cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp

Ngoài ra, còn có vai trò củacác tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp kháng nguyên kháng thế..Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phátmột chuỗi các phản

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN

BỘ MÔN SINH LÝ BỆNH

CHUYÊN ĐỀ VAI TRÒ CỦA CYTOKINE TRONG BỆNH SINH HỌC CỦA VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Học viên: Vũ Quỳnh Trang Lớp : Bác sĩ nội trú Nội K11

Thái Nguyên, 2019

MỤC LỤC

AKA Kháng thể kháng chất sừngCCP Citrullinated peptide

OPG osteoprotegerin

RANK Receptor activator of nuclear

factor-κBRANKL Receptor activator of nuclear factor-

κB ligand

RF Rheumatoid factor Yếu tố dạng thấp

TACE TNF-α-Conversing enzyme

Bệnh gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm 1% dân số Ở các nướcchâu Âu tỷ lệ này chiếm 0.5 – 1%, châu Á 0.17 – 0.3% Tại Việt Nam theothống kê năm 2000 là 0.28% ở các tỉnh miền Bắc Theo thống kê của khoa Cơxương khớp tại bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1991 – 2000 bệnh chiến21.94% trong tổng số bệnh nhân của khoa, lứa tuổi hay gặp 36 – 65 tuổi Dovậy bệnh gây ảnh hưởng nặng nề đến nền kinh tế và xã hội của các nước

- Viêm khớp dạng thấp là một bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch hệthống Đây là bệnh lý phức tạp có liên quan đến nhiều loại tế bào như: đạithực bào, lympho T, lympho B, các tế bào có tua Ngoài ra, còn có vai trò củacác tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp kháng nguyên kháng thế Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phátmột chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T sau khi tiếpxúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giảiphóng các cytokin Các cytokine này đóng vai trò quan trọng trong sự thúcđẩy và xuyên suốt quá trình bệnh sinh của bệnh Việc phân tích các vai trò củacytokine trong cơ chế bệnh sinh của bệnh giúp xác định các liệu pháp điều trịnhắm trúng đích phù hợp, ức chế chọn lọc sự viêm khớp tiến triển nhưng vẫn

để lại cơ chế bảo vệ cho cơ thể Vì vậy hôm nay em làm chuyên đề: “Vai trò

của cytokine trong bệnh sinh học của viêm khớp dạng thấp” với 2 mục tiêu

chính sau:

- Trình bày vai trò của cytokine trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT

- Liệu pháp điều trị dựa vào các cytokine

I ĐẠI CƯƠNG

1 Khái niệm

- Viêm khớp dạng thấp là một bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch hệthống, không rõ nguyên nhân, được đặc trưng bởi tình trạng viêm nhiều khớpngoại vi đối xứng Vì đây là một bệnh hệ thống nên có thể có nhiều biểu hiệnngoài khớp như: mệt mỏi, hạt dưới da, hội chứng Sjogren, viêm phổi, viêm

màng ngoài tim, bệnh thần kinh ngoại vị, viêm mạch và các bất thường vềhuyết học [1, 11]

2 Triệu chứng của bệnh

2.1 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng của bệnh diễn biến mạn tính và có các đợt cấp tính xen kẽ.Trong đợt cấp triệu chứng tại khớp thường rầm rộ kèm theo các biểu hiệnngoài khớp như sốt, biểu hiện tại nội tạng

+ Khi bệnh ở giai đoạn muộn các khớp biến dạng với các hình thù như: bàntay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay của người thợ thùa khuyết…khiến bệnh nhân nhanh chóng trở thành người tàn phế [1, 11]

+ Hội chứng thiếu máu: do quá trình viêm mạn tính, thiếu máu nhược sắchồng cầu nhỏ, sắt huyết thanh giảm nhưng ferritin tăng, bệnh nhân không đápứng điều trị với bổ sung sắt mà tình hình cải thiện khi điều trị viêm khớp [1]

nó có giá trị xuất hiện sớm, thậm trí trước khi có viêm khớp và có giá trị tiênlượng viêm khớp dạng thấp có hủy hoại khớp [1, 3]

- Chẩn đoán hình ảnh: nhờ sự phát triển khoa chuyên ngành chẩn đoán hình

ảnh nên hiện nay có rất nhiều phương pháp đánh giá tổn thương khớp trongviêm khớp dạng thấp như: xquang quy ước, siêu âm, cộng hưởng từ… với cácbiểu hiện đặc trưng bao gồm

+ Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp do hậu quả của quá trình viêm baohoạt dịch cấp

