bài giảng tương tác thuốc đại học dược hà nội

bài giảng dược lâm sàng đại học dược hà nội. Bài giảng tương tác thuốc bài giảng dược lâm sàng đại học dược hà nội. Bài giảng tương tác thuốc bài giảng dược lâm sàng đại học dược hà nội. Bài giảng tương tác thuốc bài giảng dược lâm sàng đại học dược hà nội. Bài giảng tương tác thuốc bài giảng dược lâm sàng đại học dược hà nội. Bài giảng tương tác thuốc

Trang 1

TƯƠNG TÁC THUỐC

(Drug Interaction)

TS Nguyễn Thành Hải

Bộ môn Dược lâm sàng

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Phân biệt được tương tác dược lực học và dược động học

2 Trình bày được cơ chế tương tác Thuốc - Thuốc ở

4 giai đoạn ADME và nêu ý nghĩa trong điều trị.

3 Nêu được ảnh hưởng của thức ăn và nước uống thuốc đến số phận của thuốc trong cơ thể.

4 Phân tích được các yếu tố quyết định thời gian uống thuốc hợp lý.

Tương tác thuốc

- Tương tác thuốc - thuốc

- Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống

Sở Y tế

BV

Điện thoại

ĐƠN THUỐC

Họ và tên người bệnh: Nguyễn Văn X Tuổi: 25 Nam/Nữ: nam Địa chỉ

Chẩn đoán: Nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm dạ dày Chỉ định dùng thuốc:

1 Ciprofloxacin 500mg, 14 viên Ngày uống 2 viên, chia làm 2 lần

2 Omeprazol 20mg, 14 viên Ngày uống 2 viên, chia làm 2 lần

3 Clarithromycin 250mg, 28 viên Ngày uống 4 viên, chia làm 2 lần

4 Amoxicilin 500mg, 28 viên Ngày uống 4 viên, chia làm 2 lần

5 Maalox 14 viên Ngày uống 2 viên, chia làm 2 lần

Khám lại xin mang theo đơn này

Cộng khoản: 05 khoản Ngày tháng năm 2012

Bác sĩ khám bệnh

1 Có tương tác thuốc?

(T-T; T-TA)

2 Lập kế hoạch uống thuốc hợp lý nhất

3 Tư vấn nên tránh uống loại nước nào? (T-ĐU)

TTT là hiện tượng xảy ra khi SD đồng thời hai

hay nhiều thuốc, hậu quả là thay đổi tác dụng

hoặc độc tính của một trong các thuốc đó

Phối hợp Thuốc - Thuốc

TT Dược động học

TT Dược lực học

HẬU QUẢ

Giảm tác dụng Tăng tác dụng

Trang 2

Các cặp tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” (Potential Adverse

Drug Interaction):> 2500 cặp; tuy nhiênkhông phải lúc nào

chúng cũng gây ra hậu quảhoặcđược phát hiệntrên thực tế

lâm sàng

(Stockley’s Drug Interactions)

Một vài con số…

Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụphát hiện

tương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, cho

kết quả đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” rất cao

(dao động từ 35-60%)

Lara Magro, Ugo Moretti & Roberto Leone (2012) , Expert Opin Drug Saf 11(1):83-94

Một nghiên cứu hồi cứu trên 520 bệnh nhân nhận thấy tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” lên đến51% trong các đơn thuốc bệnh nhân đang dùng (đánh giá tại thời điểm nhập viện),63%

trong đơn thuốc ra viện; trong đó tương tác thuốc được phần mềm xếp vào loại “Major” – tương tác thuốc nghiêm trọng tương ứng là 13% và 18% Tuy nhiên, trong số các trường hợp đơn thuốc nhập viện có tương tác thuốc “tiềm tàng”, chỉ có 2,4% bệnh nhân có lý do nhập việnliên quan đến tương tác thuốc

Fokter N, Mozina M, Brvar M (2010), Potential drug-drug interactions and admissions due to drug-drug interactions in patients treated in medical departments Wien Klin Wochenschr;122:81-8

