Cơ chế đông máu

Cơ chế đông máu

CƠ CHẾ ĐÔNG MÁU

A QUÁ TRÌNH CẦM MÁU VÀ ĐÔNG MÁU

B ĐÔNG MÁU ỨNG DỤNG

TS BS LÃ THỊ NHẪN

MỞ ĐẦU

• Đông máu bao gồm (các quá trình cầm máu, đông máu, tiêu fibrin) rất cần thiết trong chuyên khoa huyết học, tim mạch, tiêu hóa, ngoại khoa, nhi khoa, truyền nhiễm, lão khoa, ung thư Vì vậy đông máu có tầm quan trọng trong kiến thức của các thầy thuốc

• Ở đây chúng tôi chỉ nêu một phần nhỏ quá trình cầm máu, đông máu và một số XN tương ứng khi sử dụng một số thuốc: kháng TC, kháng đông máu …

A QUÁ TRÌNH CẦM MÁU VÀ

ĐÔNG MÁU

I TIỂU CẦU (TC)

1 Vai trò và các yếu tố TC.

TC có 13 yếu tố:

Yếu tố 1: hoạt hóa prothrombin thành thrombin.Yếu tố 2: rút ngắn thời gian đông của fibrinogenYếu tố 3: hình thành thromboplastin nội sinh để

chuyển prothrombin thành thrombin.Yếu tố 4: chống heparin

Yếu tố 5: tác dụng tương tự fibrinogen

Yếu tố 6: chống tiêu sợi huyết.

Yếu tố 7: chuyển Prothrombin thành thrombin

Yếu tố 8: chống thromboplastin của TC

Yếu tố 9: tạo điều kiện cho co cục máu tốt hơn.Yếu tố 10: serotomin do TC hấp thu từ đường tiêu hóa, hoạt hóa hệ thống tiêu fibrin, tiêu cục huyết

Yếu tố 11: thromboplastin của TC

Yếu tố 12: ổn định sợi huyết

Yếu tố 13: ADP

(Vai trò và các yếu tố TC)

2 Đặc tính chính của TC

2.1 Hấp phụ, vận chuyển chất:

Hấp phụ serotomin từ ruột non

Hấp phụ adrenalin, no adrenalin, các yếu tố đông máu trong huyết tương

2.2 Kết dính (adhesion):

TC dính tổ chức dưới nội mạc (collagen), có sự tham gia của yếu tố canxi (von-Willebrand, fibronectin, thrombospondin)

Các chất ức chế sự dính bámTC: promethazin, cocain, quinin, aspirin, serotonin

(Đặc tính chính của TC)

2.3 Ngưng tập (aggregation)

Kết dính lẫn nhau tạo nên các kết chụm TC và khả năng dính TC vào bề mặt của thành mạch gọi là hiện tượng ngưng tập TC

Những chất gây ngưng tập TC: thrombin, adrenalin, serotonin, acid arachidonic, thromboxan A2

II CÁC YẾU TỐ ĐÔNG MÁU

Trước đây: có 12 protein tham gia quá trình đông máu

Hiện nay: các yếu tố III, IV, VI đã bỏ, phát hiện thêm prekallikrein, HMWK (high molecular weigh kininogen)

Các yếu tố đông máu:

• Yếu tố I (Fibrinnogen)

• Yếu tố II (Prothrombin)

• Yếu tố V (Proaccelerin)

• Yếu tố VII (Proconvertin)

• Yếu tố VIII (Anti hemphilia A factor)

• Yếu tố XI ( Anti hemphilia B factor)

• Yếu tố X (Stuart factor)

• Yếu tố IX (PTA : Plasma-thromboplastin antecedent - tiền chất thromboplastin huyết tương)

• Yếu tố XII (Hageman factor)

• Yếu tố XIII (Fibrin stabilizing factor)

• Prekallikrein (Fletcher factor)

• HMWK (Kininogen trọng lượng phân tử cao)

(Các yếu tố đông máu)

III NHỮNG CHẤT ỨC CHẾ ĐÔNG MÁU

SINH LÝ

Đây là một hệ thống tự vệ, nhằm ngăn chặn những hiện tượng đông máu không cần thiết xảy ra ở trong cơ thể có thể gây ra tắc mạch, có hai họ:

1 Họ các chất ức chế của serin protease

(serin protease tức là các yếu tố đông máu đã được hoạt hóa)

Gồm 40 loại protein Chất ức chế quan trọng nhất là anti thrombin III

Anti thrombin III (AT III) có vai trò ức chế hầu hết các serin protease (trừ yếu tố VIIa) Mạnh nhất với thrombin (IIa) AT III coi như một đồng yếu tố của heparin

AT III tạo điều kiện đề heparin gắn với serin protease, →

ức chế tác dụng của serin protease (XIIa, XIa, IXa, Xa và IIa).

Bệnh lý thiếu hụt AT III bẩm sinh, di truyền hoặc mắc phải hay gặp tai biến huyết khối hoặc nghẽn mạch.