+ Mất chất khoáng đầu xương cạnh khớp: do ít vận động và xung huyết từngvùng xương, ngoài ra còn có vai trò của các cytokine

+ Tổn thương bao mòn xương: đây là tổn thương đặc hiệu cho VKDT và làmột trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR Nguyên nhân bào mònxương là do màng hoạt dịch tăng sinh, phì đại rối phát triển sau đó xâm lấnsâu vào đầu xương phần dưới sụn gây nên

+ Ngoài ra còn các biểu hiện khác: Hẹp khe khớp, viêm màng hoạt dịch… [3]

II VAI TRÒ CỦA CYTOKINE TRONG VKDT

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch hệ thống

do phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn dịch, dẫn đến đáp ứng miễn dịch bất

thường với các kháng nguyên tự thân Đây là bệnh lý có cơ chế bệnh sinhphức tạp liên quan đến nhiều loại tế bào như: Đại thực bào, lympho T, lympho

B, tế bào tua Sự hình thành các tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợpkháng nguyên kháng thể đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh củabệnh

1 Vai trò của các tự kháng thể

Quá trình phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn dịch là giai đoạn tiềm lâmsàng sớm nhất được phát hiện trong bệnh VKDT, điều này được thể hiện bằngviệc tìm thấy các tự kháng thể như RF (Rheumatoid factor) và anti-CCP (anti-cyclic citrullinated peptide) trong huyết thanh bệnh nhân VKDT khi chưa cóbiểu hiện trên lâm sàng Sự xuất hiện các tự kháng thể này dẫn đến hình thànhcác phức hợp miễn dịch tham gia cơ chế bệnh sinh của bệnh thông qua cốđịnh bổ thể, kích thích sản xuất các chemokine tiền viêm và các chất hóa ứngđộng do đó khuếch đại cơ chế đáp ứng viêm ở màng hoạt dịch [3]

2 Vai trò của các tế bào lympho T

- Tế bào lympho T tự phản ứng đóng vai trò quan trọng trong đáp ứngviêm mạn tính Tế bào lympho T tự phản ứng là quần thể các tế bào lympho Tvượt qua quá trình chọn lọc âm tính tại tuyến ức và đáp ứng với các khángnguyên tự thân

- Tế bào lympho TCD4: sau khi được hoạt hóa sẽ kích thích các đạithực bào, các tế bào màng hoạt dịch giống nguyên bào sợi, sản xuất các chấttrung gian hóa học tiền viêm và các proteinase dẫn đến viêm màng hoạt dịch,phá hủy sụn khớp và bào mòn xương Các tế bào lympho TCD4+ này cũnghoạt hóa tế bào lympho B thành các tương bào sản xuất các tự kháng thể,khuếch đại hơn nữa quá trình viêm [3]

- Các tế bào lympho TCD4+ hỗ trợ (T helper – Th) có thể biệt hóathành 5 tiểu quần thể tế bào tùy theo sự có mặt của các cytokine:

+ Th1: bao gồm IL-2, interferon – gama có số lượng nhỏ trong VKDT,

nó tăng cao hơn trong miễn dịch đáp ứng qua trung gian tế bào Th1 như trongbệnh lao màng phổi

+ Th2: IL-4, IL-13 có vai trò quan trọng trong chuyển lớp kháng thể vàbệnh dị ứng, 2 cytokine này đều không có mặt hoặc có mặt với nồng độ rấtthấp ở màng hoạt dịch

=> Trước đây Th1, và Th2 được coi là đóng vai trò quan trọng trong cơchế bệnh sinh của VKDT, nhưng hiện nay nó không còn được đề cập đếnnhiều nữa

+ Th17: tiết ra các cytokine tiền viêm bao gồm 17, 22, 21,

IL-26, IL-6, TNF-α, yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt – đại thực bào (GM –CSF) => Đây được coi là bước tiến cách mạng trong nhận thức về cơ chếbệnh sinh của bệnh VKDT

+ Treg (regulatory T-cell) đóng vai trò trung tâm trong duy trì sự cânbằng miễn dịch và quá trình dung nạp miễn dịch bởi vì chúng là các tế bào ứcchế đáp ứng tự miễn dịch và bảo vệ cơ thể tránh các tổn thương mô

- Lympho B được tìm thấy có một số lượng lớn trong VKDT, chúng tạo

ra các globulin miễn dịch và các tự kháng thể như yếu tố thấp khớp, kháng thểanticollagen, hình thành phức hợp miễn dịch có thể kích hoạt viêm cục bộtương tự như IL1 và TNFα [15, 16]

