BỆNH DO HUMAN PAPILLOMA VIRUS

BỆNH DO HUMAN PAPILLOMAVIRUS HPVĐẶT VẤN ĐỀ Human Papillomavirus HPV là tác nhân thường gặp nhất trong cácnhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục và là nguyên nhân quan trọng dẫntới ung

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ MÔN TRUYỀN NHIỄM

TRẦN TIẾN TÙNG Bác sĩ nội trú khóa 42

BỆNH DO HUMAN PAPILLOMA VIRUS

MỤC LỤC

BỆNH DO HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV) 1

I ĐẠI CƯƠNG 2

1 Lịch sử phát hiện HPV 2

2 Dịch tễ học nhiễm HPV 2

II HUMAN PAPILLOMA VIRUS 3

1 Đặc điểm chung của Human Papilloma virus (HPV) 3

1.1 Hình thái và cấu trúc của HPV 3

1.2 Đặc điểm cấu trúc và chức năng các gen của HPV 4

1.2.1 Đặc điểm cấu trúc 4

1.2.2 Chức năng các vùng gen và protein của Human Papilloma virus 6

2 Phân loại HPV 7

2.1 Phân loại theo sự tương đồng trình tự nucleotide gen E6, E7, L1 7

2.2 Phân loại theo khả năng tác động của HPV trên tế bào chủ (khả năng gây ung thư) 8

3 Chu kỳ sống của HPV 9

4 Cơ chế gây bệnh của HPV 10

5 Đường lây truyền, các yếu tố nguy cơ gây nhiễm HPV 12

5.1 Đường lây truyền của HPV 12

5.2 Các yếu tố nguy cơ gây nhiễm HPV 12

6 Các biểu hiện lâm sàng do HPV [29] 12

6.1 Biểu hiện da 13

6.2 Biểu hiện niêm mạc 15

7 Các phương pháp phát hiện nhiễm Human Papilloma virus 16

7.1 Phương pháp khuếch đại chuỗi gen 16

7.2 Xét nghiệm protein trong phát hiện Human Papilloma virus 17

8 Phương pháp điều trị các bệnh da do HPV gây ra 17

8.1 Phương pháp phá hủy tổn thương tại chỗ 17

8.2 Thuốc diệt virus 18

8.3 Thuốc ức chế phân bào 18

8.4 Các thuốc điều hòa miễn dịch 18

9 Cách phòng nhiễm HPV 19

III UNG THƯ CỔ TỬ CUNG (UTCTC) 19

1 Các yếu tố nguy cơ của UTCTC 20

1.1 Tuổi giao hợp lần đầu của người phụ nữ 20

1.2 Phụ nữ lập gia đình nhiều lần hoặc có số bạn tình nhiều .20

1.3 Tình trạng sinh đẻ nhiều lần 20

1.4 Tình trạng suy giảm hệ thống miễn dịch của cơ thể 21

1.5 Nghiện hút thuốc lá 21

1.6 Tình trạng vệ sinh sinh dục kém 21

1.7 Sử dụng các phương pháp tránh thai 21

1.8 Thiếu hụt các vitamine A, E, D, thiếu acid folic, suy giảm miễn dịch 21

2 Các phương pháp sàng lọc tổn thương cổ tử cung 21

2.1 Tế bào cổ tử cung (Pap’s) 21

2.2 Quan sát cổ tử cung bằng mắt thường sau bôi acetic acid .21

2.3 Quan sát cổ tử cung bằng mắt thường sau bôi lugol 22

3 Xét nghiệm Human Papilloma virus trong UTCTC 22

4 Các phương pháp chẩn đoán tổn thương cổ tử cung 22

4.1 Soi cổ tử cung 22

4.2 Sinh thiết cổ tử cung 23

5 Các phương pháp điều trị tổn thương cổ tử cung 23 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC HÌNH, ẢNH

Hình 1 Hạt virus của HPV 4

Hình 2 Cấu trúc bộ gen của Papillomavirus và HPV 16 5

Hình 3 Cây phả hệ của 118 genotype Papillomavirus dựa trên trình tự gen vùng L1 ORF .8

