TỔNG hợp hóa dược

Các este của acid nitric với alcol hợp chất chứa liên kết O – NO2 không được xét đến trong chương này.. Cơ chế phản ứng nitro hóa Phản ứng nitro hóa có thể xảy ra theo 2 kiểu cơ chế: Thế

TỔNG HỢP HÓA DƯỢC

1 Nitro hóa:

a Đại cương

 Nitro hoá là quá trình hoá học nhằm thay thế một hoặc nhiều nguyên tử hydro của hợp chất hữu cơ bằng một hay nhiều nhóm nitro (-NO2)

 Phương trình phản ứng: R-H + HNO3 -> R-NO2 + H2O

 Là phản ứng tạo liên kết C-NO2 Các este của acid nitric với alcol (hợp chất chứa liên kết

O – NO2) không được xét đến trong chương này

 Các hợp chất nitro thường là chất lỏng hay tinh thể màu vàng hoặc nâu, mùi hăc đặc biệt Dẫn chất nitro được sử dụng làm dm, thuốc thử, thuốc nổ Là trung gian quan trọng trong nhiều quá trình tổng hợp thuốc và các chát hữu cơ Trong thực tế cũng có 1 số loại thuốc chứa nhóm –NO2 như cloramphenicol, furaxilin…

b Cơ chế phản ứng nitro hóa

Phản ứng nitro hóa có thể xảy ra theo 2 kiểu cơ chế: Thế ái điện tử (SE) và thế gốc tự do (SR), phụ thuộc bản chất các chất được nitro hóa và điều kiện phản ứng

b.1 Thế ái điện tử

 Khi nitro hóa những hợp chất thơm bằng hỗn hợp sulfo – nitric thường xảy ra theo cơ chế thế ái điện tử (SE) Phản ứng thực hiện ở pha lỏng và nhiệt độ không cao Ion nitroni NO2+

là tác nhân ái điện tử, được tạo thành theo phương trình sau:

2H2SO4 + HNO3 -> NO2+ + 2HSO4- + H3O+

 Sau đó ion nitroni NO2+ tấn công vào nhân thơm theo cơ chế thế ái điện tử chung Phản ứng nitro xảy ra theo 2 giai đoạn, trong đó giai đoạn tạo phức σ (sigma) là giai đoạn chậm, quyết định tốc độ phản ứng

 Vai trò H2SO4 là xúc tác tạo ion nitroni và tạo ra môi trường acid đủ mạnh để ngăn cản sự phân ly của HNO3 thành H+ và NO3- Khi nồng độ H2SO4 giảm thì tốc độ phản ứng nitro hóa cũng giảm theo

Ví dụ: Khi nitro hóa benzen ở 25oC, nếu nồng độ acid sulfuric nhỏ hơn 80% thì phản ứng xảy ra không đáng kể Nếu nồng độ acid sulfuric là 80-90 % thì tốc độ phản ứng tăng lên

1000 lần

 Quy luật ảnh hưởng nhóm thế:

- Nhóm thế loại 1 làm tăng quá trình nitro hóa và định hướng nhóm –NO2 vào vị trí ortho

và para

- Nhóm thế loại 2 làm giảm quá trình nitro hóa và định hướng nhóm –NO2 vào vị trí meta

b.2 Thế gốc tự do:

 Khi nitro hóa các hợp chất hydrocarbon no mạch thẳng, người ta thường dùng tác nhân là acid nitric loãng (30%-40%) Phản ứng thực hiện ở thể khí, nhiệt độ cao (300-500oC) và xảy ra theo cơ chế thế gốc tự do:

 Ngoài sản phẩm chính, còn thu được một hỗn hợp các sản phẩm phụ gồm alcol, hydrocarbon và một vài sản phẩm oxy hóa từ hydrocarbon

c Tác nhân nitro hóa

- Dạng tinh khiết là chất lỏng trong, mùi hắc mạnh, t°nc= -41,6°C, t°s=85,3°C, d=1,502

- Đun sôi hay để lâu ngoài ánh sang bị phân hủy: 4HNO3 ->4NO2 +2H2O+O2

- Trong coomg nghiệp thường gặp các loại nồng độ 65-68% (d=1,42), 95%

(d=1,49, bốc khói)

- Loại nồng độ co có thể đựng tỏng bình thủy tinh, sành hoặc nhôm Loại nồng độ thấp có thể đưng trong bình thủy tinh ,sành hoặc thép không gỉ Tránh ánh sang

- Là tác nhân oxh yếu (bị pha loãng bởi nước)

- Có tính oxh mạnh -> tạo nhiều tạp chất là sản phẩm oxh các hydrocarbon tham gia phản ứng

- Lượng acid nitric dùng cho phản ứng nitro hóa khoảng 1,5-2 lần so với lý thuyết

- Để khắc phục những nhược điểm của acid nitric trong công nghiệp người ta dùng hỗn hợp của acid nitric và sulforic ( hỗn hợp sulfo-nitric)

- Cation nitroni NO2+ được tạo thành theo phương trình:

HNO3 +2H2SO4 -> NO2+ + 2HSO4- +H30+

- Với các hợp chất thơm có khả năng phản ứng cao (phenol, phenol-ether) -> dung dịch HNO3 40%

- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng thấp (cá chất có nhóm thế loại 2) -> 2,3 mol HNO3 95-100% và 2,6 mol H2SO4 98% ( ứng với 1 mol chất phản ứng)

- Trong công nghiệp -> pha sẵn hỗn hợp sulfo-nitric:

 HNO3 : 88% (loại 60-65%, d=1,4)

 H2SO4: 9,5% ( loại monohydrate hay oleum 20%)

 H2O: 2,5%

- Tỷ lệ trên có thể pha loãng thêm tùy ý, có thể đựng được trong bình thép thường,

dễ vận chuyển

- Ưu:

 Tác dụng nitro hóa mạnh hơn HNO3

 Giảm tác dụng oxh của HNO3 khi dùng ở nồng độ cao

 Tránh tạo thành dẫn chất polynitro

 Muối nitrat và acid sulfuric

- Tác nhân được sử dụng khi cần nitro hóa trong môi trường khan nước, thường được sử dụng để điều chế các dẫn chất polynitro

2NANO3 +H2SO4 -> 2HNO3 +NA2SO4

d Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

2 Acyl hóa

a Đại cương

Vdu: Acyl hóa alcol là phản ứng thuận nghịch -> cần có biện pháp loại nước ra khỏi khối phản ứng ROH + R’COOH ROCOR’ +H2O

b Cơ chế phản ứng

c Một số yếu tố cần chú ý