Chán ăn, gầy sút.Bệnh lao thường tập trung ở những nước nghèo, có điều kiện kinh tế thấp, phương tiện chữa bệnh kém, hiểu biết của người dân về căn bệnh này còn thấp. Do quá trình điều trị lao kéo dài, đòi hỏi lượng thuốc lớn nên không phải quốc gia nào hay gia đình nào cũng đáp ứng được.Do sự phát triển của hóa trị liệu nên có một thời gian bệnh lao đã giảm nhưng những năm gần đây bệnh lao đã trở lại do sự phát triển của đại dịch HIV.II.HÓA TRỊ LIỆU LAO Tất cả các phác đồ điều trị (treatment regimens) đều gồm 2 giai đoạn:•Giai đoạn tấn công.•Giai đoạn củng cố chống tái phát.Ngày nay các phác đồ điều trị đã thay đổi nhiều so với trước đây.Phác đồ điều trị lao phổi 2018Mục đích của phác đồ:•Tiêu diệt nhanh nguồn lây nhiễm.•Ngăn ngừa sự chọn lọc đột biến kháng thuốc.•Tiêu diệt hết các vi trùng trong các tổn thương tránh tái phát.Tuy nhiên để điều trị lao có hiệu quả nên biết:•Trực khuẩn lao là vi khuẩn hiếu khí tuyệt đối, rất cần oxy để phát triển.•Trực khuẩn lao sinh sản chậm 20 giờlần, thuốc chỉ có tác dụng vào lúc này, dùng 1 lầnngày.•Sau khi tiếp xúc với thuốc, một số BK bị tiêu diệt, số còn lại ở trạng thái ngủ, lúc này thuốc kém tác dụng nên dùng thuốc cách quãng.•Tỉ lệ đột biến đề kháng thuốc khá cao.•Ở Việt Nam, tỉ lệ bệnh nhân đề kháng thuốc:Streptomycin: 35%.INH: 19,5% .Rifampicin: 4,5% .Ethambutol: 2,6%.•Trực khuẩn lao trong cơ thể tồn tại dưới 3 dạng:Dạng 1: BK sống trong hang lao nhiều oxy, pH trung hòa nên vi khuẩn phát triển nhanh.Dạng 2: Sống trong đại thực bào nhưng không bị tiêu diệt bởi men trong đại thực bào.Dạng 3: Sống trong bã đậu, sinh sản chậm thiếu oxy. Các thuốc chống lao chỉ có thể tác dụng trên dạng này mà không tác dụng trên dạng khác.TÊN THUỐCDẠNG TRỰC KHUẨN LAO NHẠY CẢMStreptomycin (S)1 INH (Isoniazid) (H)1,3Pyrazinamid (Z)2Rifampycin (R)1,2,3 (kém trên dạng 3)Ethambutol (E)Kìm khuẩnPAS (Pamimosalicylic acid)Kìm khuẩnIsoniazid:Diệt khuẩn khi vi khuẩn đang phân chia.Kìm khuẩn khi vi khuẩn ở trạng thái nghỉ.Streptomycin: không vào được bên trong tế bào nên không diệt tận gốc được vi khuẩn lao.III.MỘT SỐ THUỐC KHÁNG LAO THÔNG DỤNG ĐIỀU CHẾ: Phương pháp MayerMaly: Các phương pháp khác: TÍNH CHẤT:Lý tính: •Bột kết tinh trắng hay hơi có ánh vàng hoặc tinh thế không màu, không mùi, vị lúc đầu hơi ngọt sau hơi đắng.•Dễ tan trong nước, khó tan trong ether và chloroform.Hóa tính của nhân: •Nhân pyridin khá bền vững: Khi đốt INH với N2CO3 khan sẽ giải phóng pyridin cho mùi đặc biệt.•Phản ứng thế: •Do trong nhân chứa dị vòng có N bậc ba nên INH mang tính chất giống như alkaloid và cũng cho những phản img với thuốc thử chung của alkaloid.•N trong nhân có tính kiềm nên có thể tạo tủa với nhiều kim loại nặng (Fe, Cu, Zn, Al).Hóa tính của hydrazid:•Tính khử: Nhóm hydrazid có tính khử mạnh có thể tham gia vào nhiều phản ứng khử: •Ngoài ra INH có thể khử thuốc thuốc thử Fehling giải phóng Cu2O. •Phản ứng với PDAB: •Phản ứng với vanilin: KIỂM NGHIỆM:Định tính: Dùng các phản ứng trên.Thử tinh khiết: Cl, SO42, tro sulfat, As.Định lượng: Thủy phân INH bằng acid hay kiềm giải phóng hydrazin. •Định lượng hydrazin bằng phương pháp iod: TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Isoniazid thường dùng dạng uống nhưng cũng dùng tiêm bắp. Nó hấp thu qua đường tiêu hóa.Isoniazid chuyển hóa ở gan và sản phẩm chuyển hóa mất đi hoạt tính, đó là sản phẩm acetyl hóa.•Nhóm người acetyl hóa chậm: Thời gian bán hủy >3 giờ.•Nhóm người acetyl hóa nhanh: Thời gian bán hủy < 70 phút.Khoảng 75% thuốc thải trừ qua nước tiểu hầu hết dưới dạng đã chuyển hóa.Tác dụng kháng khuẩn: INH là thuốc kháng khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ thuốc, thể lao và sự tiếp nhận của cơ thể.Cơ chế tác động(Mechanisms of action): Acid mycolic là thành phần quan trọng trong cấu trúc màng của trực khuẩn lao. Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéo dài mạch của acid nhờ desaturase. Với nồng độ rất thấp của INH, enzym này bị ức chế làm ngăn cản sự kéo dài mạch của acid mycolic làm giảm dần số lượng lipid của màng vi khuẩn, vi khuẩn không phát triển được.Ngoài ra, còn có giả thuyết cho rằng INH tạo chelat với Cu2+ và ức chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của trực khuẩn lao.Sự đề kháng: Khi sử dụng một mình sẽ xuất hiện những chủng BK đề kháng. Tỷ lệ BK đột biến kháng thuốc là 106. DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):Thức ăn, các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc.Nồng độ trong dịch não tủy tương đương với nồng độ trong máu → lao ở não vẫn dùng được bình thường.Sự acetyl hóa của isoniazid thông qua acetyltransferase có tính di truyền:•Người có hoạt tính enzym mạnh: t2 ~ 1 giờ.•Người có hoạt tính enzym yếu: t2 ~ 3 giờTrị các thể lao trong sự phối hợp với các thuốc kháng lao khác. INH làm các tổn thương mau liền sẹo và kích thích ăn cơm ngon. CHỐNG CHỈ ĐỊNH (Contraindications):Mẫn cảm với isoniazid, viêm gan nặng, suy gan nặng, viêm đa dây thần kinh, động kinh. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Khoảng 5,4% bệnh nhân có biểu hiện ngộ độc, trong đó:•Phát ban: 2%.•Sốt: 1,2%.•Vàng da: 0,6%.•Rối loạn thần kinh 0,2%.Độc tính chủ yếu ở gan. DẠNG DÙNG:Viên: 50 mg, 100 mg, 300 mg.Siro: 10 mgml.Dung dịch tiêm: 100 mgml. LIỀU LƯỢNG (Dosage):10 mgkgngày. TÍNH CHẤT:Bột kết tinh trắnggần trắng, không mùi. Ít tan trong nước, cloroform, alcol. Rất ít tan trong ether. KIỂM NGHIỆM:Định tính: •Đo phổ hấp thu IR và so sánh với phổ của chất chuẩn.•UV (max 268 nm).•Đun sôi với NaOH cho mùi amoniac.•Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong 5 ml nước, thêm 1 ml sắt II sulfat, dung dịch chuyển sang màu cam. Thêm 1 ml dung dịch NaOH loãng dung dịch trở lại xanh thẫm.Thử tinh khiết: Màu sắc và độ trong của dung dịch, giới hạn acid kiềm, kim loại nặng, tạp chất liên quan.Định lượng: •Bằng phương pháp môi trường khan.•Thủy phân chế phẩm với NaOH giải phóng NH3. Hứng NH3 vào H2SO4 0,05M và định lượng H2SO4 0,05M dư bằng NaOH 0,1M. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)PZA được dùng chuyên biệt để trị laoCơ chế tác động (Mechanisms of action): Qua nghiên cứu tác dụng của pyrazinamid người ta thấy có sự trái ngược là nó tác dụng rất tốt trên bệnh lao thực nghiệm ở chuột nhắt nhưng với bệnh lao của người thì tác dụng lại hạn chế. Ngày nay, người ta hiểu được vấn đề này, ở chuột thí nghiệm, đa số vi khuẩn lao nằm trong tế bào (môi trường toan) mà môi trường toan là điều kiện thuận lợi để pyrazinamid phát huy tác dụng. Ở người, khi mới bắt đầu điều trị, đa số vi khuẩn lao ở vách hang lao, ở ngoài tế bào (môi trường kiềm) vì vậy pyrazinamid ít tác dụng, nhưng sau khi bị thực bào, vi khuẩn lao nằm trong đại thực bào thì pyrazinamid lại phát huy tác dụng mặc dù những vi khuẩn lao này phát triển chậm. Ở những vùng tổn thương viêm có phân áp oxy, ứng đọng CO2 , độ pH môi trường trở nên toan thì mặc dù vi khuẩn nào nằm ngoài tế bào vẫn có tác dụng tiêu diệt. DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):Hấp thu: pyrazinamid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.Chuyển hóa: pyrazinamid bị thủy phân ở gan thành chất chuyển hóa chính có hoạt tính là acid pyrazinoic, chất này sau đó bị hydroxyl hóa thành acid 5hydroxy pyrazinoic.Thải trừ: Thuốc đào thải qua thận, chủ yếu do lọc ở cầu thận. Khoảng 70% liều uống đào thải trong vòng 24 giờ. Thời gian bán hủy của thuốc là 910 giờ, dài hơn khi bị suy thận hoặc suy gan. CHỈ ĐỊNH (Indications):Trị lao trong giai đoạn đầu thường với vai trò chống tái phát trong các phác đồ.Chỉ dùng trong sự phối hợp với thuốc chống lao khác. CHỐNG CHỈ ĐỊNH (Contraindications):Mẫn cảm với thuốc, tổn thương gan nặng, rối loạn chuyển hóa porphyrin. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Chủ yếu ở gan nên không dùng cho người suy gan.Có thể gây ức chế thải trừ acid uric, đau khớp, sốt, buồn nôn, nôn. DẠNG DÙNG:Viên 500 mg. LIỀU LƯỢNG (Dosage):2035 mgkg24 giờ. TÍNH CHẤT:Bột kết tinh trắng, hầu như không mùi.Tan trong cloroform, methylen clorid. Kém tan hơn trong benzen. Hơi tan trong nước.Dạng muối HCl dễ tan trong nước.Phản ứng với CuSO4NaOH cho màu xanh.Phản ứng của HCl. KIỂM NGHIỆM:Định tính: Phổ IR và các phản ứng trên.Định lượng: Định lượng môi trường khan: chuẩn độ bằng HClO4 0,1N trong môi trường CH3COOH băng và thủy ngân acetat chỉ thị tím tinh thể. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Được dùng bằng đường uống.Có tác dụng trên chủng đã đề kháng INH.Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Ethambutol chủ yếu là kìm khuẩn, ở liều cao có thể diệt khuẩn. Cơ chế chính xác chưa rõ nhưng ethambutol ức chế tổng hợp RNA, kết quả là ức chế chuyển hóa và phân chia tế bào. DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.Chuyển hóa: Thời gian bán hủy của thuốc sau khi uống là 34 giờ và có thể kéo dài đến 8 giờ nếu suy thận. Ethambutol chuyển hóa một phần ở gan bằng quá trình hydroxyl hóa, tạo thành dẫn chất aldehyd và acid dicarboxylic.Thải trừ: qua nước tiểu tới 80% trong vòng 24 giờ. CHỈ ĐỊNH (Indications):Chuyên dùng phối hợp với các thuốc chống lao khác trong các phác đồ điều trị. CHỐNG CHỈ ĐỊNH (Contraindications):Bệnh Gout, trẻ em, bệnh nhân bị thận. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Đau đầu, đau khớp, đau bụng, ảnh hưởng hệ thần kinh thị giác dẫn đến không phân biệt được màu xanh, đỏ. Có thể mù nếu dùng không thận trọng. DẠNG DÙNG:Viên 100 mg, 400 mg. LIỀU LƯỢNG (Dosage):15 mgkgngày. TÍNH CHẤT:Bột kết tinh màu đỏ gạch đến đỏ nâu. Dễ tan trong cloroform, methanol, DMSO.Hơi tan trong aceton, ethanol, ether, carbon tetraclorid và nước. Rất bền trong DMSO, khá bền trong nước. KIỂM NGHIỆM:Định tính: •IR, UV (max 237, 254, 334, 475 nm).•Trộn 25 mg chế phẩm với 25 ml nước thành hỗn dịch. Lọc và thêm vào dịch lọc 1 ml dung dịch amonipersulfat 10% trong dung dịch đệm phosphat pH=7. Màu của dung dịch chuyển từ vàng cam tới đỏ tím.Định lượng: Phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 475 nm. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Rifampicin được coi là thuốc trị lao tốt nhất hiện nay.Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Rifampicin ức chế tổng hợp ARN vi khuẩn, gắn trên ARN polymerase, bằng cách đó ức chế cản trở sự gắn enzym vào ADN và ức chế sự sao chép ARN. Rifampicin không gắn trên ARN polymerase ở tế bào người, vì thế sự tổng hợp ARN trên tế bào người không bị ảnh hưởng. DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):Hấp thu: Rifampicin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa.Chuyển hóa: Rifampicin chuyển hóa ở gan. Thuốc bị khử acetyl nhanh thành chất chuyển hóa vẫn có hoạt tính có tác dụng diệt khuẩn lao. Phần rifampicin không được chuyển hóa sẽ bài tiết qua đường mật xuống ruột non và được tái hấp thu lại tạo nên chu kì ruột gan, nhờ đó rifampicin giữ được nồng độ cao và kéo dài trong máu.Thải trừ: chủ yếu qua gan và thận. Ngoài ra thuốc còn thải trừ qua nước bọt, đờm, nước mắt làm cho các dịch này có màu đỏ da cam. CHỈ ĐỊNH (Indications):Bệnh lao các thể, các bệnh nhiễm khuẩn nặng, dự phòng viêm màng não, trị phong. CHỐNG CHỈ ĐỊNH (Contraindications):Không dùng cho bệnh nhân nhạy cảm rifampicin và rifambutin. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Có thể gây viêm gan, độc với tủy sống. DẠNG DÙNG:Viên nang 150 mg, 300 mg.Hỗn dịch uống 2%.Bột pha tiêm 600 mglọ. LIỀU LƯỢNG (Dosage):Trị lao: •Người lớn: 600 mgngày, uống 1 lần cách xa bữa ăn.•Trẻ em: Uống hỗn dịch tùy theo tuổi:01 tháng tuổi: 10 mgkg1 lầnngày.17 tuổi: 100 mg5kg1 lầnngày.Trên 7 tuổi: uống như người lớn.Dự phòng viêm màng não: 600 mg x 2 lầnngày.Trị phong: •Người lớn: 600 mglần x 1 lầntháng. Dùng ít nhất 2 năm.•Trẻ em: 10 mgkg1 lầntháng. Dùng ít nhất trong 2 năm. TÍNH CHẤT:Bột trắng, háo ẩm, không mùi, bền với ánh sáng và không khíDễ tan trong nước, tan nhẹ trong alcol, không tan trong cloroform. KIỂM NGHIỆM:Định tính: •Sắc ký lớp mỏng: phát hiện bằng dihydroxy naphtalenH2SO4.•Phản ứng Sakaguchi.•Phản ứng với FeCl3 sau khi tạo maltol.•Phản ứng của ion sulfat.Định lượng:•Phương pháp vi sinh vật.•Phương pháp đo quang.•Hoạt lực không dưới 720 UImg tính toán trên chế phẩm khô. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Sau khi xâm nhập vào vi khuẩn, streptomycin gắn vào tiểu phân 30S của ribosom, làm vi khuẩn đọc sai mã thông tin mARN, tổng hợp protein bị gián đoạn. CHỈ ĐỊNH (Indications):Điều trị lao kết hợp với các thuốc chống lao khác. CHỐNG CHỈ ĐỊNH (Contraindications):Mẫn cảm với streptomycin, người giảm thính lực, bệnh nhược cơ, phụ nữ mang thai. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Gây chóng mặt, ù tai, rối loạn thị lực, dị ứng,… TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Thường dùng phối hợp với INH và các thuốc chống lao khác.Có thể gây những phản ứng ngoài da rất nguy hiểm, thậm chí gây tử vong. LIỀU LƯỢNG (Dosage):150 mgngày. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Dùng đường uống phối hợp với các thuốc chống lao khác và trị một số bệnh nhiễm trực khuẩn khác. Ethionamid ức chế sinh tổng hợp protein tế bào vi khuẩn. CHỐNG CHỈ ĐỊNH (Contraindications):Những người bị bệnh gan. Thận trọng khi dùng cho phụ nữ có thai. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Viêm dạ dày, trầm uất, hoa mắt, đau đầu, đau bụng, chán ăn, tiêu chảy, tăng tiết nước bọt, sút cân.... LIỀU LƯỢNG (Dosage):Người lớn: 0,25 0,5 gngày.Trẻ em: 4 5 mgkgngày.CÁC THUỐC KHÁNG PHONG(AntiLeprosy Drugs)I.SƠ LƯỢC VỀ BỆNH PHONG (Leprosy)Bệnh phong là một bệnh gây ra bởi trực khuẩn Mycobacterium leprae do Hansen (Nauy) tìm được vào năm 1879. Hiện nay trên thế giới có khoảng 12 triệu người mắc bệnh tập trung ở những nước nghèo ở châu Á, Phi và Mỹ La Tinh.Ở Việt Nam, đặc biệt là miền Nam tỷ lệ mắc bệnh khá cao.Phân loại: tùy thuộc vào biểu hiện lâm sàng:•Phong bất định (I).•Phong củ (TT).•Phong u (LL).•Phong trung gian (BB).•Phong trung gian gần củ (BT).•Phong trung gian gần u (BL).Chẩn đoán bệnh phong: có 3 dấu hiệu chính:•Mất hoặc giảm cảm giác ở vùng da tổn thương hoặc vùng da bị bệnh.•Thần kinh ngoại biên phì đại và nhạy cảm, phối hợp với các dấu hiệu của thương tổn dây thần kinh như liệt, mất cảm giác, teo cơ,...•Tìm thấy trực khuẩn phong ở vùng da tổn thương.II.CÁC NHÓM THUỐC KHÁNG PHONGRSO2R’ TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.Phân phối rộng rãi vào mô và ở da, cơ, gan, thận.Các sulfon được thải trừ qua đường mật và được tái hấp thu ở ruột. Cơ chế tác động (Mechanisms of action): tranh chấp với PABA. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects): Chán ăn, buồn nôn, tan huyết, giảm bạch cầu gây độc với gan, thận và máu. TÍNH CHẤT:Bột kết tinh trắngtrắng ngà, không mùi, vị hơi đắng.Tan rất ít trong nước, dễ tan trong alcol, methanol, aceton, acid vô cơ. KIỂM NGHIỆM:Định tính: Phản ứng diazo hóa nhưng hiện nay chủ yếu bằng phương pháp vật lý: phổ hồng ngoại, tử ngoại, sắc ký lớp mỏng.Định lượng: Phương pháp đo nitrit. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Dùng như thuốc kháng khuẩn.Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Ức chế PAB trong tổng hợp acid folic. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Khó chịu, tan huyết, methemoglobin. DẠNG DÙNG:Viên nén 50 mg, 100 mg. LIỀU LƯỢNG (Dosage):12 mgkgngày. TÍNH CHẤT:Tinh thể màu đỏ tối.Ít tan trong nước, tan trong acid acetic, DMF. KIỂM NGHIỆM:Định tính: •Phổ IR, UV.•Hòa tan 23 mg chế phẩm trong 3 ml aceton thêm 0,1 ml HCl màu tím đậm xuất hiện thêm 0,5 ml dung dịch NaOH 5M màu tím chuyển sang màu cam.Định lượng: Chuẩn độ môi trường khan trong hỗn hợp acetoncloroform với HClO4 0,1N trong diaoxan. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Clofazimin là chất màu phenazin được dùng như chất kháng trực khuẩn và kháng viêm.Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Clofazimin gắn trên AND và ức chế sự sao chép. Sự gắn này xảy ra ở base guanin trên chuỗi đơn và cặp guanincytosin trên chuỗi kép AND của Mycobacteria. Thuốc cũng tăng hoạt tính thực bào của tế bào bạch cầu đa nhân và đại thực bào. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Mẫn đỏ, da thẩm màu. DẠNG DÙNG:Viên capsule. LIỀU LƯỢNG (Dosage):300600 mgngày.CÁC THUỐC KHÁNG NẤM(Antimycosis drugs)I.ĐẠI CƯƠNGNước ta nằm trong vùng khí hậu nhiệt đới nóng và ẩm, do đó nấm gây bệnh dễ có điều kiện phát triển tốt.Tỉ lệ nhiễm nấm chiếm 60% trên tổng số bệnh nhân đến khám của bệnh viện da liễu.Nấm lây truyền cho người từ đất, không khí, do tiếp xúc với thú vật hay từ người.Một số loài nấm có thể cộng sinh trong cơ thể người, chỉ phát bệnh khi có sự thay đổi làm mất cân bằng quần thể vi sinh vật.Theo hình dạng, nấm gây bệnh phân thành 2 loại:•Nấm sợi.•Nấm men.Theo vị trí gây bệnh người ta phân biệt hai loại bệnh nấm (mycosis):•Bệnh nấm sâu hay nấm nội tạng.•Bệnh nấm ngoài da hay nấm damàng nhầy.Theo sự phân phối của thuốc kháng nấm, chia làm hai loại thuốc:•Thuốc kháng nấm toàn thân để trị các bệnh nấm nội tạng.•Thuốc kháng nấm tại chỗ để trị các bệnh nấm da màng nhầy.II.THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN TÍNH CHẤT:Bột tinh thể vàng sậm hay hình kim.Không tan trong nước ở pH 67. KIỂM NGHIỆM:Định tính: •Quang phổ hấp thu IR và UV so sánh với phổ của chất chuẩn.•Cho 1 ml dung dịch 0,05% trong DMF, thêm 5 ml acid orthophosphoric vào sẽ có vòng màu xanh da trời ở mặt phân cách hai lớp chất lỏng. Lắc mạnh sẽ trở thành màu xanh đậm. Thêm 15 ml nước sẽ trở thành màu dâu tái.Thử tinh khiết: Hàm lượng tetraen, tro sulfat, mất khối lượng do sấy khô, nội độc tố vi khuẩn.Định lượng: Phương pháp vi sinh vật. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects) Tác dụng trên các loại Candida albicans và Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Aspergillus.Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Amphotericin B gắn vào sterol của màng tế bào nấm, làm tăng đáng kể tính thấm của màng tế bào, do vậy gây những tổn thương không hồi phục cho màng tế bào vi nấm. Amphortericin B kích thích tiêu thụ oxy để biến đổi ATP  ADP, do vậy giảm tổng hợp các chất hữu cơ và đường trong chuyển hóa cơ bản của nấm. DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):Hấp thu kém qua đường tiêu hóa, uống chỉ có tác dụng tại chỗ.Phân phối tốt qua các mô nhưng chỉ qua dịch não tủy khoảng 23%.Chuyển hóa: gắn với proteinhuyết tương 90%.Thải trừ qua đường niệu, ái lực mạnh với các mô nên thời gian bán hủy khoảng 15 ngày. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Amphortericin B khá độc, có thể gây ra:•Thiểu năng thận.•Phản ứng mẫn cảm.•Có khả năng gây ra quái thai ở giai đoạn đầu của thai kỳ.•Đôi khi độc với máu. DẠNG DÙNG:Dùng trong và dùng ngoài. TÍNH CHẤT:Bột kết tinh trắng, tan chậm trong nước, khó tan trong alcol. KIỂM NGHIỆM:Định tính:•Quang phổ hấp thụ hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn.•Làm mất màu nước brom.•Thời gian lưu của chế phẩm thử phải giống với chất chuẩn trong thử nghiệm tạp liên quan bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.Thử tinh khiết: Độ trong và màu sắc của dung dịch, tạp chất liên quan, fluorid, kim loại nặng, mất khối lượng do sấy khô, tro sulfat.Định lượng: Môi trường khan với HClO4 0,1N. Xác định điểm tương đương bằng phương pháp đo điện thế. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects) Flucytosin được nhập vào tế bào nấm nhờ enzym cytosin permease. Trong tế bào, 5FC được chuyển thành 5FU (5 fluorouracil), sau đó thành 5fluorodeoxyuridin monophosphat (FdUMP) ức chế tổng hợp DNA và thành fluorouridin triphosphat (FUTP) ức chế tổng hợp RNA. Tế bào người và tế bào động vật có vú không chuyển được 5FC thành 5FU, vì thế 5FC có tác dụng chọn lọc trên nấm. CHỈ ĐỊNH (Indications):Dùng tiêm liều 100150 mgkgngày. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Tăng men gan có hồi phục khi ngừng điều trị, do ảnh hưởng đến chức năng tủy nên làm thay đổi công thức máu, mày đay, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, viêm ruột nặng. DẠNG DÙNG:Viên nang 250, 500 mg dùng uống.DẪN CHẤT IMIDAZOL VÀ TRIAZOL (CÁC CONAZOL)Là các thuốc kháng nấm tốt, hoạt phổ rộng, có thể dùng đường toàn thân và tại chỗ.Dẫn chất triazol có nhiều ưu điểm hơn do bị chuyển hóa chậm, khả năng ảnh hưởng đến sự tổng hợp các sterol ở người thấp.Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Ức chế enzym 14 α demethylase, ngăn chặn sinh tổng hợp ergosterol là thành phần cấu tạo màng tế bào của nấm, kéo theo sự tích lũy 14 αmethylsterol, làm hỏng chuỗi acyl của các phospholipid nên ảnh hưởng đến hệ thống enzym của màng tế bào như ATPase, các enzym dịch chuyển điện tử nên làm ức chế sự phát triển của nấm. TÍNH CHẤT:Tinh thể, chảy ở 148152oC. KIỂM NGHIỆM:Định tính:•Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn.•Sắc ký lớp mỏng.•Đo độ chảy.Thử tinh khiết: Độ trong và màu sắc của dung dịch, năng suất quay cực, tạp chất liên quan, kim loại nặng, mất khối lượng do sấy khô, tro sulfat.Định lượng: Môi trường khan với HClO4 0,1N trong acid acetic băng. CHỈ ĐỊNH (Indications):Không dùng được trong trường hợp nhiễm nấm gây viêm màng não. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Ketoconazol có tác động antabuse và đối kháng androgen do cũng ức chế sinh tổng hợp các steroid (gây to vú ở đàn ông, giảm libido).Nôn, buồn nôn, ăn không ngon. DẠNG DÙNG:Viên 200 mg, kem 2%, dầu gội. LIỀU LƯỢNG (Dosage):Người lớn: 400 mgngày.Trẻ em > 2 tuổi: 3,36,6 mgkg. TÍNH CHẤT:Bột trắng, rất khó tan trong nước, tan tự do trong methanol, tan trong alcol. KIỂM NGHIỆM:Định tính:•Đo điểm chảy : 166170oC.•Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn.•Sắc ký lớp mỏng.•Định tính Cl sau khi vô cơ hóa.Thử tinh khiết: Độ trong và màu sắc của dung dịch, năng suất quay cực, tạp chất liên quan, kim loại nặng, mất khối lượng do sấy khô, tro sulfat.Định lượng: Môi trường khan với HClO4 0,1N trong acid acetic băng. DẠNG DÙNG:Chích: pha trong dung dịch dầu.Dạng kem dùng ngoài, dơ miệng, viên đặt âm đạo. TÍNH CHẤT:Bột kết tinh trắng, thực tế không tan trong nước, tan tự do trong CH2Cl2 , tan chậm trong THF, khó tan trong alcol. KIỂM NGHIỆM:Định tính:•Đo điểm chảy : 166170oC.•Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn.•Sắc ký lớp mỏngĐịnh tính Cl sau khi vô cơ hóa.Thử tinh khiết: Độ trong và màu sắc của dung dịch, năng suất quay cực, tạp chất liên quan, kim loại nặng, mất khối lượng do sấy khô, tro sulfat.Định lượng: Môi trường khan với HClO4 0,1N trong acid acetic băng. CHỈ ĐỊNH (Indications):Sử dụng trong trường hợp nấm nội tạng do nấm men Candida albicans hay Cryptococcus, Blastomyces. Hoặc trị nấm móng. TÁC DỤNG PHỤ (Side effects):Nôn, buồn nôn 10%, tăng triglycerid huyết (9%), giảm kali huyết (6%), tăng aminotransferase (5%), mày đay (2%). DẠNG DÙNG:Dạng kem dùng ngoài, viên uống, dung dịch uống. TÁC DỤNG:Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, phân phối tốt tới các mô, qua dịch não tủy tốt. CHỈ ĐỊNH (Indications):Dùng trị Candida ở các bệnh nhân AIDS và phòng ngừa nhiễm nấm sâu ở các bệnh nhân ghép tủy xương. TÍNH CHẤT:Bột siêu mịn, trắng hay trắng vàng. Thực tế không tan trong nước, tan tự do trong DMF, CCl4, khó tan trong ethanol và methanol. KIỂM NGHIỆM:Định tính:•Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn.•Cho màu trắng đỏ khi phản ứng với H2SO4 đđ và kalibichromat.Thử tinh khiết: Độ trong và màu sắc của dung dịch, năng suất quay cực, tạp chất liên quan, kim loại nặng, mất khối lượng do sấy khô, tro sulfat, độc tính bất thường.Định lượng: Phương pháp đo UV ở bước sóng 291 nm. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Gắn vào vi quản của nấm, ức chế tổng hợp acid nucleic và quá trình polymer hóa của nấm. DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):Sự hấp thu tùy thuộc vào độ mịn của nguyên liệu.Chuyển hóa dạng 6methylgriseofulvin.Thải trừ qua da, lông, tóc, móng. CHỈ ĐỊNH (Indications):Có tác dụng trụ nấm, phổ chỉ tác động các loại nấm ngoài da.Chốc đầu, nấm móng tay, chân, chân lực sĩ. TÍNH CHẤT:Chảy ở 205oC. KIỂM NGHIỆM:Định tính:•Quang phổ UV và hồng ngoại, so sánh với phổ của chất chuẩn.•Sắc ký lớp mỏng.Thử tinh khiết: Tạp chất liên quan, kim loại nặng, mất khối lượng do sấy khô, tro sulfat.Định lượng: Phương pháp HPLC. CHỈ ĐỊNH (Indications):Trị nấm, phổ kháng nấm khá rộng. DẠNG DÙNG:Có 2 dạng chế phẩm là kem và viên 200 mg.III.THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỖ TÍNH CHẤT:Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt.Không tan trong nước, tan trong cồn và methylen clorid. KIỂM NGHIỆM:Định tính:•Đo điểm chảy: 141145oC.•Quang phổ hấp thu IR so sánh với phổ của chất chuẩn.•Sắc ký lớp mỏng.•Chế phẩm thêm acid sulfuric màu vàng nhạt. Thêm thủy ngân II và natri nitrit sẽ xuất hiện màu cam và dần chuyển sang nâu cam.Thử tinh khiết: Độ trong và màu sắc của dung dịch, (2clorophenyl) diphenylmethanol, imidazol, tro sulfat, mất khối lượng do sấy khô.Định lượng: Môi trường khan với HClO4 0,1N trong acid acetic băng, chỉ thị naphtolbenzein. CHỈ ĐỊNH (Indications):Thuốc tác dụng khá tốt và hiệu quả trên các chủng vi nấm như nấm sợi, Candida sp. và Trichomonas vaginalis, một số vi khuẩn gram âm và gram dương. DẠNG DÙNG:Thường được sử dụng dạng kem và viên đặt âm đạo. LIỀU LƯỢNG (Dosage):Dạng kem: thường dùng 1%.Viên đặt âm đạo: có 3 dạng viên loại 100 mg, 200 mg, 500 mg. IV.NHÓM KHÁNG SINH POLYEN ĐIỀU CHẾ:Nuôi cấy từ nấm Streptomyces noursei. TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:(Pharmacological Effects)Cơ chế tác động (Mechanisms of action): tương tự như amphotericin B.Phổ kháng nấm: chỉ tác động trên Candida albicans.Không hấp thu qua da và màng nhầy đường tiêu hóa. DẠNG DÙNG:Viên đặt âm đạo: 1g = 100.000 IUngày x 2 tuần.Dung dịch uống 100.000 IUml x 4 lầnngày.Viên uống: 500.000 IU trị Candida ống tiêu hóa.Trị nhiễm Candida ngoài da, màng nhầy.Sử dụng dạng kem 3%.Thường dùng hỗn dịch 5%.Phổ kháng nấm hẹp, chỉ trên Candida albicans.V.CÁC THUỐC KHÁNG NẤM KHÁC Thường dùng dạng muối ethanolamin.Phổ kháng nấm khá rộng, ít độc tính. Thường dùng dạng kem 1%. Chỉ tác dụng trên nấm sợi. Ức chế squalen2,3epoxydase do đó ức chế sinh tổng hợp ergosterol của nấm.Dạng kem 1% thường dùng điều trị nấm sợi ngoài da.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC - ĐIỀU DƯỠNG

