các loại hạt tải thuốc nano

Công Nghệ Nano là gì ? • Công nghệ nano là ngành công nghệ liên quan đến việc thiết kế, phân tích, chế tạo, ứng dụng các cấu trúc, thiết bị với kích thước, hình dáng ở qui mô nanomet. • Đối tượng là vật liệu nano • Công Nghệ nano gồm các vấn đề chính: o Cơ sở khoa học nano o Phương pháp quan sát và can thiệp ở qui mô nanomet o Chế tạo Vật liệu nano o Ứng dụng vật liệu nano • Cơ sở khoa học của công nghệ nano: o Chuyển tiếp từ tính chất cổ điển đến tính chất lượng tử > kích thước tới hạn ( các tính chất vật lý hóa học của vật liệu đều có 1 kích thước tới hạn, nếu vật liệu nhỏ vượt kích thước giới hạn thì tính chất vật lý ,hóa học của nó sẽ hoàn toàn thay đổi, cụ thể là tính chất lượng tử sẽ thể hiện rõ ràng hơn.) o Hiệu ứng bề mặt: ở thế giới nanomet, số nguyên tử nằm trên bề mặt vật liệu sẽ chiếm phần lớn tổng số nguyên tử > hiệu ứng liên quan đến bề mặt đa dạng tạo nên các ứng dụng đặt trưng cho công nghệ nano, vd: phủ nano diệt khuẩn, chống nước, chống trầy xước,... ) (Nguồn : https:vi.wikipedia.orgwikiCông_nghệ_nano, truy cập 2h50, 13112019) Một số ứng dụng tiêu biểu của công nghệ nao trong thế kỉ 21: • Quần áo, vớ,... phủ nano có khả năng diệt khuẩn, khử mùi hôi. • Ứng dụng trong chế tạo phân bón, thuốc xịt nhằm tăng khả năng hấp hấp thụ dinh dưỡng của cây cũng như diệt sâu bệnh. • ứng dụng của trong y học, cụ thể là chữa trị bệnh ung thư dạ dày. Cấu tạo hạt nano vàng oxit • Negatively charged iron oxide core: Lõi oxit sắt tích điện âm. • Positively charged cationic polymer layer: Lớp polymer tích điện dương. • Negatively charged gold seeds: Nhiều hạt vàng tích điện âm. • Complete gold: Phủ hoàn toàn lớp vàng. • Các hạt nano oxit sắt mạ vàng để có thể an toàn, chúng được bao phủ xung quanh bởi một hợp chất cao phân tử có tính tương thích sinh học cao như PVA (Polymers) , Silica (SiO2) hoặc vàng . Chất bao phủ có tác dụng chức năng hóa bề mặt để có thể liên kết với các phân tử khác như nhóm chức carboxyl, biotin, avidin, carbodiimide,… Liên kết bề mặt của nano 4 • Bề mặt của vàng liên kết gắn chặt với thiol (SH) và chứa các phân tử khác qua liên kết cộng hoá trị. (Các thiol gọi là mecaptan là các hợp chất hữu cơ chứa nhóm sulfhydrylSH gắn vào nguyên tử C.) 6 • Khi có sự hiện diện của SulfoNHS hiệu quả của khớp nối qua trung gian EDC được tăng lên cho kết hợp với kháng thể và cái phân tử khác bằng liên kết cộng hoá trị. Este NHS phản ứng amin hoặc este SulfoNHS có thể được tạo ra với bất kỳ phân tử có chứa carboxyl.5 • Bề mặt giá mang nano được ghép với poly ethylene glycol (PEG). Ở đó, các chuỗi ethylene glycol hình thành liên kết với các phân tử nước, dẫn đến sự hình thành một lớp hydrat. Lớp hydrat này cản trở sự hấp phụ protein và thực bào của hệ thực bào đơn nhân • Ngoài ra, có thể bao phủ các hạt nano bằng lớp màng tế bào chiết xuất từ tế bào bạch cầu hoặc hồng cầu, giúp cho bề mặt nano được “mô phỏng sinh học”. Các hạt nano bao phủ lớp mô phỏng sinh học này giảm sự hấp phụ bởi protein (IgG và albumin) 10 lần, giảm 5070% sự thực bào, giảm tích lũy trong gan và lách. Các ứng dụng khác Dựa vào tính chất và mục đích sử dụng ta có các ứng dụng khác nhau của hạt nano vàng trong chẩn đoán và điều trị. Các hạt nano được sử dụng trong nhiều mục đích như: liệu pháp nhiệt ảnh, ngắm mục tiêu, phân phối thuốc, hình ảnh, phân phối axit nucleic, và như một chất bổ trợ.... Các ứng ụng khác của nano 3

Công Nghệ Nano là gì ?

