Hạt tải thuốc nano đã chuyển đổi

Dựa theo bản chất của hạt tải thuốc Ng` nói : vì time có hạn nên mình xin chỉ trình bày polymeric nanoparticles và dendrimer Polymeric nanoparticles Kích thước trong khoảng 10-100nm

Dựa theo kiểu tải thuốc

Nanocapsules

Là hệ thống có nhiều lỗ hỏng, trong đó thuốc được giới hạn trong một khoang gồm một lõi bên trong chất lỏng bao quanh bởi một màng polymer Các hoạt chất thường được hòa tan trong lõi bên trong, nhưng cũng có thể được hấp thụ lên bề mặt viên nang

Nanopheres

Hạt hình cầu có cấu tạo đơn khối – cấu trúc dạng ma trận, trong đó thuốc được phân tán hoặc hấp thụ trên bề mặt của hạt hoặc được bao bọc trong nang Lúc này được phân tán tự nhiên và đồng đều nhau

1 Phospholipid là một loại lipid và là thành phần chính của tất cả các màng tế bào

2 Hydrophilic : chất ưa nước ( có xu hướng tan trong nước )

3 Lipophilic : Tính ưa ẩm, đề cập đến khả năng của một hợp chất hóa học hòa tan trong chất béo, dầu, lipit và các dung môi không phân cực như hexane hoặc toluene

Dựa theo bản chất của hạt tải thuốc

Ng` nói : vì time có hạn nên mình xin chỉ trình bày polymeric nanoparticles và dendrimer

Polymeric nanoparticles

Kích thước trong khoảng 10-100nm

Hạt nano polymer này có khả năng phân hủy sinh học và được tổng hợp nên

từ phản ứng trùng hợp polymer Những polymer được ứng dụng trong dẫn truyền thuốc như poly(lactic acid) ( PLA), poly ( ethylene glycol) (PEG) , poly ( lactic-co-glycolic acid) (PLGA) …

Để tránh độc tính của các polymer tổng hợp thì ngày này người ta đã dần dần thay polymer tổng hợp bằng các polymer tự nhiên như chitosan ( chế biến từ

vỏ tôm ) hay gelatin

Chitosan được sử dụng làm nguyên liệu điều chế hạt nano chitosan trong những năm gần đây vì những tính chất ưu việt của nó ở kích thước nano

Chitosan là dạng deacetyl hóa từ chitin, có cấu trúc polysaccharide, được tìm thấy ở loài động vật giáp xác, côn trùng và một vài loại nấm Với nhiều tính

năng như tính tương thích sinh học, phân hủy sinh học , bám dính màng và

không độc hại, nó trở thành nguyên liệu cho nhiều ứng dụng dược sinh học

Do đó, hạt nano chitosan trở thành hệ thống phân phối thuốc có tiềm năng lớn

Nano chitosan do có kích thước siêu nhỏ ( từ 10 đến 1000nm) nên dễ dàng đi qua màng tế bào, có thể đưa vào cơ thể qua nhiều đường khác nhau như dùng ngoài da, dùng qua đường miệng, qua mũi … Nano chitosan có diện tích và điện tích bề mặt cực lớn nên được ứng dụng nhiều trong sinh y học như mang thuốc, vaccine, vector chuyển gen, chống khuẩn, thuốc điều trị ung thư… Khi

sử dụng nano chitosan làm chất dẫn thuốc, thuốc điều trị được bảo vệ bởi những hạt nano chitosan khỏi phân hủy sinh học Do kích thước rất nhỏ, những hạt này có tác dụng thấm sâu vào cơ thể, đưa thuốc đến đúng mục tiêu, nâng cao hiệu quả điều trị

Dendrimers

Dendrimers là các đại phân tử có cấu trúc phân nhánh ba chiều đối xứng trong không gian, có kích thước cỡ 1-10nm Cấu trúc dendrimers gồm 3 phần : Lõi , nhánh và lớp vỏ bên ngoài

Phần lõi dendrimer là chất khơi mào : có thể tạo dendrimer từ phân tử

diaminobutane (DAB) hoặc cystamine ( CYST) Nếu phân tử thuốc nhỏ thì có thể mang thuốc vào phía bên trong lõi