Tương tác thuốc là nguyên nhân nhập viện với tỷ lệ 0-2,8%

Jankel CA, Fiterman LK (1993) Epidemiology of drug-drug interactions as a cause of hospital admissions

Drug Saf 9:51–9

Người cao tuổi nhập viện do ADR liên quan tới tương tác thuốc với tỷ lệ đến 15%

Egger T, et al (2003) Identification of adverse drug reactions in geriatric inpatients using a computerised drug

database Drugs Aging 20:769–76

Tại Ý, một nghiên cứu trên 45.315 ADR, 21,7% có thể được giải thích liên quan

đến tương tác thuốc

Leone R, et al (2012) Identifying adverse drug reactions associated with drug-drug interactions Drug Saf

33:667–75

Phân tích dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại trung tâm cảnh giác dược Canada,

trong 1193 báo cáo ADR trên bệnh nhi, có 1% liên quan đến tương tác thuốc

Carleton BC, Smith MA, Gelin MN (2007), Heathcote SC Paediatric adverse drug reaction reporting:

understanding and future directions Can J Clin Pharmacol;14:e45-57

Eur J Clin Pharmacol 2012 Dec;68(12):1667-76

NC thuần tập hồi cứu trên 433 BN >60 tuổi tại một trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu (Brazil) trong thời gian từ 11/2010 đến 11/2011

Kết quả:

-Tỷ lệ tương tác thuốc gây ADR: 6% (n=30)

-Thuốc gặp TTT: Warfarin (37 %), acetylsalicylic acid (17 %), digoxin (17 %), spironolacton (17 %)

-Các ADR do tương tác thuốc: xuất huyết tiêu hóa (37%), tăng kali máu (17%), bệnh lý cơ (13%)

JAMA 2003;289(13):1652-1658

NC thuần tập hồi cứu trên các BN ≥ 66 tuổi, nhập viện do độc

tính liên quan đến 3 thuốc glyburid; digoxin; ACEI tại Ontario,

Canada từ 1/1/1994 đến 31/12/2000, nhằm xác định mối liên

quan với việc dùng kèm các thuốc khác trong một tuần trước khi

nhập viện

Kết quả:

BN nhập viện do tụt đường huyết liên quan đến glyburid

(N=909): biến cố tụt đường huyết cao hơn đến 6 lần ở nhóm các

bệnh nhân trong một tuần trước đó có sử dụng co-trimoxazol(OR

sau khi đã hiệu chỉnh: 6,6; 95% CI 4,5-9,7)

JAMA 2003;289(13):1652-1658

Kết quả (tiếp)

BN nhập viện do độc tính digoxin (N=1051): độc tính digoxin xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân trong một tuần trước đó có

sử dụng clarithromycin(OR sau khi đã hiệu chỉnh 11,7; 95% CI 7,5-18,2)

Một vài con số …

BN nhập viện do tăng kali máu liên quan đến dùng ACEI (N=523): tăng kali máu xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân có

sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (OR sau khi đã hiệu chỉnh 20,3; 95% CI 13,4-30,7)

Trang 3

The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp 26-31

BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707mol/l);

CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ.

Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng

clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày

Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày

BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV

KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp

do tương tác thuốc (TTT CCĐ)

Ca lâm sàng…

Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7

• BN 56 tuổi, HIV + ĐTĐ typ 2, ĐT đường huyết ổn định bằng gliclazid trong hai năm

• BN bị nấm candida miệng, được ĐT bằng fluconazol 200mg/ngày

• Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt

• Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid

Ca lâm sàng…

- Tương tác dược lực học

Tương tác thuốc - thuốc

-Tương tác dược động học

TT do các thuốc TD trên cùng một receptor

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

TT đối kháng

TT hiệp đồng

TT do các thuốc có cùng đích TD

TT do các thuốc cộng độc tính

TT do các thuốc TD trên cùng một receptor

Ví dụ:

Bệnh nhân tăng huyết áp kèm đau thắt ngực ổn định, bác sĩ

điều trị bằng propranolol

Khai thác tiền sử bệnh nhân phát hiện bệnh nhân hen phế quản

TƯƠNG TÁC THUỐC ?