 Công nghệ nano là ngành công nghệ liên quan đến việc thiết kế, phân tích, chế tạo, ứng dụng các cấu trúc, thiết bị với kích thước, hình dáng ở qui mô nanomet

 Đối tượng là vật liệu nano

 Công Nghệ nano gồm các vấn đề chính:

o Cơ sở khoa học nano

o Phương pháp quan sát và can thiệp ở qui mô nanomet

o Chế tạo Vật liệu nano

o Ứng dụng vật liệu nano

 Cơ sở khoa học của công nghệ nano:

o Chuyển tiếp từ tính chất cổ điển đến tính chất lượng tử -> kích thước tới hạn ( các tính chất vật lý hóa học của vật liệu đều có 1 kích thước tới hạn, nếu vật liệu nhỏ vượt kích thước giới hạn thì tính chất vật

lý ,hóa học của nó sẽ hoàn toàn thay đổi, cụ thể là tính chất lượng tử

sẽ thể hiện rõ ràng hơn.)

o Hiệu ứng bề mặt: ở thế giới nanomet, số nguyên tử nằm trên bề mặt vật liệu sẽ chiếm phần lớn tổng số nguyên tử -> hiệu ứng liên quan đến bề mặt đa dạng tạo nên các ứng dụng đặt trưng cho công nghệ nano, vd: phủ nano diệt khuẩn, chống nước, chống trầy xước, )(Nguồn : https://vi.wikipedia.org/wiki/Công_nghệ_nano, truy cập 2h50,13/11/2019)

Một số ứng dụng tiêu biểu của công nghệ nao trong thế kỉ 21:

 Quần áo, vớ, phủ nano có khả năng diệt khuẩn, khử mùi hôi

 Ứng dụng trong chế tạo phân bón, thuốc xịt nhằm tăng khả năng hấp hấp thụdinh dưỡng của cây cũng như diệt sâu bệnh

 ứng dụng của trong y học, cụ thể là chữa trị bệnh ung thư dạ dày

Cấu tạo hạt nano vàng oxit

 Negatively charged iron oxide core: Lõi oxit sắt tích điện âm

 Positively charged cationic polymer layer: Lớp polymer tích điện dương

 Negatively charged gold seeds: Nhiều hạt vàng tích điện âm

 Complete gold: Phủ hoàn toàn lớp vàng

 Các hạt nano oxit sắt mạ vàng để có thể an toàn, chúng được bao phủ xung quanh bởi một hợp chất cao phân tử có tính tương thích sinh học cao như PVA (Polymers) , Silica (SiO2) hoặc vàng Chất bao phủ có tác dụng chức năng hóa bề mặt để có thể liên kết với các phân tử khác như nhóm chức carboxyl, biotin, avidin, carbodiimide,…

Liên kết bề mặt của nano [4]

 Bề mặt của vàng liên kết gắn chặt với thiol (-SH) và chứa các phân tử khác qua liên kết cộng hoá trị (Các thiol gọi là mecaptan là các hợp chất hữu cơ chứa nhóm sulfhydryl-SH gắn vào nguyên tử C.) [6]

 Khi có sự hiện diện của Sulfo-NHS hiệu quả của khớp nối qua trung gian EDC được tăng lên cho kết hợp với kháng thể và cái phân tử khác bằng liên kết cộng hoá trị. Este NHS phản ứng amin hoặc este Sulfo-NHS có thể được tạo ra với bất kỳ phân tử có chứa carboxyl.[5]

 Bề mặt giá mang nano được ghép với poly ethylene glycol (PEG) Ở đó, các chuỗi ethylene glycol hình thành liên kết với các phân tử nước, dẫn đến sự hình thành một lớp hydrat Lớp hydrat này cản trở sự hấp phụ protein và thực bào của hệ thực bào đơn nhân

 Ngoài ra, có thể bao phủ các hạt nano bằng lớp màng tế bào chiết xuất từ tế bào bạch cầu hoặc hồng cầu, giúp cho bề mặt nano được “mô phỏng sinh học” Các hạt nano bao phủ lớp mô phỏng sinh học này giảm sự hấp phụ bởi protein (IgG và albumin) 10 lần, giảm 50-70% sự thực bào, giảm tích lũy trong gan và lách

