sinh ly dong vat

Chất dẫn truyền TK làm đảo cực hay siêu cực hóa màng tế bào TK bằng việc mở các kênh ion bên trong màng Kênh ion là một phần của receptor kênh ion cổng hóa bằng ligand hay liên kết với

Sinh Học Hiện Đại A

Cơ sở phân tử về dẫn

truyền tín hiệu thần kinh

H1 Các kênh ion hóa trị 1

Giải thích

Các tế bào có hoạt tính điện như tế bào TK và tế bào cơ, duy trì điện thế nghĩ trên màng  -70 mv

Chất dẫn truyền TK làm đảo cực hay siêu cực hóa màng tế bào TK bằng việc mở các kênh ion bên trong màng

Kênh ion là một phần của receptor (kênh ion cổng hóa bằng ligand) hay liên kết với receptor thông qua trung gian protein G (kênh ion liên kết với receptor)

Kênh ion được điều hòa bởi ligand: sự xâm chiếm tâm nhận biết ligand  thay đổi cấu hình protein hình thành kênh  gia tăng dòng ion đi ngang qua màng.

Kênh được điều hòa bằng hiệu thế: mở hay đóng kênh nhằm đáp ứng với sự thay đổi về hiệu thế ở mảng màng tế bào TK kề cận.

Các kênh này chịu trách nhiệm cho

Nếu tính thấm của Na+ tăng lên, thì

Na+ đi vào trong tế bào  làm hạ thấp gradient nồng độ của nó xuống và màng trở nên bị đảo cực trong vùng kênh mở

Trái lại, nếu tính thấm Cl- tăng  màng trở nên siêu cực trong vùng kênh mở

Sự đảo cực kết hợp với sản sinh điện thế hoạt động, phóng thích chất dẫn truyền TK, dẫn truyền xung TK, và co cơ

Ngược lại, sự siêu cực hóa sẽ làm ức chế các quá trình này.

Điện thế nghĩ trên màng được hồi phục và duy trì bởi sự hoạt hóa của bơm Na-K-ATPase để đưa Na+ ra ngoài và K+ vào trong tế bào (ngược với gradient nồng độ) một cách

H2 Kênh calci được cổng hóa

bằng hiệu thế

10 tiểu đơn vị  đã được nhận dạng

Các kênh kiểu L có tiểu đơn vị 1C (tim), 1D (thần kinh/tuyến nội tiết), 1S (cơ xương) và 1F (võng mạc).

Kênh kiểu N có tiểu đơn vị 1B

Kênh kiểu P và kiểu Q có tiểu đơn vị

Xoắn thứ 4 của mỗi domain chứa 1 nhóm chức năng nhạy cảm với hiệu thế (sensor hiệu thế).

4 domain 1 tạo cụm trên màng để hình thành lổ

Tiểu đơn vị  định vị bên trong tế bào chất và liên quan đến quá trình vận chuyển tiểu đơn vị 1 qua màng

Tiểu đơn vị  là 1 glycoprotein có 4

Tiểu đơn vị 2 là 1 protein ở ngoại bào được glycosyl hóa cao độ và được gắn với tiểu đơn vị  bắt ngang qua màng nhờ các cầu nối disulfide.

Domain 2 cung cấp giá đở cấu trúc được yêu cầu cho sự kích thích kênh

Domain  điều biến sự hoạt hóa phụ thuộc vào hiệu thế và làm bất hoạt trạng thái bền của kênh

H3 Hoạt hóa và bất hoạt kênh Na

Giải thích

Kênh Na được đặc trưng: hoạt hóa phụ thuộc vào hiệu thế, bất hoạt nhanh, và dẫn truyền ion một cách chọn lọc

Sự đảo cực ở màng sẽ mở lổ ion cho phép Na+ khuếch tán thụ động vào trong tế bào và hạ thấp gradient nồng độ của nó xuống

Sự gia tăng đường vào của ion Na+ sẽ làm đảo cực màng xa hơn gần với điện thế cân bằng Na+

Sự bất hoạt kênh Na+ xảy ra trong vài ms, khởi đầu 1 chu kỳ trơ hoàn toàn trong đó màng không thể bị kích thích.

