Bài 6 2 (pp) TƯƠNG tác THUỐC

ĐẠI CƯƠNG Tương tác thuốc -thuốc gồm 2 loại  Loại 1 : ở 4 giai đoạn: hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ, gọi chung là tương tác dược động học..  Tương tác ảnh hưởng đến quá t

3 Phân tích được tương tác thuốc- thức ăn

4 Phân tích được tương tác thuốc – đồ

uống

5 Trình bày được tương kị thuốc

ĐẠI CƯƠNG

Tương tác thuốc -thuốc gồm 2 loại

 Loại 1 : ở 4 giai đoạn: hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ, gọi

chung là tương tác dược động học

 Loại 2: quá trình thuốc gắn vào receptor ở vị trí tác dụng, gọi là

tương tác dược lực học

 Tương tác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc

Hấp thu

Phân phối Chuyển hóa

Thải trừ

TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

Tương tác thuốc – thuốc

tương

độc tính

liên quan đến cơ chế tác dụng

Hậu quả của tương tác

Gây phản ứng có hại trên bệnh nhân

Nguy cơ đe dọa tính mạng, tử vong

Nhập viện, kéo dài thời gian nằm viện

TƯƠNG TÁC THUỐC

BẤT LỢI

Nhu động đường tiêu hóa/rỗng

Tổn thương niêm mac

TH

Tạo phức không hấp thu, chelat

Thay đổi

hệ VK, chu kỳ

GR

A Quá trình hấp thu

1 Tương tác do thay đổi sự hấp thu

Do thay đổi độ ion hóa của thuốc

Với các thuốc đường uống:

 Sự hấp thu của thuốc phụ thuộc 2 yếu tố: pKa của thuốc và pH ở vị trí hấp thu

 pH của dạ dày làm thay đổi hấp thu của thuốc

Quá trình hấp thu tại dạ dày

Là loại vận chuyển gì?

Điều kiện để tăng hấp thu là gì

Vậy tại dạ dày chủ yếu hấp thu thuốc gì?

Khi nào pH dạ dày bớt acid?

Tránh tương tác cần làm gì?

Với các thuốc đường tiêm bắp,

Thuốc có bản chất là acid yếu hoặc kiềm yếu

Thuốc là acid yếu Thuốc là kiềm yếu

Acid acetylsalicylic Reserpin

2 Tốc độ hấp thu của thuốc

lượng hấp thu không thay đổi

áp: có quan trọng không?

Thuốc dùng liều duy nhất: giảm đau, thuốc ngủ, có ý nghĩa không

Thuốc hạ sốt: vd paracetamol?

Ứng dụng để làm chậm hấp thu

1/100.000

giờ, kéo dài 36 giờ

Ý nghĩa gì?

3.Thay đổi đổi nhu động đường tiêu hóa

thuốc được hấp thu ở dạ dày

sẽ tăng hấp thu và ngược lại với hầu hết các thuốc

Tương tác có ý nghĩa thuốc loại gì?

Các thuốc làm giảm và tăng rỗng dạ

dày ảnh hưởng đến hấp thu

Thuốc giảm rỗng dạ dày

Thuốc tăng rỗng dạ dày

Kháng cholinergic Simethicon

Thuốc an thần kinh chủ yếu Kháng H1

4 Tạo phức giữa các thuốc phối hợp*

Thuốc Ion kim loại

Kháng sinh tetracyclin Al, Ca, Fe

Kháng sinh macrolid Al, Ca, Fe

5 Thay đổi hệ vi khuẩn đường tiêu hóa

pivampicilin

giảm tác dụng của các tiền chất

Thuốc chu kỳ gan - ruột: không được tái hấp thu Vd: tránh thai, opioids

Thuốc gì làm tiêu diệt lợi khuẩn đường

tiêu hóa?

6 Tổn thương đường tiêu hóa

Niêm mạc đường tiêu hóa có đặc điểm gì?

hóa gây bệnh giống Spure, giảm hấp thu nhiều thuốc: digoxin, penicilin, methotrexat…

thương niêm mạc đường tiêu hóa

B Quá trình phân bố

1 Gắn thuốc vào protein huyết tương

Acid yếu Loại protein, tỷ lệ Base yếu Loại protein, tỷ lệ

Phenylbutazon Albumin/gắn nhiều Diazepam cid α-1glycoprotein/ nhiều

Aspirin Albumin/gắn nhiều Digoxin cid α-1glycoprotein/nhiều

Diclofenac Albumin/gắn nhiều Clopromazin cid α-1glycoprotein/nhiều

Warfarin Albumin/gắn nhiều Erythromycin cid α-1glycoprotein/nhiều

Sulfonylure Albumin/gắn nhiều Cloroquin cid α-1glycoprotein/ít

Methotrexat Albumin/gắn ít Morphin cid α-1glycoprotein/ít

Ethosuximid Không gắn Isoniazid Không gắn

Một số tương tác do đẩy thuốc khỏi

protein huyết tương

Thuốc gây tương tác Thuốc bị tương tác Hệ quả lâm sàng

Acid valproic Carbamazepin, phenytoin ?