Hình 1: Quá trình biệt hóa của tế bào lympho TCD4+

3 Vai trò của các cytokine

Các tế bào đại thực bào là nguồn gốc chính sản xuất ra các cytokinetiền viêm trong khớp, các cytokine do đại thực bào ở màng hoạt dịch sản xuấtbao gồm TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12,IL-15, IL-18, IL-23, các nguyên bào sợi ởmàng hoạt dịch tiết ra các cytokine tiền viêm bao gồm TNFα, IL-1, IL-6.Trong đó, TNFα là cytokine quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.Nguyên bào sợi màng hoạt dịch còn tiết ra enzyme tiêu chất nền sụn khớpMMPs cũng như các protein khác có khả năng phá hủy sụn khớp

Hệ thống RANK/ RANKL/ OPG đóng vai trò quan trọng trong điềuhòa quá trình biệt hóa từ nguyên hủy cốt bào thành hủy cốt bào hoạt động, làcác tế bào tiết ra cathepsin phá hủy chất nền căn bản xương bằng quá trìnhphân giải mô liên kết Ngược lại, con đường tín hiệu Wnt và các proteinDickkopf (DDK) có vai trò trong quá trình điều tiết từ tiền tạo cốt bào thànhtạo cốt bào Các cytokine IL-1, IL-6, IL-17, TNF-α tăng cường trình diệnRANKL ở khớp do vậy thúc đẩy quá trình biệt quá từ tiền hủy cốt bào thànhhủy cốt bào, do vậy tăng cường quá trình hủy xương Mặt khác TNFα tăngcường trình diện DDK trong khớp nên ức chế quá trình biệt hóa từ tiền tạo cốtbào thành tạo cốt bào, do đó ức chế quá trình tạo xương

=> Điều trị VKDT bằng kháng thể đơn dòng denosumab kháng RANKL ứcchế được quá trình bào mòn xương.

Các cytokine tương tác chặt chẽ và cộng hưởng với nhau dẫn đến cáctổn thương tại chỗ gây viêm mạn tính màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp vàcòn gây ảnh hưởng toàn thân như thúc đẩy sản xuất các chất phản ứng phacấp, thiếu máu mạn tính, bệnh tim thiếu máu cục bộ, loãng xương, mệt mỏi,stress, rối loạn trầm cảm

3.1 Vai trò của cytokine trong quá trình viêm mạn tính màng hoạt dịch

Tổn thương giải phẫu bệnh của quá trình viêm mạn tính màng hoạt dịchbao gồm 3 quá trình: hình thành tân mạch, thâm nhiễm các tế bào viêm vàtăng sản các tế bào màng hoạt dịch dẫn đến hình thành màng máu (pannus).Quá trình hình thành tân mạch máu liên quan đến sự hình thành và duy trì tìnhtrạng viêm màng hoạt dịch, vì tân mạch cung cấp các yếu tố tăng trưởng, nuôidưỡng các tế bào ở màng hoạt dịch và hỗ trợ hiệu quả quá trình thâm nhiễmcủa các tế bào viêm ở màng hoạt dịch, trong đó yếu tố tăng trưởng nội mạcmạch máu VEGF đóng vai trò quan trọng trong sự kích thích hình thành tânmạch máu

Hình 2: Vai trò của các cytokine trong cơ chế bệnh sinh của VKDT

* Vai trò của IL-1 và TNFα

- IL-1 và TNF đóng vai trò quan trọng trong sự trao đổi giữa nhiều tếbào trong viêm khớp dạng thấp, những cytokine này sẽ điều chỉnh để làm tăngbiểu hiện của CAMs lên các tế bào nội mô, do đó huy động các tế bào máu từtuần hoàn vào màng hoạt dịch, kích thích sản xuất chemokine cung cấp tínhiệu quan trọng cho quá trình xâm nhập tế bào Cytokine này còn kích thíchmàng hoạt dịch và sụn khớp giải phóng MMPs và các protein khác làm suyyếu sụn khớp, bằng sự biểu hiện của gen gây viêm gồm cyclooxygenase vànitric oxidase synthetase dẫn đến tăng sản xuất các chất gây viêm khác nhaunhư Prostaglandin E2, oxit nitric Chúng cũng kích hoạt sự biệt hóa của cácnguyên bào xương bằng cách kích thích tế bào T tạo ra RANKL và kích hoạthủy xương dẫn đến mòn xương dưới màng xương Ngoài ra IL-1 còn kíchthích sản xuất TNF và ngược lại, chúng tác động lẫn nhau, tuy nhiên nếu chỉ

có riêng TNF sẽ không gây nên bệnh lý VKDT [14]