Các ứng dụng khác

-Dựa vào tính chất và mục đích sử dụng ta có các ứng dụng khác nhau của hạt nano vàng trong chẩn đoán và điều trị Các hạt nano được sử dụng trong nhiều mụcđích như: liệu pháp nhiệt ảnh, ngắm mục tiêu, phân phối thuốc, hình ảnh, phân phối axit nucleic, và như một chất bổ trợ

Các ứng ụng khác của nano [3]

Nguyên lý hoạt động:

Hạt nanô từ tính có tính tương hợp sinh học được gắn kết với thuốc điều trị Lúc này hạt nanô có tác dụng như một hạt mang Thông thường các hạt nano vàng oxittạo thành một chất lỏng từ và đi vào cơ thể thông qua hệ tuần hoàn Ví dụ ở đây ta

sử dụng hạt nano vàng oxit bề mặt có gắn kháng thể nhắm mục tiêu và thuốc doxorubicin để diệt tế bào khối u

Thông thường các hạt nano thường được tiêm vào các tĩnh mạnh, động mạch (hoặc

có thể tiêm trực tiếp vào vị trí khối u ) nên các thông số thủy lực như thông lượng máu, nồng độ chất lỏng từ, thời gian tuần hoàn đóng vai trò quan trọng như các thông số sinh lý học như khoảng cách từ vị trí của thuốc đến nguồn từ trường, mức

độ liên kết hạt nano, và thể tích của khối u Thực chất Gradient từ trường có tác dụng tập trung các hạt Hiệu quả của việc dẫn truyền thuốc phụ thuộc vào cường

độ từ trường, gradient từ trường, thể tích và tính chất từ của hạt nanô

Các hạt có kích thước micrô mét (tạo thành từ những hạt siêu thuận từ có kích thước nhỏ hơn) hoạt động hiệu quả hơn trong hệ thống tuần hoàn đặc biệt là ở các mạch máu lớn và các động mạch

Sử dụng nam châm tập trung các hạt nano trong mạch máu

Nguồn từ trường thường là nam châm NdFeB có thể tạo ra một từ trường khoảng 0,2 T và gradient từ trường khoảng 8 T/m với động mạch đùi và khoảng 100 T/m với động mạch cổ Điều này cho thấy quá trình dẫn thuốc bằng hạt nanô từ tính có hiệu quả ở những vùng máu chảy chậm và gần nguồn từ trường.[21]

Khi các hạt nano đi vào mạch máu, người ta dùng một gradient từ trường ngoài rất mạnh để tập trung các hạt vào một vị trí nào đó trên cơ thể

Một khi các hạt nano được tập trung tại vị trí khối u các hạt nano sẽ kết dính với bềmặt của tế bào khối u

Vì trên bề mặt của tế bào khối u xuất hiện nhiều thụ thể vai trò như kháng nguyên

Bề mặt tế bào khối u [2]

Khi gặp các kháng thể trên hạt nano , nó sẽ liên kết với nhau theo nguyên tắc chìa khoá ổ khoá

Liên kết hạt nano với bề mặt khối u [2]

Quá trình nhả thuốc có thể diễn ra thông qua cơ chế hoạt động của các enzym hoặc các tính chất sinh lý học do các tế bào ung thư gây ra như độ pH, quá trình khuyếch tán hoặc sự thay đổi của nhiệt độ.[20]

Khi các hạt nano đã gắn lên bề mặt khối u thì nó bắt đầu xâm nhập nội bào , có nghĩa là cái hạt nano nó sẽ được xâm nhập vào bên trong tế bào khối u

Hạt nano xâm nhập nội bào vào trong khối khu [2]

Những phần tử nano này nhạy cảm với pH sao cho giảm độ pH từ mức pH sinh lý (7,4) đến mức pH nội bào (~ 6,4) gây ra co giãn thuận nghịch của hạt nano trong kích thước kích thước từ 55 nm đến 340 nm; điều này tạo thuận lợi cho việc phóng

thích thuốc doxorubicin vào dịch bào tương (cytosol) Một khi các tế bào (ung thư)

đã bị chết do doxorubicin và phân rã, các hạt nano chuyển đến các tế bào lân cận

và chu trình được lặp đi lặp lại.[1]

Hạt nano nhả thuốc bên trong tế bào khối u [2]