Cơ chế bất hoạt đã được mô hình như là cơ chế: “nắp bản lề” hay

“banh và chuổi”

Ở đây vành polypeptide bên trong tế bào liên kết với domain III và IV của tiểu đơn vị đóng lổ và ngăn chận sự đi qua của ion Na

H4 Protein G liên kết với cAMP

Giải thích

Nucleotide vòng đã được nghiên cứu rộng rãi như là tín hiệu thứ cấp của các biến cố nội bào được bắt đầu bởi sự hoạt hóa của nhiều kiểu receptor hormon và chất dẫn truyền TK

Receptor kích thích sự biến đổi ATP

 cAMP thường kết hợp với các

Sự kết hợp của chất dẫn truyền TK (hormon) với receptor nằm trên màng  thay đổi cấu hình của receptor  hoạt hóa tiểu đơn vị  của protein G

Tiểu đơn vị Gs được hoạt hóa sẽ kích thích, trái lại tiểu đơn vị Gi hoạt hóa sẽ ức chế adenylate cyclase (AC)

Sự kích thích AC xúc tác sự biến đổi ATP  cAMP trong tế bào chất

cAMP sẽ hoạt hóa các protein kinase phụ thuộc vào cAMP, bao gồm cả protein kinase A (PKA)

Bằng việc xúc tác phosphoryl hóa (hoạt hoá hay khử hoạt hóa) các enzyme nội bào, protein kinase phụ thuộc vào cAMP tạo ra một chuổi rộng các quá trình biến dưỡng và chức năng.

Điều hòa âm tính có thể xảy ra trong các con đường khi phoshodiesterase (PDE) xúc tác việc thủy phân cAMP

Nhiều họ PDE (I-VI) hoạt động như công tắc điều hòa bởi xúc tác việc phân hũy cAMP thành 5’-AMP.

PDE II: PDE có ái lực thấp có thể cắt cả cAMP và cGMP Sự hoạt động của PDE II được kích thích bởi cGMP

PDE III: PDE có ái lực thấp bị ức chế bởi cGMP và liên quan đến việc điều hòa sự co thắt của cơ trơn và cơ tim

PDE IV: chọn lọc cao với cAMP và là PDE có ái lực cao hiện diện trong hầu hết tế bào

H5 Protein G liên kết với cGMP

Giải thích

 cGMP hoạt động như là 1 tín hiệu thứ cấp với cách thức tương tự như được quan sát đối với cAMP

 Các hormon peptide (như yếu tố natriuretic) hoạt hóa receptor kết hợp với guanylate cyclase (GC) nằm trên màng

 Sự hoạt hóa receptor của GC dẫn đến sự biến đổi GTP  cGMP

 Khí NO cũng kích thích sản sinh cGMP bởi sự hoạt hóa GC hòa tan, có lẽ bởi sự kết hợp với nhóm heme của enzyme.

 Tương tự như cAMP, cGMP làm trung gian cho hầu hết tác động nội bào của nó thông qua hoạt hóa 1 protein kinase phụ thuộc vào cGMP đặc trưng (PKG).

 Nhiều họ PDE (I-VI) hoạt động như là

 PDE I: bị kích thích bởi Ca2+-calmodulin, có lẽ thông qua sự phosphoryl hóa bởi PKA.

 PDE II: PDE có ái lực thấp có thể cắt đứt cả cAMP và cGMP Sự hoạt động của PDE II bị kích thích bởi cGMP

 PDE III: bị ức chế bởi cGMP trong khi đó PDE V kết hợp với cGMP và đóng vai trò trong việc điều hòa co cơ trơn

 PDE VI: PDE có ái lực cao định vị đặc trưng trong photoreceptor (võng mạc) chọn lọc cho cGMP

H6 Đa dạng con đường dẫn truyền

tín hiệu thông qua protein G

Giải thích

Các receptor kết đôi với protein G (heterotrimer) là các protein bắt ngang qua màng để dẫn truyền tín hiệu TK ở ngoài màng vào bên trong tế bào

Receptor kết đôi với protein G biểu hiện 1 motif cấu trúc thông thường gồm 7 vùng bắt ngang qua màng

Receptor bị xâm chiếm (gắn chất dẫn truyền TK) gia tăng sự tương tác giữa receptor và protein G trên mặt trong của màng