Hình 4 Chu kỳ sống của HPV 10

Ảnh 1 Hạt cơm thường ở bàn và ngón tay 13

Ảnh 2: Hạt cơm lòng bàn chân 13

Ảnh 3 Hạt cơm phẳng ở mặt và mu tay 14

Ảnh 4 Ung thư biểu mô tế bào vảy 14

Ảnh 5 Ung thư biểu mô tế bào gai ở ngón tay 15

Ảnh 6 Hình ảnh sùi mào gà sinh dục 15

BỆNH DO HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Human Papillomavirus (HPV) là tác nhân thường gặp nhất trong cácnhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục và là nguyên nhân quan trọng dẫntới ung thư cổ tử cung (UTCTC), loại ung thư đứng thứ hai trong các loại ungthư ở nữ giới

HPV không chỉ có mối liên quan mật thiết với UTCTC mà còn có vai tròquan trọng trong sự hình thành ung thư hậu môn, âm hộ, âm đạo, dương vật,ung thư phổi và một số ung thư vùng hầu họng Đồng thời, HPV còn lànguyên nhân của nhiều bệnh cảnh lâm sàng trên da và niêm mạc như hạt cơm,sùi mào gà sinh dục-hậu môn, u nhú thanh quản trẻ sơ sinh

Tại Việt Nam, UTCTC hiện đang là loại ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất ở

nữ giới tuổi sinh đẻ, tỷ lệ tử vong cao Phần lớn các trường hợp UTCTCthường được phát hiện ở giai đoạn muộn, trong khi quá trình diễn tiến từnhiễm virus đến ung thư thường trải qua trong một thời gian dài Đây chính là

cơ hội có ý nghĩa cho việc phát hiện nhiễm HPV, sàng lọc những người cónguy cơ mắc UTCTC nhằm giúp quá trình điều trị hiệu quả các tổn thươngtiền ung thư và ung thư giai đoạn sớm

Không thể chữa khỏi bệnh HPV Tuy nhiên, người ta có thể được điều trịcho những chứng bệnh mà HPV có thể gây ra như những mụn cóc ở vùngsinh dục, ung thư họng, những bệnh ung thư khác có liên quan đến bệnh HPV Hiện nay, vắc xin phòng chống HPV-16 và HPV-18 đã góp phần đáng

kể trong việc giảm tỷ lệ UTCTC trên thế giới Tuy nhiên, khả năng bảo vệchéo của vắc xin phòng chống HPV-16, -18 được chứng minh là kém hiệu quảhơn đối với các genotype HPV khác

I ĐẠI CƯƠNG

1 Lịch sử phát hiện HPV

Hạt cơm thường ở da được biết từ thời Hy Lạp và Roma cổ đại, nhưngcho đến những năm đầu thế kỉ 20 thì hạt cơm sinh dục cũng chỉ được cho làmột dạng của bệnh giang mai hay bệnh lậu [1]

Năm 1907, Ciuffo chứng minh bản chất của virus [2]

Năm 1922, Lewandosky và Lutz báo cáo bệnh loạn sản thượng bì dạnghạt cơm [2]

Năm 1966, Crawford đã giải mã cấu trúc bộ gen HPV [3]

Năm 1972, tại Ba Lan, Stefania Jablonska đề cập mối liên quan giữaHPV với ung thư da trong bệnh loạn sản thượng bì dạng hạt cơm [4]

Năm 1976, bốn týp HPV đầu tiên được xác định là căn nguyên gây ra hạtcơm (bàn chân: HPV 1,2; phẳng: HPV 3, mụn cóc: HPV 4) [2] Cũng trongnăm này, Harald zur Hausen đã đưa ra giả thiết vai trò của HPV trong cănnguyên của ung thư cổ tử cung

Năm 1978, Jablonska và Gerard Orth phát hiện HPV5 trong bệnh EV[11] Còn hạt cơm sinh dục (sùi mào gà) đã được các nhà khoa học chứngminh là do HPV 6 gây ra năm 1980 [1]

Năm 1983 và 1984, Harald zur Hausen và cộng sự đã chứng minh sựhiện diện của HPV 16, 18 trong ung thư cổ tử cung [4],[5],[6]

Năm 1999, kết quả xét nghiệm PCR cho thấy sự hiện diện DNA củaHPV trong 99.7% mẫu UTCTC được nghiên cứu [4],[7]