Đơn vị nhánh : đơn vị nhánh bên trong có thể là toàn bộ amin, hỗn hợp amide ( L-lysine dendrimer) Dendrimer dùng làm thuốc phải chọn đơn vị nhánh phù hợp với các ứng dụng dược học ( không độc, tương thích sinh học và tính linh động cao … )

Hạt tải thuốc nano:

Trong y học nano (nanomedicine) là một áp dụng của công nghệ nano vào y học cho việc phòng bệnh, chuẩn đoán và trị liệu bằng cách dùng vật liệu nano để thao táo các hệ thống sinh học ở mức tế bào hay xuống thấp hơn nữa ở cấp phân tử Việc tận dụng hạt nano làm ‘vật tải’ trong việc tải thuốc và nhả thuốc đúng ‘ địa chỉ’ trở thành đề tài nghiên cứu nóng vì nó liên quan đến việc phát triển dược liệu chống ung thư và khả năng doanh thu lớn cho các công ty y dược

Thuốc đề kháng ung thư hiên nay không những tiêu diệt tế bào ung thư mà còn tiêu huỷ cả tế bào sống tốt Sự huỷ diệt bừa bãi theo cơ chế ‘bom rải thảm ‘ không những phải trị liệu với liều thuốc rất cao mà còn đem đến những tác dụng phụ có hại cho người bệnh Để khắc phục khuyết điểm này và lợi dụng sự khác biệt về lý tính, hoá tính giữ tế bào bình thường và tế vào ung thư, hạt tải thuốc nano được thiết kế ở một kích cỡ tối ưu và có ‘ bộ cảm ứng’ biết cảm nhận , phân biệt tế bào, vừa có ‘ bộ phận đóng mở’ biết giữ và nhả thuốc khi ở trong môi trường có pH hay nhiệt độ thích hợp Hai yếu tố nổi bật của tế bào ung thư là có nhiệt độ cao hơn và

pH biểu thị nhiều tính acid hơn tế bào bình thường

-Hạt nano:

• Hạt tải thuốc nano được kết hợp với phân tử thuốc ở vỏ hoặc được chứa bên trong hạt Các phương thức phân phối thuốc dạng keo như liposome,polymer, micelles , hạt nano xốp ceramic, hạt nano kim loại, gần đây ống than nano đã được nghiên cứu chuyên sâu về việc sử dụng chúng trong điều trị ung thư

• Liposome

Liposome là một loại hạt có vỏ kép được thiết kế có tính thân nước

(hydrophilic) ở bề mặt trong và ngoài có thể duy chuyển trong môi trường sinh học và chứ phân tử trong trạng thái dung dịch nước

Giữa hai bề mặt là vùng chứ chất béo phospholipid và cholesterol ghét nước (hydrophilic), có khả năng hoà tan dược liệu thích béo(lipophilic) Ngoài ra bề mặt vỏ liposome được thiết kế với thành phần hoá học thích hợp sao cho hạt biết tránh các tế bào khoẻ mạnh , mà chỉ tác dụng với tế bào ung thư và nhả thuốc khi gặp một môi trường có một nhiệt độ pH nhất định Khi mà liposome

đi vào môi trường vi mô mang tính acid của khối u u thư và với lớp

phospholipid có đọ nhạy cảm với môi trường pH nó sẽ làm vỏ liposome tan vỡ

và nhả thuốc vào tế bào bệnh

• Polymer cung là vật tải thuốc có chức năng tương tự nhưng có cấu trúc đơn giản hơn

Vật liệu thường dùng là polymer sinh học chitosan hay polymer tổng

hợp,poly(butylcyano acrylate) Các polymer kết tập thành các mixen có tính tương thích sinh học (bio-copatible) và tính phân huỷ sinh học

(boi-degradable) Mixen polymer cũng được thiết kế có độ nhạy đối với môi trương

pH xung quanh

• Hoạt động của phân tử thuốc và hạt tải thuốc trong huyết quản:

Khi được đưa vào cơ thể, hạt nano sẽ theo hệ thống tuân hoàn qua mạch máu

để đi đến mục tiêu Kích cỡ của hạt nano hay mixen polymer là yếu tố quan trongjcho việc tải thuốc kích cỡ phải nằm trong phạm vi 4-400nm ( nếu nhỏ hơn 4nm hạt sẽ nhanh chóng bị thải ra theo đường bài tiết, còn hạt lớn hơn 400nm hạt sẽ bị hệ thống miễn dịch phát hiện loại trừ ra khỏi cơ thể) Ở đây người ta lợi dụng sự khác biệt giưa vunhf mô bình thường khoẻ mạnh và khối u ung thư Tế bào vung mô bình thường có liên kết khít khao, trong khi đó ở vách huyết quản của khối u có khoảng hở nanomet xuất hiện Phân tử thuốc tự do có thể đi xuyên vách qua sự thẩm thấu , khuếch tán tự nhiên, tác dụng và huỷ diệt các tế bào ung thư và diệt cả tế bào tốt Ngược lại khi thuốc đóng gói thành hạt tải nano, đọ lớn hạt không cho nó đi qua vách huyết quản nhưng có thể chui lọt qua những khoảng hở đi vào khối u

-hạt nano từ tính sự dụng gradient:

Hạt nanô từ tính có thể được chế tạo theo hai nguyên tắc: vật liệu khối được nghiền nhỏ đến kích thước nanô (top-down) và hình thành hạt nanô từ các nguyên tử

(bottom-up) Phương pháp thứ nhất gồm các phương pháp nghiền và biến dạng như nghiền hành tinh, nghiền rung Phương pháp thứ hai được phân thành hai loại

là phương pháp vật lý (phún xạ, bốc bay, ) và phương pháp hóa học (phương pháp kết tủa từ dung dịch và kết tủa từ khí hơi, )

Tạo ảnh sinh học:

Hạt nano của hợp chất bán dẫn hay kim loại chứa vài nguyên tử đến vài tram

nguyên tử, có đường kính vài nanomét cho đến vài trăm nanomet Khi được kích thích bằng song có năng lượng cao như tia tử ngoại hay ánh sang xanh, hạt nano phát huỳnh quang cho nhiều màu sắc khác nhau tuỳ vào kích cỡ hạt theo quy luật lượng tử Đặc tính này được tận dụng trong việc tạo ảnh, thắp sáng các tế bào trong nhiều ứng dụng y sinh học

Việc nối kết các phân tử có khả năng phát huỳnh quang (fluorophore) như

fluorescein (phát màu xanh lục) hay rhodamine (phát màu đỏ) vào các tế bào để định vị và quan sát sự phân bố trong những thí nghiệm sinh học đã được thực hiện

từ nhiều năm nay Tuy nhiên, các phân tử huỳnh quang này có cường độ phát

quang yếu và bị lu mờ sau vài phút hoạt động Hạt nano giải quyết được những vướng mắc này Trong cùng một điều kiện kích hoạt, hạt nano tỏa sáng gấp 20 lần phân tử huỳnh quang và giữ độ sáng liên tục không bị lu mờ theo thời gian

Hạt nano của của một số hợp chất bán dẫn chẳng hạn như CdS (cadmium sulfide), CdSe (cadmium selenide) có đặc tính phát huỳnh quang Hạt nano CdSe đã được công ty Invitrogen tung ra thị trường dưới thương hiệu Qdot Tuy nhiên, cadmium mang độc tính không thích hợp cho việc ứng dụng trong cơ thể Để khắc phục khuyết điểm này, một lớp ZnS (sulfide kẽm) được phủ lên bề mặt CdSe ngăn chận

sự rò rỉ của cadmium Sau đó, các loại nhóm biên hóa học (functional group), phân

tử sinh học, kháng thể, protein, được kết hợp trên bề mặt hạt cho từng ứng dụng khác nhau Dựa trên nguyên tắc phát quang theo qui luật lượng tử, hạt nano được chế tạo với nhiều kích cỡ và bề mặt được cải biến với kháng thể hay phân tử sinh học Hạt sẽ kết hợp với các loại tế bào khác nhau và dưới kính hiển vi các tế bào sẽ rực sáng như bầu trời đầy sao hay như cây thông Christmas với muôn màu sắc