Điều này tạo ra 1 trao đổi giữa GDP và GTP trên tiểu đơn vị  của protein

G  sự phân rã tiểu đơn vị  với heterodimer 

Phụ thuộc vào sự đồng dạng của nó, phức tiểu đơn vị -GTP sẽ làm trung gian cho tín hiệu nội bào:

(i) gián tiếp: bằng hoạt động trên các phân tử tác động như AC hay phospholipase (PLC)

(ii) trực tiếp: bằng điều hòa kênh ion

H7 Các mảng -amyloid

Giải thích

Các bệnh thoái hóa thần kinh được phân loại khác nhau về rối loạn của hệ thần kinh và đặc trưng hóa bởi sự mất tế bào TK và tích lũy bên trong neuron các vật liệu có dạng sợi nhỏ

Nếu có sự hiện diện của các protein bất thường  tương tác giữa các protein này có thể cho phép sự lắng tụ protein, hình thành chất lắng đọng

Các tương tác bất thường này đóng vai trò trong sai lệch chức năng hay làm chết neuron trong một số bệnh thoái hóa thần kinh thông thường như bệnh Alzheimer (AD) và Parkinson (PD).

AD được đặc trưng bởi sự mất chức năng và chết tế bào TK trong não dẫn đến sự mất chức năng về nhận thức

Nguyên nhân của sự chết tế bào TK của bệnh này thì chưa được biết

Nhưng các tấm senile -amyloid dạng sợi (SP) & đám rối sợi TK giàu tau bên trong (NFT) được nhìn thấy.

SP được hình thành bởi sự tích luỹ ngoại bào peptide amyloid  (A)  lắng tụ amyloid, với dạng A42 là trội nhất

Các enzyme proteolyse như: secretase và -secretase cắt trình tự

-Enzyme BACE (ezyme cắt APP tại

vị trí ) đã được nhận dạng như secretase

-NFT được tạo thành bởi các protein tau siêu phosphoryl hóa được hợp nhất lại

Sự phosphoryl hóa bất thường này có thể được gây ra bởi đột biến trong gen tau, có lẽ là 1 trong các

biến cố dẫn đến sự lắng tụ này

H8 Con đường tín hiệu nội bào

được hoạt hóa bởi Endothekin

Giải thích

Khi Endothelin A receptor (ETAR) gắn kết với tín hiệu của nó (ET)  hoạt hóa PLC đây là trung tâm cho quá trình sản sinh đáp ứng tế bào với endothelin 1 (ET-1)

PLC cắt PIP2

(diacylglycerol) và IP3 inositol-1,4,5-triphosphate)

(D-myo-IP3 điều hòa Ca2+ nội bào bằng việc kết hợp với receptor IP3 trên mạng lưới nội chất (ER) và kích thích Ca2+ phóng thích

ra từ ER

DAG kết hợp và hoạt hóa protein kinase

C (PKC) Gia tăng nồng độ Ca2+ nội bào có ý nghĩa cho việc tạo ra đáp ứng với ET

ETA receptor được liên kết với kênh Ca2+

(CaCh) trên màng tế bào mở ra để đáp ứng với sự gắn ET-1 hay chất tương tự,

ET cũng cho thấy mở các kênh cation không chọn lọc (NsCh) hay kênh Cl- (ClCh) để tạo ra đảo cực tế bào bằng việc gia tăng dòng Na+

vào hay dòng Cl- ra khỏi tế bào

ET cũng mở kênh K (KCh)  dẫn đến dòng ra K+ một cách thụ động và tạo ra sự siêu cực hóa ở màng tế bào TK, từ đó ức chế kênh Ca và dòng Ca2+ đi vào tế bào

H9 Neuron peptide Y ức chế quá

trình phóng thích catecholamine

Giải thích

Sự tổng hợp và phóng thích catecholamine là 2 quá trình riêng rẽ nhau nhưng liên hệ mật thiết nhau

Neuronpeptide Y (NPY) là 1 peptide chứa 36 a.a.và đồng dạng rất nhiều với peptide YY (PYY)

NPY tạo ra các hiệu ứng sinh học khác nhau thông qua ít nhất 6 loại receptor khác nhau: Y1, Y2, Y3, Y4, Y5và Y6

Người ta đã minh họa rằng NPY ức

catecholamine thông qua kiểu phụ receptor Y3, trái lại kiểu phụ Y2 làm trung gian ức chế quá trình phóng thích catecholamine

Mặc dù sự ức chế của cả quá trình tổng hợp và phóng thích bởi các kiểu phụ receptor này thông qua sự ức chế đường vào Ca2+, nhưng 2 quá

Sự ức chế kênh Ca2+ kiểu L làm trung gian cho sự ức chế quá trình tổng hợp catecholamine

Trong khi đó sự ức chế kênh

Ca2+ kiểu N sẽ ức chế quá trình phóng thích catecholamine.