Acid salicylic a cid valproic ?

A cid salicylic Methotrexat

Phenylbutazon Warfarin, tolbutamid ?

Sulphaphenazol Tolbutamid ?

2 Tương tác do thay đổi sự phân bố

Thuốc lợi tiểu làm giảm thể tích dịch cơ

thể: dịch ngoại bào

Theophylin, aminoglycosid nhạy cảm với mất nước ngoại bào: tăng nồng độ

tương do đẩy digoxin khỏi mô

Ức chế enzym

Lượng máu qua gan

Phân họ Cytochrom P450

Gen chuyên biệt

Họ

Hình 1 Danh pháp enzym cytochrom P450

Tương tác do thay đổi chuyển hóa

Một số chất nền, chất cảm ứng, ức chế

CYP450 Chất nền Chất cảm ứng Chất ức chế

CYP1A2 Cafein, clozapin,

Olanzapin, chống trầm cảm 3 vòng, R-warfarin, Theophylin

Lanzoprazol, Omeprazol, Phenytoin, khói Thuốc lá

Amiodaron, Cimetidin, FQ, Ruvoxamin

CYP2C9 Diazepam, diclofenac,

Losartan, statin, Warfarin

S-Barbitarat, Rifampicin

Amiodaron, Kháng nấm azol, isoniazid, SSRIs

CYP2C19 Cilostazol, diazepam,

Lanzoprazol, omeprazol

Carbamazepin, Rifampicin

Cimetiddin, SSRIs

Chất nền, chất cảm ứng, ức chế

CYP450 Chất nền Chất cảm ứng Chất ức chế

CYP2D6 chống trầm cảm 3 vòng,

Opioid, haloperidol, Olanzapin, ondansetron,

Rifampicin, Dexamethason

Amiodaron, Celecoxib, Bupropion, SSRIs

CYP2E1 Enfluran, halothan Rượu, isoniazid Disulfiram

CYP3A4 Thuốc tránh thai,

Corticoid, cycloporin, Terbinafin, amiodaron, chẹn calci, R-warfarin, Tacrolimus, BZD

Carbamazepin, Phenytoin,

Barbiturat, Rifampicin

Cimetidin, Clarithromycin, Erthromycin, azol, nước bưởi chùm, diltiazem, Verapamil, ức chế protease

2 Một số cặp tương tác cảm ứng E

Thuốc bị tương tác Thuốc gây cảm ứng Hệ quả lâm sàng

Thuốc tránh thai Carbamazepin,

Phenytoin, barbiturat, Rifampicin

?

Cycloporin Carbamazepin,

Phenytoin, St John wort

?

Paracetamol Rượu (mạn ) ?

Corticoid Phenytoin, rifampicin ?

3 Một số cặp tương tác ức chế E

Thuốc bị tương tác Thuốc gây ức chế Hệ quả lâm sàng

Thuốc chống đông FQ, clarithromycin,

4 Thay đổi lưu lượng máu qua gan

gan lần đầu: opioid, hydralazin, imipramin, nortriptylin, propranolol, verapamil…thải trừ phụ thuộc vào tốc độ vận chuyển thuốc tới gan

đến gan ảnh hưởng gì?

Lưu lượng thận

Hiệp đồng tác

dụng

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

Tác dụng đối

kháng trên R

Tác dụng đối kháng

về tác dụng

Arsen, thủy ngân, chì,vàng

34

TƯƠNG TÁC HIỆP LỰC TĂNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Thuốc lợi tiểu lưu K Nguy cơ tăng K huyết

Verapamil Kháng β adrenergic Chậm nhịp tim

Kháng TK cơ Aminoglycosid Chẹn thần kinh cơ

Alcol Opioid, an thần ức chế hô hấp, tăng an

thần Macrolid Kháng H1 thế hệ 2 Nguy cơ kéo dài sóng QT Clozapin Co-trimoxazol Nguy cơ suy tủy xương

MỘT SỐ TƯƠNG TÁC TRỰC TIẾP

Thuốc gây

tương tác

Thuốc bị tương tác

MỘT SỐ TƯƠNG TÁC GIÁN TIẾP

Thuốc gây

tương tác

Thuốc bị tương tác

- Sulfonylure

Tăng tác dụng Tăng loạn nhịp Giảm tác dụng

Thuốc tăng

calci huyết

Digoxin Tăng tác dụng

digoxin

Tương kỵ - incompatibility

 Acid gặp base: tạo muối không tan Không tiêm kháng sinh loại acid (nhóm  lactam) vào ống dẫn dịch truyền có tính base