(AT III trước đây cho rằng có 6 protein khác nhau gây ức chế thrombin, đặt tên AT.I đến AT.VI Hiện nay AT I, III chỉ là một, 4 protein còn lại chỉ là anti protease).

2 Họ các chất ức chế thuộc hệ thống protein C.

Protein huyết tương có 2 loại: Protein C (PC) , protein S (PS) Tổng hợp từ tế bào gan, phụ thuộc vitamin K

Protein màng có 1 loại : thrombomodulin Tạo ra từ TB nội mạc mạch máu

Dưới tác tác dụng của thrombin, trypsin, men hoạt hóa yếu tố X có mặt trong nọc rắn Russell thì PC được hoạt hóa Mạnh hơn khi có mặt thrombomodulin, mạnh hơn nữa khi có mặt PS, Ca++, phospho PC hoạt hóa có tác dụng chống đông đồng thời có hiệu lực của chất tiền thân tiêu sợi huyết

IV CÁC YẾU TỐ KHÁC THAM GIA VÀO

QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

1 Yếu tố tổ chức (tissue factor = TF)

Đó là một glycoprotein

TF có hầu hết trong các tổ chức có nhiều trong não và phổi

TF không có trong các tế bào nội mạc

Phức hợp TF – phospholipid biến VII thành VIIa

2 Tiểu cầu

3 Nội mạc mạch máu

• Trên bề mặt nội mạc có chứa một polysaccharid giống heparin có tác dụng tăng cường hoạt động của AT III

• Nhờ tác dụng của thrombomodulin hoạt hóa protein C

V CƠ CHẾ ĐÔNG MÁU

1 Những giai đoạn qua các con đường đông máu: Nội sinh và Ngoại sinh

Con đường nội sinh HMWK

(không hòa tan) Con đường ngoại sinh

TF + VII

Sơ đồ: Cơ chế đông máu

Protein C hoạt hóa

V Va

Antithrombin III

(AT.III)

Phức hợp Thrombin - AT.III

2 Sơ đồ tổng quát về vai trò thrombin trong

các quá trình cầm máu, đông máu và tiêu fibrin.

3 Mối quan hệ của hai con đường đông máu nội

sinh và ngoại sinh

• Trong cơ thể hai con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh có mối quan hệ chặt chẽ và tác đông qua lại lẫn nhau, cụ thể:

• Khi xảy ra một quá trình đông máu (đặc biệt là trong các trường hợp bệnh lý) cả hai con đường đông máu đều được khởi động

• Đông máu ngoại sinh có tác động mạnh lên con đường nội sinh, chúng đều có hoạt hóa yếu tố

IX và X

(CƠ CHẾ ĐÔNG MÁU)

(Mối quan hệ của hai con đường đông

máu nội sinh và ngoại sinh)

Đông máu nội sinh khi tạo ra thrombin thúc đẩy quá trình đông máu theo con đường ngoại sinh, hoạt hóa yếu tố VII của thrombin

Yếu tố XII được hoạt hóa theo con đường nội sinh để tạo ra được XIIa; tuy nhiên không phải là tất cả, mà một số được hoạt hóa tồn tại ở dạng các mảnh có kích thước nhỏ hơn (gọi là XIIf) Chính XIIf có tác dụng xúc tác để hoạt hóa VII

B ĐÔNG MÁU ỨNG DỤNG

I CÁC XN THĂM DÒ

1 Thời gian máu chảy (bleeding time): đánh giá yếu tố TC, thành mạch, II, V, VII, X

Thời gian máu chảy kéo dài gặp:

• Giảm số lượng TC (tự miễn hoặc mắc phải)

• Chất lượng TC kém

• Giảm sức bền thành mạch

• Thương tổn thành mạch do dị ứng hay do độc tố

• Bệnh von-Willebrand

• Thiếu nặng các yếu tố II, V, VII và X …

(CÁC XN THĂM DO)Ø

2 Đo sức bền mao mạch

Thông thường đo bằng phương pháp tăng áp

Sức bền mao mạch giảm gặp trong bệnh lý:

• Ngoài ra còn có thể giảm ở người già, thiếu

vitamin C, do thể tạng hoặc có tính gia đình.

(CÁC XN THĂM DÒ)

3 Đếm số lượng TC (platelet count)

 Trị số bình thường của TC là: 150 – 350 x 10 9 /l.

 Số lượng TC giảm trong:

• Xuất huyết giảm TC miễn dịch (ITP).

• Suy tủy; Leucémie cấp; Sốt xuất huyết.

• Sau tia xạ hoặc sau hóa trị liệu (cho BN bị ung thư).

• Do một số thuốc có độc tính với TC.

• Hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS).

• Đông máu rãi rác trong lòng mạch (DIC).

Độ tập trung TC giảm: suy tủy, Leucémie cấp; Glanzmann; sốt xuất huyết (Dengue ) …

(CÁC XN THĂM DO)Ø

Số lượng TC và độ tập trung của TC tăng:

• Hội chứng tăng sinh tủy (MPS)

• Tăng TC liên phát

• Xơ tủy vô căn

• Leucémie kinh dòng hạt

• Đa hồng cầu tiên phát

(CÁC XN THĂM DÒ)

4 Co cục máu (clot retraction)

• Đánh giá lượng fibrinogen, yếu tố XI.