2 Dịch tễ học nhiễm HPV

Human Papillomavirus (HPV) là tác nhân thường gặp nhất trong cácnhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục và là nguyên nhân quan trọng dẫntới ung thư cổ tử cung (UTCTC), loại ung thư đứng hàng thứ hai trong cácloại ung thư ở nữ giới Hàng năm trên thế giới, ước tính có khoảng 529.000

ca mắc mới UTCTC, tử vong khoảng 275.000 trường hợp, trong đó 85% tổng

số các trường hợp bệnh gặp ở những nước đang phát triển Mỗi năm, Châu Á

có thêm khoảng 312.000 bệnh nhân UTCTC, chiếm 59% trường hợp mắc mớitrên toàn thế giới đặc biệt ở khu vực Nam Á và Đông Nam Á, nơi có tỷ lệnhiễm HPV cao nhất trong châu lục [8],[9] Cùng với sự tăng nhanh tỷ lệnhiễm HPV trong cộng đồng, UTCTC thực sự trở thành gánh nặng bệnh tậttoàn cầu, gây ảnh hưởng nặng nề đến sức khỏe và tâm lý của nữ giới

HPV không chỉ có mối liên quan mật thiết với UTCTC mà còn có vai tròquan trọng trong sự hình thành ung thư hậu môn, âm hộ, âm đạo, dương vật,ung thư phổi và một số ung thư vùng hầu họng Đồng thời, HPV còn lànguyên nhân của nhiều bệnh cảnh lâm sàng trên da và niêm mạc như hạt cơm,sùi mào gà sinh dục-hậu môn, u nhú thanh quản trẻ sơ sinh [10]

Theo nhiều kết quả nghiên cứu dịch tễ học, HPV-16 và HPV-18 là nhữnggenotype phổ biến nhất tại châu Âu và châu Mỹ [11], ngược lại ở châu Á,HPV-16, HPV-52 và HPV-58 là những genotype chiếm tỷ lệ cao nhất [12] TạiViệt Nam, theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 2010, UTCTC hiệnđang là loại ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất ở nữ giới lứa tuổi 15-44, với hơn

6000 ca nhiễm mới (tỷ lệ: 11,7 trên 100,000 phụ nữ) và tử vong hơn 3000trường hợp mỗi năm [8]

II HUMAN PAPILLOMA VIRUS

1 Đặc điểm chung của Human Papilloma virus (HPV)

1.1 Hình thái và cấu trúc của HPV

HPV là nhóm virus có kích thước nhỏ, họ Papillomavirideae, không vỏ,đối xứng xoắn ốc Hạt virus có đường kính 52 - 55nm, vỏ gồm 72 đơn vịcapsomer Mỗi đơn vị capsid gồm một pentamer của protein cấu trúc L1 kếthợp với một protein L2 (protein này là thành phần kháng nguyên được sửdụng trong phản ứng miễn dịch đặc hiệu)

Hình 1 Hạt virus của HPV

Cả hai protein cấu trúc đều do virus tự mã hóa: Protein capsid chính(L1) có kích thước khoảng 55 kDa và chiếm khoảng 80% tổng số protein củavirus Protein capsid phụ (L2) có kích thước khoảng 70 kDa [13]

1.2 Đặc điểm cấu trúc và chức năng các gen của HPV

1.2.1 Đặc điểm cấu trúc

HPV có vật liệu di truyền là DNA, một mạch đôi không hoàn chỉnh, tồntại dạng siêu xoắn hình vòng (circular ds-DNA) Bộ gen của virus chiếmkhoảng 12% trọng lượng của hạt virus, chiều dài từ 7800 đến 8000 cặp base(bp) trong đó guanosine và cytosine chiếm 42% DNA của virus liên kết vớihistone của tế bào chủ tạo thành cấu trúc phức hợp giống Chromatin(Chromatin-like complex)

Cấu trúc bộ gen của nhóm Papillomavirus nói chung tương tự nhau ở cácloài vật chủ, tất cả các khung đọc mở ORF (Open Reading Frame) của virusđều trên một chuỗi DNA Điều này có nghĩa là tất cả các gen của virus nằmtrên một mạch DNA và quá trình phiên mã xảy ra trên một mạch duy nhất Bộgen của HPV có 10 khung đọc mở ORF được chia làm hai loại là khung đọc

mở sớm và khung đọc mở muộn tùy theo vị trí của ORF trong bộ gen [14]

Hình 2 Cấu trúc bộ gen của Papillomavirus và HPV 16 [13]