H.10 Receptor GABAB

Giải thích

 Hình minh họa heterodimer receptor GABAB (gamma amino butyric acid) gồm 2 + 7 đơn vị bắt ngang qua màng được liên kết nhau bởi các đầu carboxyl của chúng.

 Các domain kết hợp với ligand bên ngoài nằm ở mặt ngoại bào là R1 và R2

 Sự hoạt hóa của heterodimer điều biến hoạt động adenyl cyclase thông qua protein G, ngoài ra còn ảnh hưởng đến dẫn truyền dòng K + , Ca 2+

Hình 11 Stress oxid hóa

Giải thích

Stress oxid hóa được tạo ra bên trong tế bào TK như là kết quả của 1 trong 3 yếu tố sau:

1 Gia tăng việc sản sinh chất oxid hóa

2 Giảm bảo vệ với các chất oxi hóa

3 Sai hỏng trong việc sửa chửa các tổn thương do quá trình oxid hóa

Sự tổn thương tế bào được gây ra bởi các loại Oxy phản ứng (ROS)

ROS: các gốc tự do, các anion phản ứng chứa các nguyên tử oxy hay các phân tử chứa nguyên tử oxy có thể sản sinh gốc tự do hay được hoạt hóa bằng hóa học bởi chúng.

Ví dụ như: gốc hydroxyl, superoxide, hydrogen peroxide và peroxynitrite

Nguồn ROS chính in vivo: quá trình hô

hấp hiếu khí

Mặc dù ROS cũng được tạo ra bởi quá trình -oxid hóa các acid béo

Nhưng cytochrome P450 ti thể sẽ biến dưỡng các hợp chất sinh học khác thường, kích thích sự thực bào bởi tác nhân bệnh lý hay biến dưỡng lipopolysacharide, arginine và các enzyme đặc trưng của mô.

Dưới điều kiện bình thường ROS được làm sạch trong tế bào bởi hoạt động

catalase hay glutathione peroxidase (GSH)

Tổn thương chủ yếu của tế bào là kết quả từ sự biến đổi phân tử gây ra bởi ROS như acid béo đa- không bảo hòa trên màng lipid, các protein trọng yếu và DNA.

Ngoài ra, stress oxid hóa và ROS dính líu đến các trạng thái bệnh như bệnh TK Alzheimer, Parkinson,

Hình 12 Nitric Oxide Synthase

(NOS) ở tế bào TK

Giải thích

Có 3 dạng NOS đã được nhận dạng Tất cả chúng là homodimer với các tiểu đơn vị 130-160 kDa

Tất cả tâm kết hợp với NADPH, FAD và FMN gần đầu carboxyl (domain reductase), và tâm kết hợp với tetrahydrobiopterin (BH4) và heme gần đầu amino (domain oxygenase)

Domain reductase và oxygenase

Sự chiếm tâm này (gắn kết chất tín hiệu) làm dễ dàng hóa sự vận chuyển

e từ cofactor trong domain reductase tới heme trong việc sản sinh NO

NOS xúc tác quá trình biến đổi arginine

 citrulline và nitric oxide (NO)

NOS thần kinh (nNOS, bNOS, cNOS, kiểu I) kết hợp với protein đậm đặc ở màng hậu synapse (PSD-95)

Để đáp ứng với nồng độ Ca2+ nội bào gia tăng, nNOS tương tác với CaM

Phức Ca2+-CaM (trong sự kết hợp với

BH4) kết hợp với nNOS  sự chuyển vị nNOS từ màng đi vào tế bào chất

Sự khử phosphoryl của nNOS bởi calineurin khởi động sản sinh NO

NO hoạt hóa guanylyl cyclase (GC) và hoạt hóa con đường tín hiệu được điều hòa bởi cGMP khác

nNOS được hoạt hóa bằng sự