TT do các thuốc có cùng “đích TD” – Ví dụ

- Huyết áp

Phối hợp ACEI và NSAID

- Dẫn truyền nhĩ - thất VD: chẹn beta + chẹn kênh calci NDHP (như diltiazem)

- Kali máu VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có khả năng làm thay đổi kali máu

- Đường máu VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ đường máu hoặc phối hợp thuốc điều trị ĐTĐ với các thuốc có khả năng làm thay đổi đường máu

Trang 4

- Epinephrin

- Glucocorticoid

- Thuốc lợi tiểu

- Thuốc chống loạn thần (không điển hình): clozapine,

olanzapine, risperidone

- Thuốc ức chế HIV-1 protease: ritonavir, lopinavir, aprenavir,

nelfinavir, indinavir, saquinavir

- Thuốc chẹn kênh calci

- Thuốc chẹn thụ thể H2histamin

- Phenytoin

- Clonidin

- Morphin

- Heparin

- Acid Nalidixic

-… Goodman & Gilman's Pharmacology

Một số thuốc làm hạ đường huyết:

- Các salicylat

- Các thuốc ức chế ACE

- Một số NSAID

- Clofibrate

- Theophylline

- Mebendazole

- Sulfonamides

- Sulbactam–ampicillin

- Tetracycline

- Pyridoxine -…

Goodman & Gilman's Pharmacology

TT do các thuốc cộng độc tính – Ví dụ

-Các thuốc cùng kéo dài khoảng QT, nguy cơ xoắn đỉnh

VD: Amiodaron + fluoroquinolon (CCĐ moxifloxacin)

-Các thuốc cùng gây bệnh lý cơ

VD: Statin + fibrat (CCĐ gemfibrozil)

- Các thuốc cùng làm giảm áp lực lọc cầu thận, gây suy thận

chức năng

VD: ACEI + furosemid

-Các thuốc cùng gây loét ống tiêu hóa

Ví dụ:

Bệnh nhân suy tim, dùng các thuốc sau:

- Digoxin

- Enalapril

- Furosemid

- Spironolacton

- Kali

TƯƠNG TÁC THUỐC ?

Trang 5

Ví dụ:

Bệnh nhân suy tim, dùng các thuốc sau:

- Digoxin

- Enalapril

- Furosemid

- Spironolacton

- Kali

Tương tác thuốc “tiềm tàng”

các hậu quả bất lợi:

- Tụt HA

- Tăng/giảm kali máu

- Suy thận cấp

- Ngộ độc digoxin

TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Ví dụ: NC trên 11 người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đơn liều itraconazol (viên nang) 200mg vào ngày 1 và ngày 15.

NTN uống omeprazol 40mg/ngày liên tục từ ngày 2 đến ngày 15

và 68%

Kết luận của NC: Omeprazol làm giảm sinh khả dụng của itraconazol, không dùng đồng thời hai thuốc này

Do thay đổi pH tại dạ dày

EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY Volume 54, Number 2 (1998), 159-161

Lưu ý khi sử dụng các thuốc làm tăng pH với các thuốc hấp thu phụ thuộc pH dạ dày

Azol chống nấm:

-Ketoconazol, itraconazol, posaconazol: giảm hấp thu khi

pH dạ dày tăng (do PPI, do kháng H2Histamin, do antacid)

- Fluconazol, voriconazol: tương tác không có ý nghĩa LS

Stockley's Drug Interactions

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Metoclopramid làm giảm nồng độ digoxin:

Cmax giảm từ 0,72ng/ml xuống 0,46 ng/ml

Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa

Metoclopramid làm tăng nồng độ cyclosporin:

Cmax tăng từ 388ng/ml lên 567 ng/ml AUC tăng từ 3370ng.h/ml lên 4120 ng.h/ml

-Liên quan đến tháo rỗng khỏi dạ dày và thời gian lưu thuốc trong ruột non, phụ thuộc vào đặc tính hấp thu của thuốc chịu tương tác  khó dự đoán hậu quả của TTT