5 Thời gian máu đông (coagulation time of whole blood)

• Là một XN thăm dò tổng quát toàn bộ quá trình đông máu.

• Là một XN không đặc hiệu vì: thiếu bất kỳ yếu tố đông máu nào cũng đều có thể làm thời gian máu đông kéo dài.

6 Thời gian phục hồi calci (Howell)

• Là một XN chưa thực sự nhạy nhằm đánh giá tình trạng tăng và giảm đông

• Đây là một XN được sử dụng rất thường xuyên để theo dõi điều trị heparin.

(CÁC XN THĂM DÒ)

7 Thời gian prothrombin (PT) (thời gian quick)

Thăm dò toàn bộ yếu tố của quá trình đông máu ngoại sinh (các yếu tố II, V, VII và X)

PT = 10 – 14s ≈ TL prothrombin 80 – 100%

PT phụ thuộc vào thromboplastin sử dụng để đánh giá dựa vào INR (International normalized ratio)

Để sử dụng các chất kháng vitamin K được an toàn, duy trì INR trong giới hạn từ 2 – 4

(CÁC XN THĂM DÒ)

Thời gian prothrombin kéo dài

(TL.prothrombin giảm ) :

Bệnh lý giảm hoặc mất các yếu tố II, V, VII, X (xơ gan, vàng da tắc mật …) giai đoạn cuối của đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC), thiếu bẩm sinh các yếu tố II,

V, VII hoặc X

Điều trị chống đông bằng các thuốc kháng vitamin K

(CÁC XN THĂM DÒ)

8 Thời gian thromboplastin (cephalin kaolin -

APTT - activated partial thromboplastin time )

APTT là thời gian phục hồi calci (Howell) có

cephalin kaolin

Cephalin có tác dụng như yếu tố 3 TC

Kaolin có tác dụng thống nhất hoạt độ của sự

tiếp xúc máu với bề mặt ống nghiệm APTT =

30 – 40 giây

II NHỮNG XN KHI SỬ DỤNG THUỐC

KHÁNG TC - KHÁNG ĐÔNG MÁU

1 Thuốc kháng ngưng tập TC (Aspirin)

Thuốc ức chế chức năng TC nhằm mục đích chống nhồi máu, nghẽn mạch nhằm 2 phương diện.

• Chống lại tác động giữa TC với thành mạch

nhằm cản trở nhồi máu ĐM.

• Chống kết tụ giữa TC với TC nhằm cản trở sự

hình thành cục máu đông.

Thực tế, thuốc chống ngưng tập TC mới giải quyết được phương diện thứ 2 nghĩa là cản trở TC kết tụ với nhau.

(Thuốc kháng ngưng tập TC)

• Theo dõi khi điều trị thuốc Aspirin cho XN

• Thời gian máu chảy kéo dài , độ tập trung TC

↓, APTT (hoặc Howell) kéo dài , co cục máu không hoàn toàn , thời gian máu đông kéo dài, dấu hiệu dây thắt (+)

• Chú ý: khi dùng aspirin không ảnh hưởng đến

số lượng TC (mà chỉ ảnh hưởng đến sự ngưng tập TC) Nên BN có thể bị xuất huyết khi số lượng TC vẫn cao

2 Thuốc kháng đông (anti – coagulant therapy)

2.1 Heparin:

• Chủ yếu ức chế đông máu theo con đường nội sinh

• Tác động mạnh lên thrombin (IIa)

• Heparin và AT III gây bất hoạt các serin protease (Xa, IXa)

• Điều trị bằng heparin theo dõi XN: thời gian (máu đông, Howell, APTT) kéo dài Định lượng AT III: giảm, TC giảm

(Thuốc kháng đông)

2.2 Heparin có trọng lượng phân tử thấp

LMWH)

 LMWH chống Xa cao hơn chống thrombin (IIa)

Vì vậy LMWH t/dụng kéo dài chống huyết khối

 Điều trị LMWH theo dõi XN:

• Định lượng hoạt tính chống Xa (Anti - Xa assay): là XN đặc hiệu (ít làm).

• Thông thường XN đếm số lượng TC: đề phòng giảm TC (mặc dù xuất huyết giảm TC gặp rất thấp), XN đếm số lượng TC trước điều trị và sau đó 2 lần / 1 tuần là cần thiết

(Thuốc kháng đông)

2.3 Thuốc Kháng Vitamin K (Warfarin):

Warfarin: dẫn suất coumarin, là một kháng vitamin K thông dụng, ức chế hoạt động các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K: II, VII, IX, X, PC, PS

XN theo dõi khi dùng Warfarin:

• Thời gian Quick: kéo dài; TL prothrombin giảm

• Định lượng yếu tố II, VII, IX, X giảm

• Điều trị warfarin duy trì chỉ số INR từ 2 -3 là an toàn