- IL-1 bao gồm có IL-α,IL-β và các ảnh hưởng sinh học được tạo ra bởicác IL-1 này và receptor antagonist (IL-1Ra) là chất ức chế nội sinh ngănchặn tác dụng của cytokine này Bệnh nhân VKDT có nồng độ IL-1 tăng caotrong huyết tương, và trong dịch bao hoạt dịch nó tăng gấp 20 lần so với cácbệnh khớp khác nhưng tỷ lệ IL-1Ra lại thấp hơn nhiều Tác dụng của IL-1 là:Tăng cytokine nguyên bào sợi hoạt dịch, chemokine, giải phóng MMP và PG;tăng các cytokine monocyte; kích hoạt tế bào hủy xương; làm bộc lộ các phân

tử kết dính tế bào nội mô; thúc đẩy các bệnh lý tim mạch [5, 7]

- TNFα được sản xuất bởi các tế bào đại thực bào hoạt hóa, các tế bàolympho và một số tế bào khác

+ Có 2 dạng của TNFα :

• Dạng xuyên màn: Lúc đầu TNFα được sản xuất dưới dạng xuyên màng là mộtpolypeptid type II có 223 amino acid, dạng này có hoạt tính sinh lý thông qua

tác động lên 2 receptor là TNFα receptor type 1 và 2 nhưng chủ yếu làreceptor type 2.

• Dạng hòa tan: Sau khi dạng xuyên màng được phân cắt bởi enzymemetalloproteinase, TNF-α-Conversing enzyme (TACE) tạo thành dạng hòa tan

có 157 amino acid dạng này có hoạt tính sinh lý thông qua tác động lên cả 2receptor là TNFα receptor type 1 và 2 nhưng chủ yếu là receptor type 1

+ Tác dụng của TNFα

• Thúc đẩy sự hiện diện của các phân tử bám dính trên bề mặt các tế bào nộimạc, hóa ứng động tế bào bạch cẩu vào màng hoạt dịch, hoạt hóa nguyên bàosợi, kích thích hình thành tân mạch và điểu khiển các con đường nhạy cảmđau nên nó đóng vai trò chủ chốt trong quá trình viêm màng hoạt dịch

• Theo phân tích nghiên cứu của Feldmann đánh giá vai trò của kháng thể đơndòng kháng TNFα, thấy rằng khi cho thêm kháng thể đơn dòng kháng TNFαvào môi trường nuôi cấy các tế bào có nguồn gốc từ màng hoạt dịch VKDT,

nó sẽ ức chế quá trình sản xuất IL-1 và các cytokine tiền viêm khác Cho thấy,TNFα có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [4, 6]

* Vai trò của IL-6

- IL-6 là một polypeptide gồm 185 amino acid Cấu trúc của IL-6 gồm

4 nhánh hình xoáy ốc được nối với nhau bởi các vòng và một nhánh hìnhxoáy ốc nhỏ IL-6 được phát hiện lần đầu vào năm 1986 với tên gọi yếu tốhoạt hóa tế bào lympho B IL-6 được vài loại tế bào sản xuất, như tế bàolympho B, tế bào lympho T, tế bào monocyte, nguyên bào sợi, tế bào keratin,

tế bào nội mạc mạch máu, tế bào trung bào trung mô, tế bào mỡ và một vàiloại tế bào u

- IL-6 là một cytokine đa chức năng có vai trò điều tiết hệ miễn dịch,quá trình tạo máu, chuyển hóa xương, quá trình viêm và đáp ứng pha cấp

- IL-6 thể hiện tác dụng thông qua hai phân tử là IL-6R (IL-6 receptor)

và gp130 Khi IL-6 gắn với IL-6R trên màng tế bào, dẫn đến phản ứng trùng

ngưng hai phân tử gp130, tạo thành phức hợp IL-6/IL-6R/gp130 hoạt hóaJAKs (Janus kinases) nội bào

- IL-6 liên quan với cả ba quá trình bệnh lý tại chỗ của VKDT là viêmmàng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp và bào mòn xương Phức hợp IL-6/sIL-6R(solute IL-6 receptor - thụ cảm thể IL-6 hòa tan) tăng cường quá trình sảnxuất VEGF từ các tế bào nguyên bào sợi màng hoạt dịch của bệnh nhânVKDT, ngược lại một mình IL-6 hoặc TNF-α không có tác dụng này [8, 10]