Ví dụ

Trang 6

Thay đổi hấp thu tại vị trớ đưa thuốc

Do tạo phức khú hấp thu/ cản trở hấp thu

Tetracyclin 0.25

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 5 10 15 20 25 30 t(h)

C mcg/ml

Dùng đơn độc Với antacid

TT GIỮA CIPROFLOXACIN (uống 750mg)

Trỡnh tự uống K/c giữa

2 thuốc (h)

/AUC đơn độc (%)

Effects of aluminum and magnesium antacids and ranitidine on the absorption of ciprofloxacin Clin Pharmacol Ther (1989) 46, 700–705.

Thay đổi phõn bố thuốc

• Đẩy nhau khỏi liờn kết protein

huyết tương

• Thay đổi tỷ lệ nước dịch ngoại

bào của cơ thể

Thay đổi phõn bố thuốc

Đẩy nhau khỏi liờn kết protein huyết tương

Lưu ý với cỏc thuốc:

+ liờn kết T-P > 80%

+ cửa sổ điều trị hẹp Hậu quả sẽ nặng nề hơn nếu cơ chế tương tỏc “kộp” hoặc trờn

BN suy gan/thận VD: methotrexat - NSAID

Thay đổi chuyển húa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển húa

(mất hoạt tớnh)

Thay đổi chuyển húa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển húa

(mất hoạt tớnh)

Thuốc 2 Cảm ứng enzym

Thuốc 1 tăng chuyển húa, giảm/mất hoạt tớnh

Lưu ý: quỏ trỡnh cảm ứng enzym cần cú thời gian

Trang 7

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

(mất hoạt tính)

Thuốc 2

Ức chế enzym

Thuốc 1 giảm chuyển hóa, tăng hoạt tính (tăng độc tính)

Lưu ý: quá trình ức chế

Thuốc 1

(dạng pro-drug)

Thuốc 1

(dạng hoạt tính)

Thuốc 2

Ức chế enzym

Thuốc 1 không chuyển sang dạng hoạt tính → không có/giảm hiệu quả lâm sàng

Thay đổi chuyển hóa thuốc

Tỷ trọng các isozym/Cyt P450 tp

Cơ chất (Thuốc được chuyển hóa)

Thuốc ức chế (làm tăng nồng độ cơ chất)

Thuốc cảm ứng (làm giảm nồng độ cơ chất)

CYP

Saxagliptin

Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7

• BN 56 tuổi, HIV + ĐTĐ typ 2, ĐT đường huyết ổn định bằng

gliclazid trong hai năm

• BN bị nấm candida miệng, được ĐT bằng fluconazol

200mg/ngày

• Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt

• Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid

Ca lâm sàng…

Ca lâm sàng: Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7

Fluconazol/miconazol ức chế CYT P450 (CYP2C9), làm giảm phá hủy dẫn đến tăng nồng độ một số sulphonylurea (Cmax và AUC có thể tăng đến 2-3 lần) Lưu ý hiệu chỉnh liều (BNF chống chỉ định sử dụng miconazol với gliclazid/glipizid)

Trang 8

D iabetes Care (2000) 23, 1204-5

BN 65 tuổi, ĐTĐ typ 2, hai năm nay

được điều trị ổn định bằng gliclazid 80mg/ngày

BN mắc lao, điều trị bằng RHZ

Đường huyết lúc đói tăng, cần tăng liều gliclazid

lên 120mgvà sau đó là 160mg/ngày

Nồng độ đỉnh gliclazid trong máu BN là 1,4mcg/ml

Ngừng rifampicin, nồng độ đgliclazid tăng đến 4,7 mcg/ml,

do đó liều gliclazid trên BN lại phải giảm xuống 80mg/ngày

Ca lâm sàng…

Rifampicin cảm ứng men chuyển hóa thuốc ở gan (CYP 2C9), làm tăng phá hủy dẫn đến giảm nồng

độ glyclazid trong máu BN, dẫn đến không kiểm soát đượcĐH và cần tăng liều gliclazid Sau khi ngừng rifam, hệ CYP2C9 trở lại bình thường, lượng thuốc bị phá hủy giảm, nồng độ gliclazid tăng vọt có thể gây tụt ĐH do đó liều gliclazid lại cần giảm về liều ban đầu (liều trước khi có TTT)

Ca lâm sàng

The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp 26-31

BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707mol/l);

CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ.

Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng

clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày

Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày

BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV

KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp

do tương tác thuốc (TTT CCĐ)

Chuyển hóa của các statin:

- Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin: CH qua CYP3A4

- Fluvastatin: CH qua CYP2C9

- Pravastatin and rosuvastatin : Ít CH qua CYT P450

- Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin: rất nhiều TTT

- Fluvastatin: chỉ TT với các thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP 2C9 (rifampicin, fluconazol…)

- Pravastatin and rosuvastatin : Ít TTT

Tương tác của simvastatin

Itraconazole

Ketoconazole

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

Ức chế HIV protease

Nefazodone

TT chống chỉ định

Gemfibrozil: CCĐ,

nếu thật cần thiết

thì ko được dùng

quá 10mg

Simvastatin

Ciclosporin Danazol Các fibrate (trừ fenofibrate)

Khi phối hợp liều Simvastatin không được quá 10mg

Amiodarone Verapamil

Diltiazem

Thay đổi bài xuất thuốc qua thận

Thay đổi pH nước tiểu

Cạnh tranh chất mang

Trang 9

Thay đổi bài xuất thuốc qua thận

Thải qua TB biểu mô ống thận:

VD: Probenecid làm giảm thải trừ dẫn đến làm tăng nồng độ

của methotrexat lên 3 đến 4 lần

Thay đổi bài xuất thuốc qua thận Tái hấp thu qua TB biểu mô ống thận:

Thay đổi pH nước tiểu

Kiềm hóa nước tiểu:

• Tăng thải trừ thuốc có b/c acid yếu dẫn tới giảm TD

• Giảm thải trừ thuốc có b/c base yếu dẫn tới tích lũy, gây độc Acid hóa nước tiểu:

• Tăng thải trừ thuốc có b/c base yếu

• Giảm thải trừ thuốc có b/c acid yếu

Một số sách/phần mềm duyệt TTT

Sách:

1 Bộ y tế (2006) Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định NXB Y học

2 Ivan H Stockley Drug Interactions

Pharmaceutical Press (http://www.medicinescomplete.com)

Phần mềm duyệt TTT

Offline

• Drug Interation Facts

• MIMS interactive

Online

• http://www.drugs.com

• http://www.drugdigest.org

• http://www.helthatoz.com

- Tương tác thuốc - thuốc

- Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống

Trang 10

Tương tác thuốc - thức ăn

TT Dược động học

TT Dược lực học

- TA mặn ( Na + )  TT với thuốc

điều trị THA, GC…

- TA nhiều tyramin (phomat, rượu

vang đỏ, gan ngỗng, bia )   td phụ

của IMAO (iproniazid )

- TA nhiều Vit K (bắp cải, supslơ )

  td chống đông của AVK (warfarin,

discoumarol )

- Chủ yếu TT trong giai đoạn hấp thu

- Một số ít TT liên quan đến chuyển hóa và thải trừ thuốc

Tương tác thuốc - thức ăn

Giảm hấp thu

Không ảnh hưởng

Tăng hấp thu

Chậm hấp thu

Thuốc - Thức ăn

TT trong giai đoạn hấp thu

Thời điểm uống thuốc so với bữa ăn

vd: diazepam, levodopa, levamisol

vd: Vit, muối khoáng

• Vào bữa ăn

bao tan ở ruột, giải phóng chậm

sau ăn; hoặc sucrafat uống 1h trước ăn

• Xa bữa ăn

+ Thuốc không bị giảm hấp thu với TA,

vd: Augmetin

vd: Cephalexin

• Tùy ý

Định dạng
Số trang	12
Dung lượng	1,18 MB