Nội dung bài viết trình bày Xem carbapenem bao gồm doripenem là thuốc chống vi trùng xương sống trong điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (HAP) Thường liên quan đến mầm bệnh đa kháng thuốc, việc sử dụng doripenem đã được nghiên cứu để so sánh việc điều trị kết quả của các mẫu điều trị dựa trên doripenem và meropenem trong HAP bằng nghiên cứu hồi cứu hồ sơ y tế của bệnh nhân được chẩn đoán mắc HAP và được đưa vào Khoa Hồi sức tích cực
Trang 1518 59 0866 - 7861
6 2019
BỘ Y TẾ XUẤT BẢN Địa chỉ Tòa soạn: 138A Giảng Võ - Quận Ba Đình - Hà Nội Tel: 0243.8461430 - 0243.7368367
CÂY LAN HUỆ MẠNG
Hippeastrum reticulatum (L'Hér.) Herb.
Họ Amaryllidaceae
CÂY LAN HUỆ MẠNG
Hippeastrum reticulatum (L'Hér.) Herb.
Họ Amaryllidaceae
Trang 2TẠP CHÍ DƯỢC HỌC
ISSN 0866 - 7861 06/2019 (Số 518 NĂM 59)
MỤC LỤC
NGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT
● ĐỖ XUÂN THẮNG, LÊ THU THUỶ, LÃ THỊ QUỲNH
LIÊN, NGUYỄN PHƯƠNG CHI, NGUYỄN THỊ
PHƯƠNG THUÝ, ĐÀO NGUYỆT SƯƠNG HUYỀN,
NGUYỄN MẠNH TUYỂN: Tổng quan về chuẩn
● VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG DUNG,
ĐỖ THỊ HỒNG GẤM, VƯƠNG XUÂN TOÀN, ĐÀO
XUÂN CƠ, ĐẶNG QUỐC TUẤN, NGUYỄN THỊ
TUYẾN, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN GIA
BÌNH: Phân tích tính hợp lý trong việc lựa chọn
doripenem điều trị viêm phổi bệnh viện tại Khoa Hồi
sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 8
● LÊ ĐÌNH CHI, NGUYỄN VĂN TRUNG, LÊ THỊ
HƯỜNG HOA: Xây dựng phương pháp định
lượng đồng thời methylisotriazolinon (MI) và
methylchloroisotriazolinon (MCI) trong mẫu khăn
● LÊ NGỌC TÂN, ĐỖ MẠNH DŨNG, PHẠM VĂN
HIỂN, NGUYỄN TRỌNG ĐIỆP, ĐẶNG TRƯỜNG
GIANG, VŨ BÌNH DƯƠNG: Định lượng đồng
thời astilbin và emodin trong bài thuốc GK1 bằng
● VÕ TRẦN NGỌC HÙNG, LÊ THỊ HƯỜNG HOA,
THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Nghiên cứu xây dựng
quy trình phân tích triclosan và triclocarban trong
● CAO NGỌC ANH, ĐỖ THỊ HÀ, NGUYỄN THỊ
THU, LÊ THỊ LOAN, THÁI NGUYỄN HÙNG THU:
Điều chế và thiết lập chuẩn gracillin từ thân rễ
bảy lá một hoa (Paris polyphylla var chinensis Smith) 26
● LÊ THỊ HƯỜNG HOA, NGUYỄN THỊ KIỀU TRANG,
NGUYỄN TƯỜNG VY: Nghiên cứu định lượng
niken trong một số mẫu mỹ phẩm bằng phương
pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử 32
● ĐỖ HỮU TUẤN, TRẦN CAO SƠN, LÊ THỊ HỒNG
HẢO, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Hàm lượng độc
tố vi nấm trong ngũ cốc và hạt có dầu ở một số tỉnh,
● LÊ XUÂN TIẾN, PHAN VÕ KIM ĐÌNH, NGUYỄN
VĂN THANH, NGUYỄN THỊ CHI: Nghiên cứu khả
năng ức chế enzym α-glucosidase của cao chiết từ
thân củ sâm cau đỏ (Dracaena angustifolia Roxb.) 43
PHARMACEUTICAL JOURNAL
ISSN 0866 - 7861 06/2019 (No 518 Vol 59) CONTENTS
RESEARCH - TECHNIQUES
● ĐỖ XUÂN THẮNG, LÊ THU THUỶ, LÃ THỊ QUỲNH LIÊN, NGUYỄN PHƯƠNG CHI, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THUÝ, ĐÀO NGUYỆT SƯƠNG HUYỀN, NGUYỄN MẠNH TUYỂN: A worldwide review on the
professional competency standards of pharmacists 3
● VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG DUNG,
ĐỖ THỊ HỒNG GẤM, VƯƠNG XUÂN TOÀN, ĐÀO XUÂN CƠ, ĐẶNG QUỐC TUẤN, NGUYỄN THỊ TUYẾN, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN GIA BÌNH: The use of doripenem for treatment of