LIPID NANOCARRIER

1 Giời thiệu

-Lipid là các phân tử amphiphilic, trong đó một phần của phân tử là ưa nước vàmột số khác kỵ nước Khi lipit được đặt tiếp xúc với nước, các tương tác bất lợicủa các phân đoạn kỵ nước của phân tử với dung môi dẫn đến việc tự lắp ráp lipid,thường ở dạng liposome

-Liposome bao gồm một lõi nước bao quanh bởi một lớp lipid kép, giống như mộttấm màng ngăn cách lõi nước bên trong với phần lớn bên ngoài

Hình 1: Cấu trúc của Liposome

-Liposome được coi là một hệ vận chuyển lý tưởng với khả năng chứa, bảo vệ, vậnchuyển và giải phóng hoạt chất vào những vị trí mong muốn trong cơ thể một cáchchính xác và đúng liều lượng

-Liposome đã được sử dụng để cải thiện chỉ số điều trị của thuốc mới bằng cáchđiều chỉnh sự hấp thụ thuốc, giảm chuyển hóa, kéo dài thời gian bán hủy sinh họchoặc giảm độc tính Sự phân phối thuốc sau đó được kiểm soát chủ yếu bởi các đặctính của chất mang và không còn phụ thuộc bởi các đặc tính hóa lý của thuốc

Hình 2: Cấu trúc và thiết kế cho việc cung cấp thuốc liposome.

Liposome có thể được chức năng hóa bề mặt để cung cấp khả năng tàng hình thôngqua PEGylation và để thúc đẩy endocytosis qua trung gian thụ thể bằng cách sửdụng các phối tử nhắm mục tiêu như kháng thể, peptide, protein, carbohydrate vàcác phân tử nhỏ khác

2 Ứng dụng của Liposome:

-Các hệ thống phân phối thuốc mới như liposome được phát triển khi các phươngthức hiện tại không phù hợp Trong số tất cả các nền tảng nano, liposome đã chứng

minh rằng mình là một nền tảng nano uy tín nhất với một số công thức được FDAphê chuẩn để điều trị ung thư và có tác động lớn nhất đến ung thư cho đến nay, bởi

vì kích thước, tính tương hợp sinh học, khả năng phân hủy sinh học, tính ưa nước

và tính kỵ nước độc tính và miễn dịch

-Dựa trên các đặc tính này, một số chế độ phân phối thuốc có thể được liệt kê:

+các chế độ chính là tăng khả năng hòa tan thuốc (ví dụ amphotericin B,minoxidil)

+bảo vệ các phân tử thuốc nhạy cảm (ví dụ như cytosine arabinose, DNA,RNA, antisense olgionucleotide, ribozyme)

+tăng cường hấp thu nội bào (tất cả các tác nhân, bao gồm cả thuốc chốngung thư, kháng sinh và thuốc chống vi rút)

+thay đổi tính phân phối sinh học của thuốc

Hình 3: Sơ đồ phân phối tế bào và mục tiêu cụ thể của các hạt nano chứa thuốc

(liposome thường xuyên nhất) thông qua nội tiết và thụ thể trung gian.

2.1 Bào chế thuốc

-Liposome được ứng dụng nhiều trong lĩnh vực bào chế thuốc nhờ 4 tính năng:Hòa tan hiệu quả các khoáng chất khó tan như sắt, magie, kẽm…; tăng khả năng

hấp thu của màng tế bào với hoạt chất; giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc điều trịung thư với cơ thể; cung cấp phospholipid giúp bảo vệ dạ dày, tá tràng khỏi viêmloét.

-Trong y học, có nhiều loại thuốc mà khoảng cách từ liều “điều trị hiệu quả” đếnliều “gây độc” khá gần nhau Với các loại thuốc này, việc tăng liều cho bệnh nhânkhá nguy hiểm

-Công nghệ Liposome được áp dụng đối với thuốc chống ung thư, các đoạn gene,protein tái tổ hợp Nhờ đặc điểm dược động học của Liposome, các hoạt chất sẽđược vận chuyển đến tế bào đích chính xác, giúp nâng cao hiệu quả điều trị, giảmđộc tính so với dạng thuốc truyền thống

Trong điều chế dược phẩm, Liposome còn giúp các hoạt chất kém tan thẩm thấuvào thành ruột non, giúp cơ thể hấp thu nhanh và tăng hiệu quả điều trị Sắt là mộttrong những chất khó tan có thể ứng dụng công nghệ Liposome, khiến người uốngkhông cảm thấy vị tanh đặc trưng của kim loại Ngoài ra, các hiện tượng khó chịuthường gặp khi uống viên sắt như ợ nóng, buồn nôn, táo bón cũng giảm đáng kể