Mặc dù liposome là vật tải nano phổ cập cho việc trị liệu ung thư, các nhà khoa học vẫn không ngừng hoàn thiện cấu trúc liposome Một trong những cải biến gần đây mang tính đột phá là việc kết hợp phân tử sinh học và hạt nano phát quang vào

bề mặt liposome, cho ra một loại vật liệu phức hợp nano đa năng (Hình 6) [6] Phân tử sinh học có chức năng bám vào tế bào ung thư nhưng không tác dụng với

tế bào khoẻ mạnh bình thường Vật liệu phức hợp nano này vừa có thể phát quang tạo ảnh, vừa tìm và kết nối với tế bào ung thư và nhả thuốc tấn công mục tiêu Việc phát quang tạo ảnh giúp người quan sát nhìn thấy tế bào ở vùng sâu trong cơ thể và ước lượng được mật độ kết tập và phân bố của liposome tại một "địa chỉ" nào đó

Ống than nano:

Cùng một phương pháp cải biến bề mặt tương tự, ống than nano đã được sử dụng thay cho liposome Ống than nano có đường kính từ vài nanomét đến vài chục nanomét Một bài báo cáo gần đây mô tả cách chế tạo và chức năng của ống than nano/hạt nano phát quang CdSe trong đó bề mặt ống được xử lý với polymer để hạt nano CdSe được nối kết dễ dàng Thuốc chống ung thư được chứa bên trong ống nano Vật liệu phức hợp nano này được tiêm vào chuột và khi kích hoạt bằng ánh sáng xanh, hạt nano trên bề mặt ống than lập loè ánh sáng đỏ Nhờ sự phát quang người ta quan sát được sự kết tập của vật liệu phức tạp nano này nhiều nhất ở tế

bào gan, thận, ruột, dạ dày của chuột thí nghiệm So với liposome là hạt tải thuốc thông dụng hiện nay, ống than nano có tiềm năng tải thuốc và nhả thuốc khá hiệu quả nhờ hiệu ứng xuyên thủng màng tế bào như cây kim Như đề cập ở phần kế tiếp, việc xuyên thủng có thể đưa đến hệ quả phát viêm tế bào và là một đề tài cần nghiên cứu triệt để trước khi đưa vào ứng dụng

Độc tính nano

Trong cao trào nghiên cứu nano và những cái hấp dẫn kinh tế của các sản phẩm nano, người ta thường mang khuynh hướng chủ quan đưa đến sự lạc quan tếu mà quên đi bóng dáng "tử thần" nano lẩn quất đâu đó trong màn đêm dày đặc vẫn chưa được ánh sáng khoa học vén mở Bản chất của các sản phẩm nano có thể gọi là bản chất của con dao hai lưỡi Một mặt, ứng dụng của chúng bao trùm tất cả mọi ngành trong khoa học tự nhiên và lan rộng sang y sinh học; những ứng dụng của y học nano cho thấy những thành quả vượt bực bất ngờ Mặt khác, những nguy hiểm ẩn tàng của sản phẩm nano vẫn còn mù mờ và chưa được hiểu cặn kẽ Mặc dù sự quan tâm về độc tính của các vật liệu nano được biểu hiện qua sự gia tăng số lượng các bài báo cáo nghiên cứu từ 50 bài năm 1999 đến 500 bài năm 2007, nhưng các vấn