hospital-acquired pneumoniae in Deparment of Intensive Care Medicine, Bach Mai Fospital (Hanoi) 8
● LÊ ĐÌNH CHI, NGUYỄN VĂN TRUNG, LÊ THỊ HƯỜNG HOA: Development of an HPLC method for simultaneous determination of methylisotriazolinon (MI) and methylchloroisotriazolinon (MCI) in
● LÊ NGỌC TÂN, ĐỖ MẠNH DŨNG, PHẠM VĂN HIỂN, NGUYỄN TRỌNG ĐIỆP, ĐẶNG TRƯỜNG GIANG, VŨ BÌNH DƯƠNG: Simultaneous
quantification of astilbin and emodin in GK1 remedy
● VÕ TRẦN NGỌC HÙNG, LÊ THỊ HƯỜNG HOA,
THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Development of
an HPLC method for analysis of triclosan and
triclocarban in cosmetic products 21
● CAO NGỌC ANH, ĐỖ THỊ HÀ, NGUYỄN THỊ THU, LÊ THỊ LOAN, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Isolation of gracillin
from the rhizomes of Paris polyphylla var chinensis Smith
and establisment of its reference standard 26
● LÊ THỊ HƯỜNG HOA, NGUYỄN THỊ KIỀU TRANG, NGUYỄN TƯỜNG VY: Quantification of nickel in cosmetic preparations by electrothermal atomic
● ĐỖ HỮU TUẤN, TRẦN CAO SƠN, LÊ THỊ HỒNG HẢO, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Content of
mycotoxins in cereal grains and oilseeds from some provinces and cities in North Vietnam 37
● LÊ XUÂN TIẾN, PHAN VÕ KIM ĐÌNH, NGUYỄN VĂN THANH, NGUYỄN THỊ CHI: Inhibitory activity
of the extracts from the rhizomes of Dracaena
angustifolia Roxb on α-glucosidase enzyme 43
Trang 32 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)
● ĐOÀN THANH HIẾU, NGUYỄN THỊ THUẬN:
Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn
chất benzamid có nhân quinazolin (2) 46
● TRẦN PHƯƠNG THẢO, TRẦN THỊ THU HIỀN:
Tổng hợp và thử tác dụng ức chế enzym glutaminyl
cyclase của một số dẫn chất pyrimidin-2-ylamino
của
N-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl-N′-(3-methoxy-4-alkyloxyphenyl)thiourea 49
● HUỲNH TRƯỜNG HIỆP, TRẦN THIÊN LÝ, PHẠM
THỊ TỐ LIÊN, TRƯƠNG PHƯƠNG: Tổng hợp
và thử hoạt tính kháng khuẩn của một số dẫn
chất ngưng tụ từ 1,3-diaryl-4-formylpyrazol và
● NGUYỄN VIẾT KHẨN, HỒ VIỆT ĐỨC, NGUYỄN
THỊ HOÀI: Các hợp chất alcaloid phân lập từ cành
và lá cây thâu lĩnh (Alphonsea tonkinensis A.DC -
● NGUYỄN THỊ TUYẾT NHUNG, PHAN VĂN HỒ
NAM, VÕ THỊ BẠCH HUỆ: Phân lập và thiết lập
chất đối chiếu hippadin từ thân hành trinh nữ hoàng
● LƯƠNG THỊ GIANG, LÊ THỊ HÒA, NGÔ TÚ ANH,
NGUYỄN HẢI HÀ, VƯƠNG THỊ PHƯƠNG DUNG,
HOÀNG VIỆT DŨNG: So sánh đặc điểm thực vật
và thành phần hóa học của cây bạch hoa xà thiệt
thảo (Hedyotis diffusa Willd.) và cây cỏ lưỡi rắn
● NGUYỄN VIỆT CƯỜNG, VÕ VĂN LỆNH, VÕ THỊ
BẠCH HUỆ: Chiết xuất, phân lập một số flavonoid
từ cây bìm ba răng (Merremia tridentata L.,
● HOÀNG XUÂN HUYỀN TRANG, HỒ VIỆT ĐỨC,
ĐỖ THỊ BÍCH NGỌC, NGUYỄN THỊ HOÀI:
Phân lập, xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính ức
chế acetylcholinesterase của các hợp chất từ loài
Hippeastrum reticulatum (L’Hér.) Herb. 74
● VŨ DUY HỒNG, NGUYỄN MẠNH TUYỂN,
NGUYỄN MINH KHỞI, PHƯƠNG THIỆN THƯƠNG:
Nghiên cứu đặc điểm thực vật cây ban hooker
(Hypericum hookerianum Wight & Arnott
● PHẠM THỊ MINH HẢI, NGUYỄN THỊ TƯ, NGUYỄN
THỊ HÀ LY, NGÔ THỊ QUỲNH MAI, NGUYỄN THỊ
KIỀU ANH, ĐINH THỊ THANH HẢI, PHƯƠNG
THIỆN THƯƠNG: Xây dựng quy trình định lượng
coixol trong cam thảo nam (Scopararia dulcis L.)