Báo Cáo Hóa Dược 2

Nhóm 7

Đại học Dược 12B

Cần Thơ năm 2020

CÁC THUỐC KHÁNG LAO

(Anti-Tuberculosis Drugs)

I SƠ LƯỢC VỀ BỆNH LAO (Tuberculosis)

- Bệnh lao có từ rất lâu đời, có thể nói bệnh lao gắn liền với lịch sử phát

triển của xã hội loài người, bằng chứng cho thấy người ta đã phát hiện ra

di tích bệnh lao xương trong các xác ướp Ai Cập cổ đại cách đây hàngngàn năm

- Năm 1882, Robert Koch (người Đức) đã tìm được nguyên nhân gây bệnh

lao là một loại trực khuẩn Mycobacterium tuberculosis bằng một phương

pháp nhuộm đặc biệt (nhuộm Ziehl Neelsen) và gọi là trực khuẩn lao viếttắt là BK (Bacillus de Koch)

- Hầu hết các bộ phận trong cơ thể đều có thể bị lao, trong đó lao phổi chiếm

tỉ lệ cao nhất (70%)

- Triệu chứng của lao phổi:

 Ho kéo dài hơn 3 tuần (ho khan, ho có đờm, ho ra máu) là triệu chứngquan trọng nhất liên quan đến lao phổi

 Đau ngực, thỉnh thoảng khó thở

 Cảm thấy mệt mỏi mọi lúc

 Đổ mồ hôi trộm về đêm

 Sốt nhẹ, ớn lạnh về chiều

 Chán ăn, gầy sút.