Bộ gen của HPV được chia làm ba vùng quan trọng [14]:

còn được gọi là vùng điều hòa dài LCR (Long Control Region), chứaDNA không mã hóa, có chức năng điều hòa quá trình sao chép DNA vàquá trình phiên mã Đây là vùng biến động nhất, chiếm khoảng 10%chiều dài của bộ gen, tương đương 800 đến 1000 bp tùy theo từnggenotype khác nhau

E6, E7 và các khung đọc mở ORF Sản phẩm của vùng gen này là cácprotein chức năng giúp cho quá trình nhân lên của DNA virus, gây hiệntượng tăng sinh tế bào và gây biến đổi tế bào, hình thành tế bào bất tử

là những protein cấu trúc capsid của virus Đây là vùng gen mã hóamuộn hơn, do đó vùng chứa gen L1 và gen L2 còn được gọi là vùngsao chép muộn

1.2.2 Chức năng các vùng gen và protein của Human Papilloma virus

Gen E1: Mã hóa cho protein gắn đặc hiệu vào DNA E1 có hoạt động

tháo xoắn không phụ thuộc ATP, rất cần thiết cho sự sao chép của virus Làmột trong 2 vùng gen bảo tồn nhất của HPV

Gen E2: Mã hóa cho các yếu tố phiên mã của tế bào E2 tương tác với

E1 nên giúp E1 dễ dàng gắn liền vào điểm khởi động sao chép và tăng cườngsao chép

Gen E4: Mã hóa cho protein E4, có vai trò giúp sự trưởng thành và

phóng thích HPV ra khỏi tế bào mà không làm ly giải tế bào chủ [15]

Gen E5: Mã hóa cho sản phẩm protein E5 Tác động ngay ở giai đoạn

đầu của sự xâm nhiễm, tạo ra các phức hợp với thụ thể của yếu tố tăng trưởng,biệt hóa, kích thích sự phát triển tế bào E5 giúp ngăn chặn sự chết của tế bàokhi có sự sai hỏng DNA do HPV gây ra

Gen E6: Gen có vai trò gây ung thư, có 151 acid amin hình thành cấu

trúc Cys- X- X- Cys gắn kẽm điều hòa Protein E6 có hay không có liên kếtE7 gây kích thích tế bào chủ phân bào mạnh mẽ và sự phân chia này sẽ là mãimãi Protein E6 sẽ gắn kết với protein p53- là protein ức chế sinh u của tế bào,làm tăng sự phân giải của p53 bởi hệ thống protein của tế bào và làm giảmkhả năng ức chế khối u của protein này Ngoài ra, E6 liên kết với gen rastrong quá trình bất tử hóa tế bào và kích thích sự phát triển của NIH 3T3,đồng thời hoạt hóa promoter E2 của Adenovirus

Gen E7: Mã hóa protein E7, có 98 acid amin và hình thành 2 cấu trúc

gắn kẽm Gen E7 có vai trò trong gây ung thư ở tế bào chủ Gen E7 tươngđồng ở cấu trúc gắn kẽm với E6, có cấu trúc là Cys- X- X- Cys nên góp phầnliên kết chặt chẽ với E6 hơn, hỗ trợ nhau tác động lên sự bất tử tế bào chủ

Gen L1 và L2: Đây là 2 vùng gen cấu trúc Vùng L1 mã hóa protein L1,

là thành phần chủ yếu cấu tạo nên nang của virus L1 có trọng lượng phân tử56- 60 kDa, được phosphoryl hóa yếu và không gắn với DNA Vùng L2 mã

hóa protein vỏ capsid phụ, có trọng lượng phân tử 60- 69kDa, lại đượcphosphoryl hóa cao và khả năng gắn DNA [15], [16],[17]

2 Phân loại HPV

Tất cả Papillomavirus bao gồm HPV thuộc họ Papillomaviridae

2.1 Phân loại theo sự tương đồng trình tự nucleotide gen E6, E7, L1

Theo Hội phân loại virus học quốc tế (International Committee on theTaxonomy of Viruses), họ Papillomavirideae gồm 15 loại khác nhau (Ký hiệu:Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta-, Epsilon-, Zeta-, Theta-, Iota-, Kappa-,Lambda-, Mu-, Nu-, Xi-, Omikron-, Pi-papillomavirus) [18] HPV làPapillomavirus họ Papillomavirideae gây bệnh trên người và là một trongnhững virus có nhiều genotype nhất Gần 200 genotype được biết đến, nhưngchỉ xác định được khoảng 100 genotype [13] bao gồm khoảng 40 type có khảnăng lây truyên qua đường sinh dục Mỗi genotype gồm các phân type khácnhau (subtype) và dưới các phân type được chia thành các biến thể (variant)còn gọi là các chủng virus [19]