● ĐOÀN THANH HIẾU, NGUYỄN THỊ THUẬN:
Synthesis and bioevaluation of some new quinazolin-benzamide derivatives (2) 46
● TRẦN PHƯƠNG THẢO, TRẦN THỊ THU HIỀN:
Synthesis and inhibitory activity on human glutaminyl cyclase of new pyrimidin-2-ylamino
derivatives of
N-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl-N′-(3-methoxy-4-alkyloxyphenyl)thiourea 49
● HUỲNH TRƯỜNG HIỆP, TRẦN THIÊN LÝ, PHẠM THỊ TỐ LIÊN, TRƯƠNG PHƯƠNG: Synthesis
and antibacterial activity of some derivatives from the combination of 1,3-diaryl-4-formylpyrazole and
● NGUYỄN VIẾT KHẨN, HỒ VIỆT ĐỨC, NGUYỄN THỊ HOÀI: Alcaloids isolated from the stems and
leaves of the plant Alphonsea tonkinensis A.DC
● NGUYỄN THỊ TUYẾT NHUNG, PHAN VĂN HỒ NAM, VÕ THỊ BẠCH HUỆ: Isolation of hippadin from
the bulbs of Crinum latifolium L and establishment
● LƯƠNG THỊ GIANG, LÊ THỊ HÒA, NGÔ TÚ ANH, NGUYỄN HẢI HÀ, VƯƠNG THỊ PHƯƠNG DUNG,
HOÀNG VIỆT DŨNG: Comparison of Hedyotis
diffusa Willd and Hedyotis corymbosa (L.) Lam.)
in view of morphological characteristics and
● NGUYỄN VIỆT CƯỜNG, VÕ VĂN LỆNH,
VÕ THỊ BẠCH HUỆ: Isolation of some
flavonoids from the plant Merremia tridentata L.,
● HOÀNG XUÂN HUYỀN TRANG, HỒ VIỆT ĐỨC,
ĐỖ THỊ BÍCH NGỌC, NGUYỄN THỊ HOÀI: Isolation,
indentification and of some natural compouns
from the species Hippeastrum reticulatum (L’Hér.)
Herb and evaluation of thier inhibitive activity on
● VŨ DUY HỒNG, NGUYỄN MẠNH TUYỂN, NGUYỄN MINH KHỞI, PHƯƠNG THIỆN THƯƠNG:
Botanical characterization of the Vietnamese plant
“ban hooker” (Hypericum hookerianum Wight &
● PHẠM THỊ MINH HẢI, NGUYỄN THỊ TƯ, NGUYỄN THỊ HÀ LY, NGÔ THỊ QUỲNH MAI, NGUYỄN THỊ KIỀU ANH, ĐINH THỊ THANH HẢI, PHƯƠNG THIỆN THƯƠNG: Development of an HPLC
method for quantitative determination of coixol in
Scopararia dulcis (L.) 83
Trang 4l Nghiên cứu - Kỹ thuật
competency standards framework for pharmacists in
Australia.”
6 Pharmacy Council of New Zealand (2010), “Competence
standards for the Pharmacy profession.”
7 Pharmacy Society of Australia (2010), “National
Competency Standards framework for Pharmacists in
Australia.”
8 Singapore Pharmacy Council (2011),”Competency
standards for pharmacists in Singapore (Entry to practice).
9 Thai Pharmacy Council (2002), “Standard criteria for
pharmacy practitioners 2002”.
10 The Pharmaceutical Society of Ireland (2013),”Core
competency framework for Pharmacists.”
(Ngày nhận bài: 15/04/2019 - Ngày phản biện: 16/05/2019 - Ngày duyệt đăng: 03/06/2019)
Phân tích tính hợp lý trong việc lựa chọn doripenem
điều trị viêm phổi bệnh viện tại Khoa Hồi sức tích cực,
Bệnh viện Bạch Mai
Vũ Đình Hòa1, Nguyễn Thị Phương Dung1, Đỗ Thị Hồng Gấm2
Vương Xuân Toàn2, Đào Xuân Cơ2, Đặng Quốc Tuấn2, Nguyễn Thị Tuyến1, Nguyễn Hoàng Anh1*, Nguyễn Gia Bình2
1 Trường Đại học Dược Hà Nội
2 Bệnh viện Bạch Mai
*E-mail: anh90tk@yahoo.com
Summary
Viewing carbapenems including doripenem as backbone antimicrobial agents for hospital-acquired pneumonia (HAP) commonly involving multidrug resistant pathogens, the use of doripenem was investigated to compare the treatment outcomes of doripenem-based and meropenem-basedregimens in HAP by retrospective study of medical records of patients diagnosed with HAP and admitted to Department of Intensive Care Medicine, Bach Mai Hospital from March
2017 to January 2018 A baumannii, P aeruginosa and K pneumoniae were common isolated pathogens Doripenem was most commonly indicated in empirical therapy (57.0 %), both as monotherapy and in combination with quinolon, colistin or glycopeptid With microbiological confirmation, doripenem combined with colistin was used in up to 81.0 % of the cases No significant difference was observed in clinical success rate between doripenem-based and meropenem-based regimens (45.7 % and 44.3 %, respectively) with OR a = 1.087; 95 % CI, 0.579 - 2.039 These findings suggested the high efficacy of doripenem as empirical or microbiologically confirmative regimens in HAP, where the clinical outcome appeared closely similar to meropenem Doripenem in combination therapy with an optimized dosing strategy and a rational treatment duration should be considered to improve clinical efficicacy of HAP treatment
Keywords: Hospital-acquired pneumonia, ICU, doripenem.