- Bệnh lao thường tập trung ở những nước nghèo, có điều kiện kinh tế thấp,phương tiện chữa bệnh kém, hiểu biết của người dân về căn bệnh này cònthấp Do quá trình điều trị lao kéo dài, đòi hỏi lượng thuốc lớn nên khôngphải quốc gia nào hay gia đình nào cũng đáp ứng được

- Do sự phát triển của hóa trị liệu

nên có một thời gian bệnh lao đã

giảm nhưng những năm gần đây

bệnh lao đã trở lại do sự phát triển

của đại dịch HIV

II HÓA TRỊ LIỆU LAO

- Tất cả các phác đồ điều trị (treatment regimens) đều gồm 2 giai đoạn:

 Giai đoạn tấn công

 Giai đoạn củng cố chống tái phát

- Ngày nay các phác đồ điều trị đã thay đổi nhiều so với trước đây.

Phác đồ điều trị lao phổi 2018

- Mục đích của phác đồ:

 Tiêu diệt nhanh nguồn lây nhiễm

 Ngăn ngừa sự chọn lọc đột biến kháng thuốc

 Tiêu diệt hết các vi trùng trong các tổn thương tránh tái phát

- Tuy nhiên để điều trị lao có hiệu quả nên biết:

 Trực khuẩn lao là vi khuẩn hiếu khí tuyệt đối, rất cần oxy để pháttriển

 Trực khuẩn lao sinh sản chậm 20 giờ/lần, thuốc chỉ có tác dụng vàolúc này, dùng 1 lần/ngày

 Sau khi tiếp xúc với thuốc, một số BK bị tiêu diệt, số còn lại ở trạngthái ngủ, lúc này thuốc kém tác dụng nên dùng thuốc cách quãng

 Tỉ lệ đột biến đề kháng thuốc khá cao

 Ở Việt Nam, tỉ lệ bệnh nhân đề kháng thuốc:

 Streptomycin: 35%

 INH: 19,5%

 Rifampicin: 4,5%

 Ethambutol: 2,6%

 Trực khuẩn lao trong cơ thể tồn tại dưới 3 dạng:

 Dạng 1: BK sống trong hang lao nhiều oxy, pH trung hòa nên vikhuẩn phát triển nhanh

 Dạng 2: Sống trong đại thực bào nhưng không bị tiêu diệt bởimen trong đại thực bào

 Dạng 3: Sống trong bã đậu, sinh sản chậm thiếu oxy Các thuốcchống lao chỉ có thể tác dụng trên dạng này mà không tác dụngtrên dạng khác.

TÊN THUỐC DẠNG TRỰC KHUẨN LAO NHẠY CẢM

Streptomycin (S) 1

INH (Isoniazid) (H) 1,3

Rifampycin (R) 1,2,3 (kém trên dạng 3)

Ethambutol (E) Kìm khuẩn

PAS (P-amimosalicylic acid) Kìm khuẩn

 Isoniazid:

 Diệt khuẩn khi vi khuẩn đang phân chia

 Kìm khuẩn khi vi khuẩn ở trạng thái nghỉ

 Streptomycin: không vào được bên trong tế bào nên không diệt tận gốc được

III MỘT SỐ THUỐC KHÁNG LAO THÔNG DỤNG

 Dễ tan trong nước, khó tan trong ether và chloroform.

- Hóa tính của nhân:

 Nhân pyridin khá bền vững: Khi đốt INH với N2CO3 khan sẽ giảiphóng pyridin cho mùi đặc biệt

 Phản ứng thế:

 N trong nhân có tính kiềm nên có thể tạo tủa với nhiều kim loại nặng(Fe, Cu, Zn, Al).

- Hóa tính của hydrazid:

 Tính khử: Nhóm hydrazid có tính khử mạnh có thể tham gia vào nhiềuphản ứng khử:

 Ngoài ra INH có thể khử thuốc thuốc thử Fehling giải phóng Cu2O

 Phản ứng với PDAB:

 Phản ứng với vanilin:

 KIỂM NGHIỆM:

- Định tính: Dùng các phản ứng trên.

- Thử tinh khiết: Cl-, SO42-, tro sulfat, As

- Định lượng: Thủy phân INH bằng acid hay kiềm giải phóng hydrazin

 Định lượng hydrazin bằng phương pháp iod:

 TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:

(Pharmacological Effects)

- Isoniazid thường dùng dạng uống nhưng cũng dùng tiêm bắp Nó hấp thu

qua đường tiêu hóa

- Isoniazid chuyển hóa ở gan và sản phẩm chuyển hóa mất đi hoạt tính, đó là

sản phẩm acetyl hóa

 Nhóm người acetyl hóa chậm: Thời gian bán hủy >3 giờ

 Nhóm người acetyl hóa nhanh: Thời gian bán hủy < 70 phút

- Khoảng 75% thuốc thải trừ qua nước tiểu hầu hết dưới dạng đã chuyển hóa

- Tác dụng kháng khuẩn: INH là thuốc kháng khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộcnồng độ thuốc, thể lao và sự tiếp nhận của cơ thể

- Cơ chế tác động(Mechanisms of action): Acid mycolic là thành phần quan

trọng trong cấu trúc màng của trực khuẩn lao Giai đoạn đầu của quá trìnhtổng hợp mycolic là sự kéo dài mạch của acid nhờ desaturase Với nồng độ

- Sự đề kháng: Khi sử dụng một mình sẽ xuất hiện những chủng BK đềkháng Tỷ lệ BK đột biến kháng thuốc là 10-6.

 DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):

- Thức ăn, các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc

- Nồng độ trong dịch não tủy tương đương với nồng độ trong máu → lao ởnão vẫn dùng được bình thường

- Sự acetyl hóa của isoniazid thông qua acetyltransferase có tính di truyền:

 Người có hoạt tính enzym mạnh: t/2 ~ 1 giờ

 Người có hoạt tính enzym yếu: t/2 ~ 3 giờ

- Trị các thể lao trong sự phối hợp với các thuốc kháng lao khác INH làm cáctổn thương mau liền sẹo và kích thích ăn cơm ngon

 TÍNH CHẤT:

- Bột kết tinh trắng/gần trắng, không mùi

- Ít tan trong nước, cloroform, alcol Rất ít tan trong ether

 Đo phổ hấp thu IR và so sánh với phổ của chất chuẩn.

 UV (max 268 nm).

 Đun sôi với NaOH cho mùi amoniac.

 Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong 5 ml nước, thêm 1 ml sắt II sulfat, dung dịch chuyển sang màu cam Thêm 1 ml dung dịch NaOH loãng dung dịch trở lại xanh thẫm.