Việc xác định genotype HPV không dựa vào huyết thanh như với cácloại virus khác (virus gây viêm gan, HIV …) mà dựa trên mức độ giống nhaucủa thành phần nucleotide và mức độ tương đồng giữa các thành phần acidamin trên chuỗi gen E6, E7 và L1 do đó, các type của HPV thường được gọi

là các genotype [20]

Khi một genotype HPV có ít nhất 10% gen vùng E6, E7, L1 khác với cácgenotype đã biết trước đó thì được xác định là một genotype mới Mộtsubtype trong genotype được xác định là phân nhóm mới khi bộ gen củachúng khác 2-10% so với phân nhóm khác trong cùng một genotype đã biết.Nếu các subtype có vùng mã hóa khác nhau 1-2% hoặc khác 5% ở vùngkhông mã hóa thì được gọi là các biến thể [20]

Hình 3 Cây phả hệ của 118 genotype Papillomavirus dựa trên trình tự

gen vùng L1 ORF [20]

2.2 Phân loại theo khả năng tác động của HPV trên tế bào chủ (khả năng gây ung thư)

Theo khả năng gây ung thư, HPV được chia thành 3 nhóm [13],[21] :

Nhóm 1: Nhóm genotype HPV “nguy cơ thấp” (Low-risk type): những

genotype HPV thuộc nhóm này chỉ gây những mụn cóc hoặc khối u lành tính

Bộ gen của chúng tồn tại dạng episome, DNA dạng vòng nằm ngoài nhiễmsắc thể chủ Các genotype HPV trong nhóm “nguy cơ thấp” thường gặp là:HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89 và CP6108

Nhóm 2: Nhóm genotype HPV “nguy cơ cao” (High-risk type): gồm

những genotype HPV có khả năng tích hợp DNA vào hệ gen người, làm rốiloạn quá trình nhân lên của tế bào chủ, gây ra hiện tượng tăng sinh và bất tửhóa tế bào hình thành các khối u ác tính Những genotype có khả năng gây

ung thư thường gặp gồm HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,

68, 73, 82 và HPV 26, 53, 66

Nhóm 3 : Nhóm genotype HPV “chưa xác định nguy cơ”

(Unknown-risk type): gồm đa số các genotype HPV chưa xác định được khả năng gâyung thư như HPV 2a, 3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69,

71, 74, 77, 83, 84, 85, 86, 87, 90, 91

3 Chu kỳ sống của HPV

Chu kỳ sống của HPV liên quan chặt chẽ với tế bào biểu mô vật chủ,được chia làm 4 giai đoạn:

Giai đoạn xâm nhập: Vị trí đầu tiên HPV xâm nhập vào là tế bào lớp

đáy ở những vị trí dễ tổn thương thông qua receptor integrin Ở lớp tế bàonày, số lượng virus thấp và tồn tại ở dạng episomal tách rời với gen của tế bàovật chủ

Giai đoạn tiềm tàng: DNA HPV có thể tồn tại rất lâu với số lượng ít và

không sao chép, không tạo các hạt virus Các gen E1, E2 rất cần thiết cho sựnhân lên của virus ở giai đoạn này

Giai đoạn nhân bản mạnh: Cùng với quá trình nhân lên và biệt hóa từ

lớp tế bào đáy lên các tế bào ở lớp trên, các tế bào sừng bị nhiễm HPV mớihình thành cũng di chuyển lên các lớp trên, các gen muộn HPV được bộc lộ

và khởi động giai đoạn tăng sinh của virus, DNA HPV được nhân lên trong tếbào chủ Chu kỳ nhân lên của virus không kèm theo hiện tượng chết hoặcphân hủy tế bào do vậy không gây hiện tượng viêm và sản xuất các cytokinetiền viêm Các gen E5, E6, E7 tác động hỗ trợ cho hoạt động nhân lên củavirus đồng thời tăng hoạt động tổng hợp DNA của tế bào chủ và ngăn hiệntượng appotosis