Đặt vấn đề
Viêm phổi bệnh viện (VPBV) bao gồm viêm phổi liên
quan đến thở máy là một trong những nguyên nhân
hàng đầu làm gia tăng gánh nặng bệnh tật và tử vong
Việc lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm phù hợp bao phủ
các tác nhân gây VPBV góp phần cải thiện kết quả điều
trị của bệnh nhân, do đó kháng sinh phổ rộng thường
phổ rộng trong nhóm carbapenem mới được đưa vào
sử dụng tại một số nước trên thế giới, trong đó có Hoa
phẩm Châu Âu và Cục Quản lý Dược Việt Nam đã
cấp phép cho chỉ định sử dụng doripenem trong điều
trị VPBV/viêm phổi thở máy (VPTM) Một thử nghiệm
lâm sàng công bố năm 2012 cho thấy tỷ lệ tử vong trong
28 ngày của nhóm dùng doripenem cao hơn so với nhóm dùng imipenem ở bệnh nhân VPTM và nghiên
Quản lý Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cảnh báo không
sử dụng doripenem trong điều trị VPTM và không phê
Khác với quan điểm của FDA, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cho rằng không thể kết luận chính xác từ nghiên cứu này đồng thời việc sử dụng doripenem trong thời gian ngắn (7 ngày) là yếu tố quan trọng dẫn đến kết cục lâm sàng của bệnh nhân xấu hơn khi so sánh với nhóm đối chứng Vì vậy, EMA khẳng định lợi ích của doripenem vẫn vượt trội hơn nguy cơ
Trang 59 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
nếu sử dụng liều cao hơn và thời gian điều trị dài hơn
ở VPBV có kèm theo thở máy hoặc nhiễm vi khuẩn đa
sử dụng và thông tin sử dụng trong VPBV còn rất hạn
chế Trong khi đó, meropenem hiện nay đang là kháng
sinh thuộc nhóm carbapenem phổ biến được dùng
rộng rãi trong điều trị VPBV/VPTM tại các đơn vị điều
trị tích cực Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này
nhằm phân tích việc sử dụng của doripenem trong phác
đồ điều trị VPBV tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện
Bạch Mai và so sánh hiệu quả với phác đồ có chứa
meropenem
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu
Hồ sơ bệnh án (HSBA) được chẩn đoán VPBV
(bao gồm VPTM) tại Khoa Hồi sức tích cực (HSTC),
Bệnh viện Bạch Mai sau theo Hướng dẫn chẩn đoán
và điều trị VPBV, viêm phổi thở máy của Hội Hô hấp
Việt Nam, Hồi sức cấp cứu và Chống độc Việt Nam
1/2017 Tiêu chuẩn lựa chọn là tất cả bệnh án của
bệnh nhân sử dụng doripenem hoặc meropenem
sau khi bệnh nhân được chẩn đoán VPBV và loại trừ
bệnh án của phụ nữ có thai và cho con bú, trẻ em
dưới 18 tuổi, bệnh án có thời gian điều trị tại Khoa
HSTC ít hơn 48 giờ, bệnh án của bệnh nhân được
chỉ định 1 liều duy nhất doripenem hoặc meropenem
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu mô tả có so sánh hiệu quả
điều trị giữa hai nhóm doripenem và meropenem
Hiệu quả về lâm sàng và vi sinh được đánh giá bởi một bác sĩ điều trị trong nhóm nghiên cứu Bệnh nhân được đánh giá đạt hiệu quả lâm sàng trong trường hợp bệnh án ghi nhận khỏi hoặc cải thiện các triệu
(1)-bệnh nhân có kết quả vi sinh âm tính tại thời điểm
đánh giá đối với bệnh nhân có kết quả vi sinh dương
có kết quả vi sinh âm tính trong toàn bộ thời gian điều trị với doripenem (tính từ ngày thứ 3 sau khi sử dụng doripenem) và trước khi sử dụng doripenem và (3)- bệnh nhân không được nuôi cấy vi khuẩn tại thời
điểm đánh giá nhưng có đáp ứng lâm sàng Trường hợp được đánh giá là tử vong khi bệnh nhân tử vong ngay tại viện hoặc xin về với tiên lượng tử vong
Xử lý số liệu: Số liệu được xử lý thống kê mô tả
và phân tích hồi quy logistic đa biến bằng Microsoft Exel 2010 và SPSS 23.0
Kết quả nghiên cứu
Đặc điểm các bệnh nhân nghiên cứu
Sơ đồ thu thập bệnh án của bệnh nhân VPBV sử dụng doripenem và meropenem từ tháng 3/2016 đến tháng 1/2017 được trình bày trong hình 1 Kết quả thu được 79 bệnh án của các bệnh nhân VPBV có dùng doripenem và 88 bệnh án của các bệnh nhân VPBV có dùng meropenem đưa vào phân tích Các nội dung phân tích bao gồm đặc điểm chung của bệnh nhân, đặc điểm sử dụng kháng sinh và hiệu quả lâm sàng, hiệu quả vi sinh của nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem và nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem
Hình 1 Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân viêm phổi bệnh viện dùng doripenem và meropenem
Trang 6l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Đặc điểm chung của bệnh nhân trongnghiên cứu
được trình bày trong bảng 1.Các bệnh nhân trong
nhóm sử dụng doripenem có nhiều điểm tương đồng
với bệnh nhân trong nhóm sử dụng meropenem
Hai nhóm bệnh nhân đều có trung vị độ tuổi tương
đối cao, khoảng trên 60 tuổi và nam giới chiếm đa
số Bệnh nhân trong 2 nhóm đều là các bệnh nhân
nặng với điểm mức độ nặng trung bình khoảng
16-17 điểm, tỷ lệ bệnh nhân thở máy đều rất cao lên tới
tỷ lệ bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn huyết tương đồng
khoảng 20% Ngoài ra, tỷ lệ bệnh nhân viêm phối bệnh
viện do vi khuẩn đa kháng, số tác nhân gây VPBV
và 3 tác nhân gây VPBV chính cũng không khác
biệt giữa nhóm dùng doripenem và nhóm dùng
meropenem
Bảng 1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu
Đặc điểm Nhóm sử dụng doripenem
(N=79)
Nhóm sử dụng meropenem (N=88)
Giới tính (Nam) 54 (68,4%) 58 (65,9%)
Điểm APACHE II 16,3 ± 6,3 16,7 ± 6,4
Có thở máy 69 (87,3%) 79 (89,8%)
PaO 2 /FiO 2 ngày 0 210,0 (163-275)* 189,5 (124,8-299,3)*
Nhiễm khuẩn huyết 16 (20,3%) 21 (23,9%)
Nhiễm VK đa kháng 40 (50,6%) 47 (53,4%)
- A baumannii
- P aeruginosa
- K pneumoniae
29 (36,7%)
17 (21,5%)
10 (12,7%)
42 (47,7%)
12 (13,6%) (17,0%)
*Trung vị (khoảng tứ phân vị)
Đặc điểm sử dụng doripenem và meropenem
Đặc điểm sử dụng doripenem và meropenem
được trình bày trong bảng 2
Bảng 2 Đặc điểm sử dụng doripenem và meropenem
Thông số Doripenem n = 79 (%) Meropenem n = 88 (%)
Vị trí trong phác đồ kháng sinh
Phác đồ ban đầu 45 (57,0) 71 (80,7)
Phác đồ đơn độc 15 (19,0) 3 (3,4)
Phác đồ phối hợp kháng sinh với
+ Quinolon
+ Colistin
+ Glycopeptid
+ Aminoglycosid
30 (38,0)
13 (16,5)
11 (13,9)
7 (8,9)
3 (3,8)
68 (77,2)
37 (42,0)
18 (20,5)
26 (29,5)
4 (4,5)
Phác đồ thay thế 34 (43,0) 17 (19,3)
Phác đồ đơn độc 1 (1,3) 2 (2,5)
Phối hợp phối hợp kháng sinh với + Colistin
+ Glycopeptid + Quinolon + Aminoglycosid
33 (41,8)
21 (26,6)
12 (15,2)
10 (12,7)
5 (6,3)
15 (17,0)
8 (9,1)
3 (3,4)
4 (4,5)
2 (2,3) Chế độ liều
500 mg x 3 lần/ngày
500 mg x 2 lần/ngày
500 mg x 1 lần/ngày
250 mg x 2 lần/ngày Thời gian dùng thuốc (ngày) (*)
Có thay đổi kháng sinh phối hợp trong quá trình điều trị
49 (62,0)
22 (27,8
4 (5,1)
4 (5,1)
7 (4 – 14)
43 (54,4)
-52 (59,1)
Thay đổi sang phác đồ khác không chứa doripenem hoặc meropenem 13 (16,5) 13 (14,8)
Bệnh nhân được chỉ định doripenem trong phác đồ ban đầu (57%) cao hơn phác đồ thay thế (43%) Tỷ lệ này chênh lệch nhiều hơn trong nhóm
sử dụng meropenem với trên 80% bệnh nhân dùng meropenem ở phác đồ ban đầu Trong phác đồ ban đầu, nhóm bệnh nhân dùng doripenem được sử dụng phác đồ đơn độc khá nhiều, trong khi bệnh nhân được sử dụng meropenem chủ yếu trong phác đồ phối hợp Các kháng phối hợp chính với doripenem
và meropenem là kháng sinh quinolon, colistin, glycopeptid, aminoglycosid Trong phác đồ thay thế,
cả doripenem và meropenem chủ yếu được phối hợp với kháng sinh khác, trong đó kháng sinh được phối hợp với tỷ lệ nhiều nhất là colistin Các kháng sinh khác như quinolon, glycopeptid, aminoglycosid được phối hợp với tỷ lệ thấp hơn Ngoài ra, trong quá trình điều trị có khoảng 50 – 60% bệnh nhân được thay đổi kháng sinh phối hợp với doripenem và meropenem Trong quá trình điều trị có một tỷ lệ nhỏ (15 – 16%) bệnh nhân được chuyển đổi sang phác đồ khác không chứa doripenem hoặc meropenem Về chế
độ liều của doripenem, 49 (62%) bệnh nhân được
sử dụng chế độ liều tiêu chuẩn theo hướng dẫn của FDA và EMA Không có bệnh nhân nào được dùng liều cao 1g x 3 lần/ngày được EMA khuyến cáo áp dụng cho các trường hợp nhiễm vi khuẩn Gram âm
gian điều trị với phác đồ chứa doripenem có trung vị
là 7 ngày với khoảng tứ phân vị là 4 đến 14 này
Hiệu quả điều trị VPBV của doripenem
Để xác định vai trò trong điều trị VPBV của doripenem, so sánh hiệu quả điều trị của kháng sinh này với meropenem Kết quả được trình bày trong bảng 3
Trang 711 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Tỷ lệ đạt hiệu quả lâm sàng hoặc đạt hiệu quả vi