- Thử tinh khiết: Màu sắc và độ trong của dung dịch, giới hạn acid

kiềm, kim loại nặng, tạp chất liên quan.

- Định lượng:

 Bằng phương pháp môi trường khan.

 Thủy phân chế phẩm với NaOH giải phóng NH3 Hứng NH3 vào H2SO4 0,05M và định lượng H2SO4 0,05M dư bằng NaOH 0,1M.

 TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:

(Pharmacological Effects)

- PZA được dùng chuyên biệt để trị lao

- Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Qua nghiên cứu tác dụng của

pyrazinamid người ta thấy có sự trái ngược là nó tác dụng rất tốt trên bệnhlao thực nghiệm ở chuột nhắt nhưng với bệnh lao của người thì tác dụng lạihạn chế Ngày nay, người ta hiểu được vấn đề này, ở chuột thí nghiệm, đa số

vi khuẩn lao nằm trong tế bào (môi trường toan) mà môi trường toan là điềukiện thuận lợi để pyrazinamid phát huy tác dụng Ở người, khi mới bắt đầuđiều trị, đa số vi khuẩn lao ở vách hang lao, ở ngoài tế bào (môi trườngkiềm) vì vậy pyrazinamid ít tác dụng, nhưng sau khi bị thực bào, vi khuẩnlao nằm trong đại thực bào thì pyrazinamid lại phát huy tác dụng mặc dùnhững vi khuẩn lao này phát triển chậm

- Ở những vùng tổn thương viêm có phân áp oxy, ứng đọng CO2 , độ pH môitrường trở nên toan thì mặc dù vi khuẩn nào nằm ngoài tế bào vẫn có tácdụng tiêu diệt.

 DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):

- Hấp thu: pyrazinamid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa

- Chuyển hóa: pyrazinamid bị thủy phân ở gan thành chất chuyển hóa chính

có hoạt tính là acid pyrazinoic, chất này sau đó bị hydroxyl hóa thành acid hydroxy pyrazinoic

5 Thải trừ: Thuốc đào thải qua thận, chủ yếu do lọc ở cầu thận Khoảng 70%liều uống đào thải trong vòng 24 giờ Thời gian bán hủy của thuốc là 9-10giờ, dài hơn khi bị suy thận hoặc suy gan

- Chủ yếu ở gan nên không dùng cho người suy gan

- Có thể gây ức chế thải trừ acid uric, đau khớp, sốt, buồn nôn, nôn

 DẠNG DÙNG:

- Viên 500 mg

 LIỀU LƯỢNG (Dosage):

- 20-35 mg/kg/24 giờ.

 TÍNH CHẤT:

- Bột kết tinh trắng, hầu như không mùi

- Tan trong cloroform, methylen clorid Kém tan hơn trong benzen Hơi tantrong nước

- Dạng muối HCl dễ tan trong nước

- Phản ứng với CuSO4/NaOH cho màu xanh

- Phản ứng của HCl

TÊN KHOA HỌC: 2,2’-(1,2-ethandiyldiimino)bis-1-butanol

TÊN BIỆT DƯỢC: Myambutol, Servambutol, Sytomen, Sural.

C10H24N2O2.2H

Cl

ETHAMBUTOL HYDROCLORID

(EMB)

- Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Ethambutol chủ yếu là kìm

khuẩn, ở liều cao có thể diệt khuẩn Cơ chế chính xác chưa rõ nhưngethambutol ức chế tổng hợp RNA, kết quả là ức chế chuyển hóa và phânchia tế bào

 DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):

- Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.

- Chuyển hóa: Thời gian bán hủy của thuốc sau khi uống là 3-4 giờ và có thể

kéo dài đến 8 giờ nếu suy thận Ethambutol chuyển hóa một phần ở ganbằng quá trình hydroxyl hóa, tạo thành dẫn chất aldehyd và aciddicarboxylic

- Thải trừ: qua nước tiểu tới 80% trong vòng 24 giờ.

- Đau đầu, đau khớp, đau bụng, ảnh hưởng hệ thần kinh thị giác dẫn đến

không phân biệt được màu xanh, đỏ Có thể mù nếu dùng không thận trọng

 DẠNG DÙNG:

- Viên 100 mg, 400 mg.

 LIỀU LƯỢNG (Dosage):

- 15 mg/kg/ngày.

 TÍNH CHẤT:

- Bột kết tinh màu đỏ gạch đến đỏ nâu

- Dễ tan trong cloroform, methanol, DMSO.

- Hơi tan trong aceton, ethanol, ether, carbon tetraclorid và nước Rất bền

trong DMSO, khá bền trong nước

TÊN KHOA HỌC: 3-[[(4-methyl-1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin

methyl-1-pipe-razinyl)form imidoyl]-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)

5,6,9,17,19,21-hexahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-8-[N-(4-naphtho[2,1-b]furan-1,11(2H)-dion 21-acetat.

TÊN BIỆT DƯỢC: Rimactan, Rifadine, Tubocine.

C43H58N4O12

- Định lượng: Phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 475 nm

 TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:

(Pharmacological Effects)

- Rifampicin được coi là thuốc trị lao tốt nhất hiện nay.

- Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Rifampicin ức chế tổng hợp

ARN vi khuẩn, gắn trên ARN polymerase, bằng cách đó ức chế cản trở sựgắn enzym vào ADN và ức chế sự sao chép ARN Rifampicin không gắntrên ARN polymerase ở tế bào người, vì thế sự tổng hợp ARN trên tế bàongười không bị ảnh hưởng

 DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):

- Hấp thu: Rifampicin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa.

- Chuyển hóa: Rifampicin chuyển hóa ở gan Thuốc bị khử acetyl nhanh thành

chất chuyển hóa vẫn có hoạt tính có tác dụng diệt khuẩn lao Phầnrifampicin không được chuyển hóa sẽ bài tiết qua đường mật xuống ruột non

và được tái hấp thu lại tạo nên chu kì ruột gan, nhờ đó rifampicin giữ đượcnồng độ cao và kéo dài trong máu

- Thải trừ: chủ yếu qua gan và thận Ngoài ra thuốc còn thải trừ qua nước bọt,

đờm, nước mắt làm cho các dịch này có màu đỏ da cam

 CHỈ ĐỊNH (Indications):

- Bệnh lao các thể, các bệnh nhiễm khuẩn nặng, dự phòng viêm màng não, trị

phong

 CHỐNG CHỈ ĐỊNH (Contraindications):

 Người lớn: 600 mg/ngày, uống 1 lần cách xa bữa ăn.

 Trẻ em: Uống hỗn dịch tùy theo tuổi:

 0-1 tháng tuổi: 10 mg/kg/1 lần/ngày

 1-7 tuổi: 100 mg/5kg/1 lần/ngày

 Trên 7 tuổi: uống như người lớn

- Dự phòng viêm màng não: 600 mg x 2 lần/ngày.