=> Kháng thể đơn dòng kháng IL-6R (tocilizumab -TCZ) ức chế quátrình sản xuất VEGF được kích thích bởi phức hợp IL-6/sIL-6R chứ khôngphải quá trình sản xuất VEGF tự phát

- Đồng thời, người ta thấy phức hợp IL-6/sIL-6R khởi động quá trìnhhình thành tân mạch trong hệ thống đồng nuôi cấy các tế bào nội mạc mạchmáu, có nguồn gốc từ dây rốn của người, cùng với các tế bào màng hoạt dịchcủa bệnh nhân VKDT Tuy nhiên, quá trình hình thành tân mạch bị ức chếhoàn toàn bởi kháng thể kháng VEGF (anti-VEGF antibody) Điều này chothấy VEGF đóng vai trò quyết định trong quá trình hình thành mạch máuđược khởi động bởi IL-6

- Ngoài ra, IL-6 còn làm trầm trọng thêm tình trạng viêm màng hoạtdịch, do nó khuếch đại quá trình thâm nhiễm tế bào viêm ở màng hoạt dịch

Để thực hiện vai trò này, IL-6 tăng cường quá trình sản xuất các chemokinenhư MCP-1 và IL-8 từ các tế bào nội mạc, tế bào mono, tế bào nguyên bàosợi, đồng thời kích thích quá trình sản xuất các phân tử bám dính(Intercellular Adhesion Molecule-1 - ICAM-1) từ các tế bào nội mạc, và làmtăng sự kết dính của các tế bào mono với các tế bào nội mạc Quá trình dichuyển của các tế bào viêm vào màng hoạt dịch giảm xuống khi ức chế quátrình hình thành tân mạch, do các mạch máu là đường ống để các tế bào viêm

di chuyển đến màng hoạt dịch [8, 10]

=> Thực tế thấy rằng, điều trị bằng TCZ làm giảm đáng kể tình trạngsưng khớp và thâm nhiễm các tế bào viêm vào trong các khớp ở khỉ bị viêmkhớp do collagen (collagen-induced arthritis - CIA), khi mà TCZ được tiêmsau khi khởi phát viêm khớp do TCZ là kháng thể đơn dòng kháng IL-6 nênlàm giảm các tác dụng sinh lý kích thích hình thành tân mạch, và di chuyểncủa các tế bào viêm vào màng hoạt dịch của IL-6

- IL-6 còn có vai trò kích thích quá trình tăng sinh, phì đại màng hoạtdịch ở các khớp viêm Người ta thấy có mối quan hệ hai chiều giữa IL-6 vàcác nguyên bào sợi màng hoạt dịch, tế bào đóng vai trò chủ chốt dẫn đến tìnhtrạng tăng sinh của màng hoạt dịch Các nguyên bào sợi màng hoạt dịch sảnxuất số lượng lớn IL-6 khi có mặt của các cytokine tiền viêm như IL-1,TNFα, và IL-17, ngược lại IL-6 tăng cường quá trình tăng sinh các nguyênbào sợi ở màng hoạt dịch khi có sự hiện diện của IL-6 [11]

* Vai trò của IL-17

- 17 là một nhóm cytokine gồm sáu thành viên, từ 17A đến 17F Trong đó IL-17A, lúc đầu được gọi là CTLA8, sau đó là IL-17, gần đây

IL-là IL-17A, IL-là thành phần được phát hiện đầu tiên và thành viên đại diện chonhóm IL-17A có cấu trúc là một glycoprotein hai tiểu phân giống nhau gồm

155 amino acid, liên kết với nhau bằng một cầu nối disulfide IL-17A, IL-17Fđược sản xuất chủ yếu bởi các tế bào Th17 (T helper 17) dưới sự điều hòa củaIL-23 IL-17 đóng vai trò quan trọng trong các bệnh lý viêm, bệnh lý tự miễndịch, và ung thư

- Cytokine IL-17 có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh củaVKDT IL-17A (còn được gọi là IL-17) được phát hiện lần đầu vào năm 1993trong một nhóm tế bào lympho T của chuột được hoạt hóa, có tên gọi làCTLA-8 Một bước tiến quan trọng là trong năm 2005, Harrington L.E và cschỉ ra IL-17A được tổng hợp bởi một tiểu quần thể mới của các tế bào Th, đó

là Th17, những tế bào này hoàn toàn khác với các tiểu quần thể Th1 và Th2