sinh ngày kết thúc điều trị trong nhóm bệnh nhân sử
dụng phác đồ chứa doripenem khá thấp, với giá trị
lần lượt là 45,6% và 43,0% Kết quả phân tích hồi
quy logistic đa biến cho thấy hiệu quả lâm sàng và
vi sinh tại ngày kết thúc điều trị khác biệt không có ý
0,58-2,04 và OR = 1,42; 95% CI: 0,70-2,87) Phân
tích dưới nhóm trên các bệnh nhân VPBV có phân
lập được P.aeruginosa cho thấy hiệu quả lâm sàng
và hiệu quả vi sinh tại ngày kết thúc điều trị có xu
hướng cao hơn ở nhóm dùng doripenem; tuy nhiên
kết quả khác biệt này không có ý nghĩa thống kê
(OR = 4,59; 95% CI: 0,70-30,26 và OR = 10,70;
95% CI: 0,51-222,9) Tỷ lệ tử vong-TLTV chung
cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm
(OR = 1,55; 95% CI: 0,77-3,12)
Bàn luận
Kết quả nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân
VPBV được sử dụng phác đồ chứa doripenem là các
bệnh nhân nặng, mắc nhiều loại vi khuẩn đa kháng
Doripenem được sử dụng cả trong phác đồ ban đầu và
phác đồ thay thế Trong phác đồ thay thế, doripenem
chủ yếu được sử dụng phối hợp với colistin Hiệu quả
điều trị của nhóm sử dụng phác đồ chứa doripenem
không khác biệt so với nhóm sử dụng phác đồ chứa
meropenem Những kết quả này gợi ý doripenem có
thể được cân nhắc áp dụng trong phác đồ kháng sinh
điều trị VPBV tại Khoa Hồi sức tích cực
Tỷ lệ bệnh nhân VPBV được chỉ định doripenem
trong phác đồ kinh nghiệm khá cao (57%) Kết quả
này tương tự kết quả của của Balderson và CS
(2011), doripenem được chỉ định trong phác đồ ban
phác đồ kinh nghiệm khá phù hợp với tình trạng
bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Các bệnh nhân
này mang đặc điểm của bệnh nhân tại Khoa HSTC
bao gồm tuổi cao, chủ yếu là nam giới, tình trạng
bệnh nặng thể hiện ở điểm APACHE II cao, hầu hết bệnh nhân có thở máy, tỷ lệ mắc kèm nhiễm khuẩn huyết cao với căn nguyên gây bệnh phổ biến là các
vi khuẩn đa kháng Để tăng hiệu quả điều trị, giảm
đề kháng kháng sinh, các carbapenem thường được
nhiên, trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi có một
tỷ lệ khá cao doripenem được dùng đơn độc Do đó, cần cân nhắc sử dụng phác đồ phối hợp doripenem
để điều trị VPBV
Trong phác đồ thay thế, bệnh nhân được sử dụng doripenem chủ yếu khi đã có kết quả vi sinh chủ yếu phối hợp chính với colistin Điều này phù hợp với dữ liệu vi sinh trong mẫu nghiên cứu với các tác nhân gây bệnh chủ yếu là các vi khuẩn Gram âm đa
kháng Ba căn nguyên chính bao gồm A baumannii,
P aeruginosa và K pneumoniae với tỷ lệ tương ứng
là 36,7%; 21,5% và 12,7% Tỷ lệ nhạy cảm của các căn nguyên này với hầu hết các kháng sinh đều rất
thấp, trong đó A baumannii và K pneumoniae chỉ
còn nhạy cảm với carbapenem dưới 10% và tỷ lệ này
với P aeruginosa ở mức dưới 20% Colistin là kháng
sinh duy nhất còn giữ được độ nhạy cảm gần 100% với các chủng vi khuẩn trên
Về liều dùng, chế độ liều của doripenem được sử dụng nhiều nhất là 500 mg x 3 lần/ngày và thời gian truyền thuốc dao động lớn từ 1 giờ đến trên 4 giờ Chế độ liều cao 1 g mỗi 8 giờ truyền trong 4 giờ trong trường hợp nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng chưa
giúp tối ưu hóa PK/PD của doripenem đặc biệt trên các vi khuẩn đa kháng có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) cao Hơn nữa, thời gian sử dụng doripenem với trung vị là 7 ngày cho thấy tương đối ngắn so với các khuyến cáo điều trị VPBV và sử dụng doripenem
áp dụng chế độ liều cao lên đến 1 g mỗi 8 giờ và đảm bảo đội dài thời gian điều trị ít nhất 10 ngày
Bảng 3 So sánh kết quả lâm sàng và vi sinh tại thời điểm kết thúc điều trị giữa nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem
và nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem
Toàn bộ bệnh nhân N = 79 N = 88
Phân nhóm bệnh nhân phân lập được P aeruginosa N = 17 N = 12
Hiệu quả lâm sàng
Hiệu quả vi sinh 10 (58,8%)7 (41,1%) 4 (33,3%)2 (16,7%) 4,59 (0,70-30,26)10,7 (0,51-222,9) 0,1140,126
Ghi chú: OR a là OR hiệu chỉnh cho các thông số gồm tuổi, giới tính, cân nặng, có thở máy, mắc kèm ung thư, mắc kèm COPD,
điểm APACHE II, có dùng doripenem/meropenem trong phác đồ đầu.