 Thuốc oxy hóa (vitamin C, B1, penicilin) không trộn với thuốc khử (vitamin B2)

 Thuốc có bản chất protein (insulin, heparin) gặp muối kim loại sẽ kết tủa

 Than hoạt, tanin hấp phụ hoặc làm kết tủa nhiều alcaloid (quinin, atropin) và các muối kim loại (Zn, Pb, Hg )

THẢI TRỪ: THUỐC/THỨC ĂN: ACID

TĂNG/GIẢM

Tương tác hấp thu thuốc- thức ăn Thuốc bị giảm hấp thu Thuốc tăng hấp thu

Kháng sinh macrolid Carbamazepin

Kháng sinh tetracyclin Griseofulvin

Kháng sinh quinolon Hydroclorothiazid

Thức ăn thay đổi chuyển hóa thuốc

thuốc của gan

quả tăng serotonin, tăng norepinephrin

hệ giao cảm, tăng huyết áp kịch phát

rượu vang, bơ, chocolat, vỏ quả đậu tằm, thịt bò, gan gà, thịt hun khói, cá trích…

Tương tác thức ăn- thuốc

vitamin B9 và methotrexat;

Các loại rau lá xanh như: bông cải xanh, rau bina, cải xoăn chứa vitamin K

tây, tỏi hoặc vitamin E

dụng thuốc hạ huyết áp, lợi tiểu

Thức ăn làm thay đổi thải trừ thuốc

 Thức ăn làm thay đổi pH nước tiểu nên ảnh hưởng đến thải trừ thuốc

 Vitamin C, thức ăn chứa acid: chanh, quất, khế làm giảm thải trừ các thuốc acid như phenobarbital, aspirin

 Vitamin C, thức ăn làm tăng kết tủa các sulfamid trong thận

 Cafein tăng hòa tan ergotamin, dễ hấp thu

 Tanin trong chè gây tủa các thuốc có Fe, calci hoặc alcaloid (morphin, codein, methadon)

Tim nhanh, đỏ bừng mặt, đổ mổ hôi, đau đầu…

Thuốc giãn mạch:

nitroglycerin, chẹn

kênh calci

Hiệp đồng tăng giãn mạch

Nguy cơ tụt huyết áp

Sulfonylure, Insulin Tăng tác

dụng hạ đường huyết

Nguy cơ hạ đường huyết

Nguy cơ suy hô hấp

NSAIDs, corticoid Tăng tác dụng loét

Các tương tác thuốc quan trọng

Alcol Opioid, kháng trầm cảm 3 vòng, kháng

histamin

Bội tăng tác dụng ức chế TKTƯ, an thần, mất điều hòa

Aminoglycosid Lợi tiểu quai Tăng độc tính trên tai

Antacid Sắt, tetracyclin, ketoconaol,

fluoroquinolon, macrolid

Làm giảm hấp thu hoặc do phản ứng với thuốc chịu tương tác hoặc làm giảm độ acid của ruột

Kháng sinh Estrogen (kể cả thuốc tránh thai)

Nhiều kháng sinh làm giảm nồng độ estrogen huyết và giảm hiệu lực thuốc tránh thai do giảm chu kỳ gan ruột của estrogen

Kháng trầm cảm Kháng muscarin Hiệp lực bổ sung trên hệ thần kinh thực vật Kháng histamin Kháng muscarin, thuốc an thần Hiệp lực bổ sung tác dụng an thần của

thuốc chịu tác động tương tác Kháng muscarin Các thuốc hấp thu ở ruột non Làm chậm khởi phát tác dụng vì sự làm rỗng dạ dày bị chậm trễ

Barbiturat (đặc biệt

phenobarbital)

Thuốc an thần – gây ngủ khác Hiệp lực bổ sung ức chế TKTƯ

Azol kháng nấm, chẹn calci, propranolol, quinidin corticosteroid, wartarin và nhiều thuốc chuyển hóa ở gan khác

Barbiturat làm tăng thanh thải thuốc chịu tương tác vì làm tăng cảm ứng enzym, giảm hoạt tính thuốc chịu tương tác

Các tương tác thuốc quan trọng

Thuốc gây tương tác Thuốc tác động tương tác Hệ quả - cơ chế

rifampin

Giảm tác dụng chống đông do tăng thanh thải warfain cảm ứng cyt P450

Prazocin Tăng sự ngất xỉu do hội chứng liền đầu Resin gắn acid mật Digitalis, thyroxin, thiazid,