đề liên quan đến độc tính, sự di chuyển, sự phân hủy hay bất phân hủy của vật liệu nano trong cơ thể con người vẫn còn là một đề tài nghiên cứu ở giai đoạn phôi thai Ống than nano là một thí dụ điển hình Ống than nano vỏ đơn (single-wall carbon nanotube, SWNT) đã được khảo sát cho thấy vật liệu này mang tác dụng như cây kim nano có thể xuyên thủng màng tế bào để tải thuốc và vaccin Tiềm năng này

mở ra một cơ hội trong việc phát triển phương pháp trị liệu mới kể cả việc trị liệu ung thư Tuy nhiên, một bài báo gần đây công bố một kết quả quan trọng gây sốc trong cộng đồng nghiên cứu nano Tác giả bài báo tiến hành một thí nghiệm bằng cách cấy các loại ống than nano vào mô phổi của chuột Kết quả cho thấy phân tử ống than nano vỏ đơn có tác dụng phát viêm (inflammation) giống như sợi asbestos (atbet, amiante, thạch miên) [1] Phát viêm biểu hiện triệu chứng đầu tiên đưa đến

ung thư May thay, các phân tử ống than nano thường kết tập trong dạng cụm như cụm tóc rối và khi ở dạng này ống than nano không có dấu hiệu tạo ra sự phát viêm

Kim loại bạc là một thí dụ khác Bạc đã dùng trong y dược từ 2.000 năm trước Đã

từ lâu người ta biết bạc ở dạng ion (Ag+) mang độc tính, nhưng bạc vẫn được dùng trong các sản phẩm đại trà như thuốc sát khuẩn và rất hiệu nghiệm trong việc diệt nhiều loại khuẩn ngay cả khuẩn có khả năng đề kháng thuốc trụ sinh Từ năm

1977, các cơ quan bảo vệ môi trường (Environmental Protection Agency, EPA) tại các nước tiên tiến trên thế giới đã liệt kê bạc vào danh sách kim loại gây ô nhiễm môi trường Sự đa dạng của các phương pháp tổng hợp hạt nano gần đây đã sản xuất rất nhiều sản phẩm chứa hạt nano bạc tiếp xúc trực tiếp với cơ thể con người khi sử dụng, từ chiếc vớ khử mùi chân hôi (!), màng lọc nước đến dược phẩm Thậm chí có công ty quảng cáo theo kiểu "lang băm" đề nghị mỗi ngày uống một muỗng dung dịch huyền phù bạc để "gìn giữ sức khoẻ", và uống bốn muỗng mỗi ngày để "tăng cường hệ thống miễn dịch" Hiện nay, chưa có một qui chế nào kiểm soát các sản phẩm này

Hai thí dụ trên cho thấy hai mặt đối nghịch của vật liệu nano Chúng có thể là một lương y với bàn tay hiền mẫu hay là tử thần đang lăm le lưỡi hái Thật ra, không phải con người và môi trường mới gần đây phải trực diện với những rủi ro gây ra bởi những vật liệu cực nhỏ Các loại hạt, bột với kích cỡ micromét đến nanomét là thành phần chính trong nhiều sản phẩm và gia dụng truyền thống như mỹ phẩm, kem chống nắng, mực viết, sơn, vỏ xe, vật liệu nha khoa v.v

Trong lĩnh vực y học nano, vật liệu nano được tiếp xúc với các tế bào một cách có chủ ý để tận dụng đặc tính của nó cho việc trị liệu Sự di động của hạt và tương tác với tế bào được theo dõi dưới cơ chế kiểm soát gắt gao Ngược lại, trong quá trình chế tạo, sản xuất và sử dụng các sản phẩm nano, sự tiếp xúc có thể xảy ra một cách không chủ ý và không có sự kiểm soát thích nghi Sự di động tràn lan trong môi trường, cơ thể con người, động vật, thực vật, đưa đến kết quả không lường trước được Người ta vẫn chưa hiểu rõ lý hóa tính của hạt nano như kích thước, bề mặt, hoạt tính bề mặt, độ hoà tan có ảnh hưởng gì đến độc tính nano

Một vật liệu y học nano lý tưởng phải mang đặc tính tương thích sinh học, nghĩa là khả năng thích ứng và không gây tác hại trong môi trường sinh học, và sự phân huỷ sinh học, nghĩa là khả năng tự phân huỷ sau khi hoàn thành nhiệm vụ Nếu sự phân huỷ sinh học xảy ra trong cơ thể thì sẽ theo cơ chế và với tốc độ như thế nào,

và sản phẩm phân hủy có mang độc tính hay không? Nếu có sự tương thích sinh