- Trị phong:

 Người lớn: 600 mg/lần x 1 lần/tháng Dùng ít nhất 2 năm

 Trẻ em: 10 mg/kg/1 lần/tháng Dùng ít nhất trong 2 năm

STREPTOMYCIN SULFAT

 TÍNH CHẤT:

- Bột trắng, háo ẩm, không mùi, bền với ánh sáng và không khí

- Dễ tan trong nước, tan nhẹ trong alcol, không tan trong cloroform.

 Phản ứng của ion sulfat.

- Định lượng:

 Phương pháp vi sinh vật

 Phương pháp đo quang

 Hoạt lực không dưới 720 UI/mg tính toán trên chế phẩm khô

 TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:

(Pharmacological Effects)

- Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Sau khi xâm nhập vào vi khuẩn,

streptomycin gắn vào tiểu phân 30S của ribosom, làm vi khuẩn đọc sai mãthông tin mARN, tổng hợp protein bị gián đoạn

 TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:

(Pharmacological Effects)

- Thường dùng phối hợp với INH và các thuốc chống lao khác.

- Có thể gây những phản ứng ngoài da rất nguy hiểm, thậm chí gây tử vong.

 LIỀU LƯỢNG (Dosage):

- 150 mg/ngày.

TÊN KHOA HỌC: N-[4-[( Aminothioxomethyl ) hydra zono]

methyl ]phenyl] acetamid

C10H17N4OS

ETHIONAMID

- Viêm dạ dày, trầm uất, hoa mắt, đau đầu, đau bụng, chán ăn, tiêu chảy, tăng

tiết nước bọt, sút cân

 LIỀU LƯỢNG (Dosage):

- Người lớn: 0,25 - 0,5 g/ngày.

- Trẻ em: 4 - 5 mg/kg/ngày.

CÁC THUỐC KHÁNG PHONG

(Anti-Leprosy Drugs)

- Bệnh phong là một bệnh gây ra bởi trực khuẩn Mycobacterium leprae do

Hansen (Nauy) tìm được vào năm 1879

- Hiện nay trên thế giới có khoảng 12 triệu người mắc bệnh tập trung ở những

nước nghèo ở châu Á, Phi và Mỹ La Tinh

- Ở Việt Nam, đặc biệt là miền Nam tỷ lệ mắc bệnh khá cao.

- Phân loại:

tùy thuộcvào biểuhiện lâmsàng:



Phong bất định (I)

 Phong củ (TT)

 Phong u (LL)

 Phong trung gian (BB)

 Phong trung gian gần củ (BT)

 Phong trung gian gần u (BL)

- Chẩn đoán bệnh phong: có 3 dấu hiệu chính:

 Mất hoặc giảm cảm giác ở vùng da tổn thương hoặc vùng da bị bệnh

 Thần kinh ngoại biên phì đại và nhạy cảm, phối hợp với các dấu hiệucủa thương tổn dây thần kinh như liệt, mất cảm giác, teo cơ,

 Tìm thấy trực khuẩn phong ở vùng da tổn thương

R-SO2-R’

CÁC SULFON

- Các sulfon được thải trừ qua đường mật và được tái hấp thu ở ruột

- Cơ chế tác động (Mechanisms of action): tranh chấp với PABA.

- Bột kết tinh trắng/trắng ngà, không mùi, vị hơi đắng.

- Tan rất ít trong nước, dễ tan trong alcol, methanol, aceton, acid vô cơ.

- Dùng như thuốc kháng khuẩn.

TÊN KHOA HỌC: 4,4’-sulfonylbisbenzenamin.

C12H12N2O2S

DAPSON

- Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Ức chế PAB trong tổng hợp acid

 TÍNH CHẤT:

- Tinh thể màu đỏ tối.

- Ít tan trong nước, tan trong acid acetic, DMF.

- Định lượng: Chuẩn độ môi trường khan trong hỗn hợp aceton-cloroform

với HClO4 0,1N trong diaoxan

- Clofazimin là chất màu phenazin được dùng như chất kháng trực khuẩn và

kháng viêm

- Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Clofazimin gắn trên AND và ức

chế sự sao chép Sự gắn này xảy ra ở base guanin trên chuỗi đơn và cặpguanin-cytosin trên chuỗi kép AND của Mycobacteria Thuốc cũng tăng hoạttính thực bào của tế bào bạch cầu đa nhân và đại thực bào

(Anti-mycosis drugs)

- Nước ta nằm trong vùng khí hậu nhiệt đới nóng và ẩm, do đó nấm gây bệnh

dễ có điều kiện phát triển tốt

- Tỉ lệ nhiễm nấm chiếm 60% trên tổng số bệnh nhân đến khám của bệnh viện

da liễu

- Nấm lây truyền cho người từ đất, không khí, do tiếp xúc với thú vật hay từ

người

- Một số loài nấm có thể cộng sinh trong cơ thể người, chỉ phát bệnh khi có sự

thay đổi làm mất cân bằng quần thể vi sinh vật

- Theo hình dạng, nấm gây bệnh phân thành 2 loại:

 Nấm sợi

 Nấm men

- Theo vị trí gây bệnh người ta phân biệt hai loại bệnh nấm (mycosis):

 Bệnh nấm sâu hay nấm nội tạng

 Bệnh nấm ngoài da hay nấm da-màng nhầy

- Theo sự phân phối của thuốc kháng nấm, chia làm hai loại thuốc:

 Thuốc kháng nấm toàn thân để trị các bệnh nấm nội tạng

 Thuốc kháng nấm tại chỗ để trị các bệnh nấm da màng nhầy.

- Định tính:

 Quang phổ hấp thu IR và UV so sánh với phổ của chất chuẩn

 Cho 1 ml dung dịch 0,05% trong DMF, thêm 5 ml acidorthophosphoric vào sẽ có vòng màu xanh da trời ở mặt phân cách hailớp chất lỏng Lắc mạnh sẽ trở thành màu xanh đậm Thêm 15 mlnước sẽ trở thành màu dâu tái

- Thử tinh khiết: Hàm lượng tetraen, tro sulfat, mất khối lượng do sấy khô,

nội độc tố vi khuẩn

- Định lượng: Phương pháp vi sinh vật.

 TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ:

(Pharmacological Effects)

- Tác dụng trên các loại Candida albicans và Cryptococcus neoformans,

Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Aspergillus.

- Cơ chế tác động (Mechanisms of action): Amphotericin B gắn vào sterol

của màng tế bào nấm, làm tăng đáng kể tính thấm của màng tế bào, do vậygây những tổn thương không hồi phục cho màng tế bào vi nấm.Amphortericin B kích thích tiêu thụ oxy để biến đổi ATP  ADP, do vậygiảm tổng hợp các chất hữu cơ và đường trong chuyển hóa cơ bản của nấm

 DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics):

- Hấp thu kém qua đường tiêu hóa, uống chỉ có tác dụng tại chỗ.

- Phân phối tốt qua các mô nhưng chỉ qua dịch não tủy khoảng 2-3%.

- Chuyển hóa: gắn với protein/huyết tương 90%.

- Thải trừ qua đường niệu, ái lực mạnh với các mô nên thời gian bán hủy

 Có khả năng gây ra quái thai ở giai đoạn đầu của thai kỳ

 Đôi khi độc với máu