Trang 8l Nghiên cứu - Kỹ thuật
trên các đối tượng ưu tiên như nhiễm vi khuẩn
A baumannii, P aeruginosa Điều này có thể làm gia
tăng chi phí điều trị nhưng sẽ giúp tối ưu hoá hiệu quả
Tại thời điểm kết thúc điều trị, hiệu quả lâm sàng
và vi sinh nhóm bệnh nhân dùng doripenem lần lượt
là 45,6% và 43,0% So sánh kết quả đã công bố trước
đây từ các nghiên cứu dịch tễ và thử nghiệm lâm
sàng, tỷ lệ này có phần thấp hơn Hai thử nghiệm lâm
sàng pha III ghi nhận tỷ lệ khỏi về lâm sàng của nhóm
bệnh nhân sử dụng doripenem ở quần thể bệnh nhân
được nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu (clinical
modified intent-to-treat, cMITT) lần lượt là 59,0% và
69,5% Tỷ lệ đáp ứng vi sinh ở quần thể bệnh nhân
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn có thể do
ảnh hưởng bởi một số yếu tố như tuổi, điểm APACHE
II, chế độ liều doripenem của bệnh nhân
Nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem có đặc
điểm bệnh nhân, đặc điểm vi sinh, đặc điểm sử dụng
thuốc khá tương đồng với nhóm bệnh nhân sử dụng
meropenem Do đó, chúng tôi so sánh hiệu quả điều
trị của nhóm bệnh nhân dùng doripenem và nhóm
bệnh nhân dùng meropenem Kết quả phân tích hồi
quy logistic đa biến cho thấy hiệu quả lâm sàng, hiệu
quả vi sinh tại ngày kết thúc điều trị và tỷ lệ tử vong
không khác biệt giữa hai nhóm kể cả sau khi đã điều
chỉnh cho các yếu tố sinh bệnh lý cũng như việc dùng
thuốc trong phác đồ đầu Kết quả từ thử nghiệm lâm
sàng pha III trước đây có so sánh hiệu quả doripenem
và imipenem cũng chỉ ra doripenem không thua kém
Cụ thể, tỷ lệ khỏi về lâm sàng của nhóm bệnh nhân
dùng doripenem (59,0%) không khác biệt so với
nhóm sử dụng imipenem (57,8%) trên quần thể bệnh
nhân theo dự định điều trị Một số thử nghiệm lâm
sàng khác cũng chỉ ra doripenem không thua kém
meropenem trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có
biến chứng và điều trị kinh nghiệm các trường hợp
có nguy cơ cao mắc sốt giảm bạch cầu trung tính ở
nghiên cứu đã chỉ ra hiệu quả của doripenem không
khác biệt so với kháng sinh cùng nhóm trong điều trị
các nhiễm khuẩn bệnh viện
Nghiên cứu của chúng tôi còn một số điểm hạn
chế đòi hỏi việc phiên giải kết quả thận trọng Thứ
nhất, bản chất là nghiên cứu hồi cứu không can thiệp
nên các yếu tố nhiễu khó có thể được loại trừ hoàn
toàn và có thể ảnh hưởng đến kết quả Tuy nhiên,
hầu hết các đặc điểm của hai nhóm bệnh nhân là
không khác biệt trước khi dùng thuốc Các yếu tố
có sự khác biệt đã được điều chỉnh trong mô hình hồi quy logistic đa biến nên sai lệch cũng được giảm thiểu Thứ hai, kết quả phân tích đơn biến và đa biến
trên các bệnh nhân VPBV do P aeruginosa cho thấy
nhóm bệnh nhân dùng doripenem dường như có xu hướng thể hiện hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh cao hơn nhóm bệnh nhân dùng meropenem nhưng
sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê Kết quả này có thể do cỡ mẫu của phân nhóm tương đối nhỏ
và việc tiếp tục theo dõi trên quần thể bệnh nhân lớn hơn có thể sẽ mang lại câu trả lời phù hợp về
vai trò của doripenem trên các bệnh nhân nhiễm P
aeruginosa Thứ ba, để có căn cứ lựa chọn thuốc phù hợp, việc phân tích các đặc điểm về chi phí điều trị cũng như tính an toàn của thuốc là hết sức cần thiết Tuy nhiên, trong phạm vi nghiên cứu hồi cứu này, chúng tôi chưa tiến hành thu thập được các số liệu phù hợp Do đó, cần tiến hành các nghiên cứu sâu hơn trên khía cạnh này để đơn vị có căn cứ toàn diện hơn trong lựa chọn kháng sinh cho điều trị VPBV
Kết luận
Bệnh nhân được sử dụng doripenem trong cả phác đồ kinh nghiệm và phác đồ thay thế trong điều trị VPBV và hiệu quả điều trị cho thấy không khác meropenem Có thể cân nhắc sử dụng doripenem trong các phác đồ phối hợp ưu tiên áp dụng chế độ liều dựa trên các dữ liệu dược động học và dược lực học để đảm bảo tối ưu hóa hiệu quả điều trị Cần tiếp tục theo dõi, đánh giá và thu thập thông tin để hoàn thiện dữ liệu lâm sàng từ thực tế điều trị VPBV của doripenem
Tài liệu tham khảo
1 Hội Hô hấp Việt Nam, Hồi sức cấp cứu và Chống độc Việt Nam (2017), “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy”, NXB Y học, tr 7-38.