Giai đoạn giải phóng: Ở lớp tế bào sừng ngoài cùng, gen L1 và L2 có

vai trò hình thành vỏ capsid cho DNA của virus Các hạt virus mới được hình

Hình 4 Chu kỳ sống của HPV [22]

4 Cơ chế gây bệnh của HPV

HPV lây truyền chủ yếu qua đường tình dục và có thể lây truyền khi tiếpxúc trực tiếp từ da qua da HPV có khả năng thích ứng ở biểu mô sừng vàniêm mạc gây tăng sinh tế bào biểu mô và gây biến đổi tế bào dẫn đến ungthư qua các bước sau [23], [24]

Xâm nhập chuỗi gen của HPV vào tế bào chủ: Bộ gen HPV xâm nhập

vào chuỗi gen của vật chủ ở dạng episome (DNA dạng vòng ở ngoài nhiễmsắc thể vật chủ) đối với HPV nhóm “nguy cơ thấp” hoặc tích hợp DNA vàonhiễm sắc thể vật chủ đối với HPV nhóm “nguy cơ cao”

Ở dạng episome, vùng gen mã hóa E2 không bị biến đổi Nồng độprotein E2 tăng lên cùng với sự tăng sinh sao chép DNA HPV gây hiện tăngsinh tế bào đồng thời ức chế giải mã gen sớm kìm chế hoạt động của E6 vàE7 Khi E6 và E7 bị kìm chế sẽ hoạt hóa con đường p53 và yếu tố ức chế hìnhthành u pRb giúp tế bào sửa chữa hoặc chết theo chương trình phụ thuộc vàomức độ của sự tác động phá hủy Do đó, có hiện tăng sinh một số lượng lớn tế

Khi chuỗi gen HPV xâm nhập vào nhiễm sắc thể vật chủ sẽ gây phá vỡgen E2 và giải phóng sự kìm chế hoạt động của E6 và E7 Hai oncogen E6,E7 có khả năng gắn và làm giảm chức năng của p53 và pRb, đây là điều kiệnquan trọng để gây biến đổi gen tế bào chủ [25]

Gây bất tử hóa tế bào: Protein E6, E7 của các genotype HPV nhóm

“nguy cơ cao” còn có khả năng kết hợp với ras Protetin ras là phân tử truyền thông tin nội tế bào, khi ras được hoạt hóa làm tế bào phát triển, biệt hóa và

duy trì sự sống Cơ chế của protein E6 gây bất tử tế bào được chứng minhbằng khả năng bất hoạt p53, bộc lộ hTERT (human telomerase reversetranscriptase) và tăng hoạt động telomerase [25]

Bất ổn định gen tế bào chủ: Bất thường quá trình phân bào có thể gây ra

bởi protein E6 và E7 của các genotype nhóm “nguy cơ cao” mà không gặp ởgenotype nhóm “nguy cơ thấp”, gây mất alen ở một số gen nhất định mà cácgen này liên quan đến sự xuất hiện và tiến triển của ung thư E6 gây bất ổnđịnh gen do khả năng ức chế chức năng p53 dẫn đến rối loạn quá trình sửachữa DNA bình thường và hậu quả gây thay đổi gen E7 gây bất ổn định genthông qua sự bất hoạt của pRb và gây bất ổn định gen do khả năng tác độnglên tổng hợp trung thể và hậu quả gây biến đổi sự chia tách DNA trong quátrình phân chia tế bào [26]

Biến đổi đáp ứng với phá hủy DNA: Gen E6 và E7 có thể gây mất khả

năng đáp ứng của cơ thể với sự phá hủy DNA E6 và E7 có khả năng ức chếquá trình nghỉ giữa quá trình phân bào được điều khiển bởi p53 E6 chỉ kếthợp và bất hoạt p53, nhưng E7 không chỉ gây rối loạn chức năng yếu tố điềuhòa chu trình tế bào, pRb mà bất hoạt p21, chất ức chế enzym kinase phụthuộc cycline, yếu tố cần thiết xuất hiện do p53 hoạt hóa [27]

Tăng sinh và biệt hóa tế bào: HPV nhân lên theo quá trình biệt hóa của tế

bào đáy dưới dạng episome, đồng thời nhân lên trong các tế bào lớp trên tế bàođáy đã thoát khỏi chu trình nhân lên của tế bào nhờ vai trò tái thiết lập chương