Disulfiram, metronidazol, 1

số cephalosporin Etanol

Tăng cảm giác khó chịu khi uống etanol vì các chất này ức chế aldehyd dehydrogenase Ketoconazol Kháng histamin thế hệ 2 Tai biến loạn nhịp tim vì ketoconazol ức chế sự chuyển hóa

Các tương tác thuốc quan trọng

Thuốc gây tương tác Thuốc tác động tương tác Hệ quả - cơ chế

Ức chế MA0: Phenelzin,

lsocarboxazid

Thuốc gây phóng thích catecholamin (amphetamin, ephedrin)

Các chất ức chế MAO làm tăng tích trữ norepinephrin ở tận cùng thần kinh giao cảm, epinephrin tích trữ sẽ được phóng thích bởi các thuốc chịu tương tác

Thuốc kháng viêm không

steroid

Thuốc chống đông Tăng chảy máu vì giảm kết tụ tiểu cầu Furosemid Giảm hiệu lực thuốc lợi tiểu

quinidin, steroid, verapamil

Tăng chuyển hóa do cảm ứng enzym

Tăng mức digoxin huyết do giảm clearance hoặc có thể thay thế gắn với protein huyết tương Rifampin

Azol kháng nấm, corticosteroid, methadon, theophylin,

tolbutamid

Giảm hiệu lực của thuốc chịu tương tác vì rifampin cảm ứng enzym P450 mạnh

Các tương tác thuốc quan trọng

methotrexat Sulfinpyrazon Giảm tác động gây uric niệu

Erythromycin Astemizol, cisaprid

Astemizol, cisapid terbinadin Gây loạn nhịp tim do ức chế chuyển hóa

các thuốc chịu tương tác Cyclosporin, lovastatin, warfarin Giảm clearance do ức chế chuyển hóa ở

gan

Digoxin + calci clorid IV:

trụy tim mạch

TƯƠNG TÁC ĐE DỌA TÍNH MẠNG

Clarithromycin/erythromycin +

simvastatin:

 Tăng nguy cơ xảy ra ADR do simvastatin

 Tiêu cơ vân, mắc các bệnh cơ

TƯƠNG TÁC TĂNG ADR TRÊN BỆNH NHÂN

NGUỒN TÀI LIỆU Sách Bộ y tế:

 Cung cấp thông tin khi chỉ định thuốc và mức độ tương tác thuốc xếp làm 4 mức độ

 Mức độ tương tác thuốc

 Mức 1: Cần theo dõi

 Mức 2: Thận trọng

 Mức 3: Cân nhắc lợi ích/Nguy cơ

 Mức 4: Phối hợp nguy hiểm

 Chống chỉ định

NGUỒN SÁCH- PHẦN MỀM

Nước ngoài

Cung cấp thông tin về tương tác giữa 2 thuốc:

 Mức độ thường gặp của tương tác: Xếp 5 mức độ ít gặp đến thường gặp (5, 4, 3, 2, 1)

 Nhanh (trong vòng 24 giờ); Chậm: vài ngày, vài tuần

bình, nhẹ)

Tra cứu thông tin về tương tác thuốc:

PHÁT HIỆN TƯƠNG TÁC THUỐC

Dược thư Quốc gia Việt Nam

Tra cứu/ hỏi ý kiến của Dược lâm sàng,

Dược lý lâm sàng

Dược thư Quốc gia Việt Nam tuyến cơ sở

DƯỢC THƯ QUỐC GIA VIỆT NAM tuyến cơ sở

Thuốc có khoảng điều trị hẹp, nguy cơ xảy ra tương tác nghiêm trọng

 Thuốc hạ lipid máu statin

PHÁT HIỆN TƯƠNG TÁC THUỐC

Các yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc

Đối tượng bệnh nhân:

 Nhiễm khuẩn (HIV, nhiễm nấm)

 Rối loạn tâm thần

 Suy giảm chức năng thận

 Bệnh hô hấp

PHÁT HIỆN TƯƠNG TÁC THUỐC

1 Hoàng Thị Kim Huyền, J Brouwers (2014), Dược lâm

sàng- Những nguyên lý cơ bản và sử dụng thuốc trong điều trị, tập 1, Nhà xuất bản Y học

2. Đào Văn Phan (2015), Dược lý học, Nhà xuất bản Giáo

dục Việt Nam

3 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of

Therapeutics, 12 th Edition

4. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (2015), Basic and

Companies, Inc

5. Arthur J, Darrell R (2007), Principles of clinical

6. Rang and Dale (2013), Pharmacology, 7th edition,

Elsevier

7. Ritter JM, Lewis LD, Mant TGK, Ferro A (2008), A

edition, Hodder Arnold, part of Hachette Livre UK

Tài liệu tham khảo