2 Balderson B J., Yates M E., et al (2011), “Evaluation
of doripenem utilization and usceptibilities at a large urban
hospital”, Int J Clin Pharm., 33(6), pp 958-63.
3 Chahine E B., Ferrill M J., et al (2010), “Doripenem:
A new carbapenem antibiotic”, Am J Health Syst Pharm.,
67(23), pp 2015-24.
4 Chastre J., Wunderink R., et al (2008), “Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem
in ventilator -associated pneumonia: Amulticenter, randomized
study”, Crit Care Med., 36(4), pp 1089-96.
5 European Medicines Agency (2012), “Questions and
answers on the review of Doribax (doripenem)”, Retrieved
21/06/2012, from http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Medicine_QA/2012/06/WC500129084.pdf.
6 European Medicines Agency (2014), Summary of
Product Characteristics: Doribax 500 mg powder for solution for infusion
Trang 913 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
7 Kollef M H., Chastre J., et al (2012), “A randomized
trial of 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin
for ventilator-associated pneumonia”, Crit Care, 16(6), pp
R218.
8 Lucasti C., Jasovich A., et al (2008), “Efficacy and
tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with
complicated intra-abdominal infection: A phase III, prospective,
multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study”,
Clin Ther., 30(5), pp 868-83
9 Metersky M L., Kalil A C (2017), “New guidelines
for nosocomial pneumonia”, Curr Opin Pulm Med., 23(3),
pp 211-217
10 Rea-Neto A., Niederman M., et al (2008), “Efficacy
and safety of doripenem versus piperacillin/tazobactam in
nosocomial pneumonia: A randomized, open-label, multicenter
study”, Curr Med Res Opin., 24(7), pp 2113-26
11 Tatsuo Oyake, Yuka Fujisawa, et al (2014) “Doripenem versus meropenem as the first-line empirical therapy in high-risk febrile neutropenic patients with hematological malignancy:
A randomized, controlled trial”, Blood J.,124(21), pp.4954.
12 U.S Food & Drug Administration (2014), “FDA drug safety communication: FDA approves label changes for antibacterial doribax (doripenem) describing increased risk
of death for ventilator patients with pneumonia”, Retrieved
06/03/2014, from https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ ucm387971.htm
13 U.S Food & Drug Administration (2015), DoribaxTM
(doripenem for injection) for Intravenous Infusion Initial U.S.Approval: 2007
(Ngày nhận bài: 14/03/2019 - Ngày phản biện: 06/05/2019 - Ngày duyệt đăng: 03/06/2019)
Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời methylisotriazolinon (MI) và methylchloroisotriazolinon (MCI)
trong mẫu khăn ướt bằng kỹ thuật HPLC
Lê Đình Chi1, Nguyễn Văn Trung2, Lê Thị Hường Hoa2
1 Trường Đại học Dược Hà Nội
2 Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương
*E-mail: ledinhchi@gmail.com
Summary
An HPLC method was developed for simultaneous determination of methylisotriazolinone (MI) and methylchlorotriazolinone (MCI) in wet paper tissues The injection sample was made by methanolic extraction The method was established as Column - C8 (250 x 4.6 mm, 5 mm); Detector – PDA (274 nm); Mobile phase - a mixture
of methanol – water (30 : 70, v/v); Flow rate - isocratic, 1.0 ml/min; Injection volume - 20 ml The method was validated
in terms of specificitiy, system suitability, precision, accuracy, linearityrang, limit of quantitation and limit of detection; all proved the developed method simple, reliable and suitable for the intended application As for practical application, various commercial samples of wet paper tissue were tested revealing a potential risk of using MI, MCI as preservatives
at higher levels than legally permitted
Keywords: Methylisotriazolinone, methylchlorotriazolinone, wet paper tissue, HPLC.
Đặt vấn đề
Mỹ phẩm là những sản phẩm dễ bị phân hủy bởi
tác nhân lý hóa, cũng là môi trường thuận lợi cho vi
khuẩn phát triển Vì vậy, các nhà sản xuất thường
cho thêm chất bảo quản vào mỹ phẩm để ngăn chặn
quá trình nhiễm khuẩn, giúp sản phẩm không bị phân
hủy và kéo dài thời gian sử dụng Chất bảo quản hay
sử dụng trong mỹ phẩm là các paraben và các chất
thuộc nhóm isothiazolinon Methylchlorotriazolinon
(MCI) và methylisotriazolinon (MI) là 2 chất bảo
quản thuộc nhóm isothiazolinon gây dị ứng, trong
đó MCI gây dị ứng mạnh nên không được sử dụng
Quản lý Dược Việt Nam qui định giới hạn của MCI
và MI như sau: Không quá 100 ppm cho MI, không quá 15 ppm cho hỗn hợp MCI/MI với tỷ lệ 3:1 Đã sử
Hiện nay theo hệ thống hòa hợp ASEAN thì chưa
đề cập đến phương pháp định lượng đồng thời 2 chất
xin giới thiệu kết quả nghiên cứu định lượng đồng thời MCI và MI trong khăn ướt bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao pha đảo với detector PDA