2.2 Điều chế thuốc chống nấm

Amphotericin B là một kháng sinh chống nấm được sử dụng trong các trường hợp nhiễm nấm nghiêm trọng, có thể gây tử vong hoặc ngăn ngừa nhiễm khuẩn nấm ở những bệnh nhân bị sốt, lượng bạch cầu trong máu thấp (bạch cầu trung tính) hoặc bệnh nhân có hệ miễn dịch suy yếu (người nhiễm HIV, ghép tạng hoặc ung thư)

Hình 4: Thuốc chống nấm Amphotericin B

Amphotecirin B hoạt động bằng cách ngăn chặn sự phát triển của nấm nhờ gắn vào sterol (chủ yếu là ergosterol) ở màng tế bào nấm làm biến đổi tính thấm của màng Nó cũng gắn với sterol bào chất của người (chủ yếu cholesterol) nên giải thích được một phần độc tính của thuốc đối với người Để khắc phục độc tính này, dựa vào đặc điểm không tan trong nước của amphotericin B

để bào chế thuốc dưới dạng liposome bằng cách tạo phức với phospholipid kép của lớp vỏ liposome.

2.3 Trị liệu ung thư (thiếu cơ chế hoạt động của thuốc)

Hình 5: Hoạt động của thuốc trị ung thư đến các khối u thông qua các thụ thể

-Doxorubicin là một loại anthracycline hóa trị được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp điều trị ung thư lâu nay

Hình 6: Công thức hóa học của Doxorubicin

-Doxorubicin hoạt động bằng cách làm chậm hoặc ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư Thuốc được tiêm vào tĩnh mạch với liều lượng dựa trên tình trạng y tế, kích thước cơ thể và khả năng đáp ứng điều trị của người bệnh.

-Tuy nhiên độc tính của Doxorubicin cũng rất cao Tác dụng phụ thường gặp có thể có như rụng tóc, ức chế tủy xương, nôn mửa, phát ban và viêm miệng Các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn có thể bao gồm các phản ứng dị ứng như sốc phản vệ, tổn thương tim, tổn thương mô tại chỗ tiêm, bỏng phóng xạ và ung thư bạch cầu liên quan đến điều trị Người ta cũng thường thấy nước tiểu đổi màu đỏ trong vài ng

-Để khắc phục những độc tính của thuốc này đối với người dùng và người chăm sóc, người ta đã bào chế dạng thuốc tiêm liposome với dược phẩm doxorubicin chữa ung thư.

Hình 7: Cấu trúc của thuốc tiêm Liposome Doxorubicin

-Theo kết quả thí nghiệm, thuốc chữa ung thư hướng trúng đích Liposome Doxorubicin đã thử nghiệm thành công trong điều trị trên chuột được gắn tế bào ung thư người Thuốc chỉ diệt khối u

ác tính mà không gây tổn hại đến phần lành, giảm thấp nhất độc tính của thuốc đối với cơ thể.

Như vậy, liposome đã cho thấy khả năng vận chuyển thuốc nội bào cùng với việctăng cường phân phối thuốc đến các vị trí gây bệnh do có khả năng tuần hoàn kéodài và hiện đã có một số sản phẩm được chấp nhận sử dụng trên lâm sàng

Hình 8: Onivyde (dạng liposome chứa irinotecan) được FDA chấp thuận 10/2015 trong điều trị phối hợp với 5-flourouracil và leucovorin để điều trị cho bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn có tiến triển

Hình 9: Vyxeos (dạng liposome chứa Daunorubicin và Cytarabin) được FDA chấp nhận năm 8/2017 trong điều trị bệnh bạch cầu myeloid thể cấp tính

NGUYÊN LÝ HOẠT ĐỘNG:

Hạt nanô từ tính có tính tương hợp sinh học được gắn kết với thuốc điều trị

Lúc này hạt nanô có tác dụng như một hạt mang Thông thường hệ thuốc/hạt tạo ra một chất lỏng

từ và đi vào cơ thể thông qua hệ tuần hoàn Khi các hạt đi vào mạch máu, người ta dùng một gradient từ trường ngoài rất mạnh để tập trung các hạt vào một vị trí nào đó trên cơ thể Một khi

hệ thuốc/hạt được tập trung tại vị trí cần thiết thì quá trình nhả thuốc có thể diễn ra thông qua cơ chế hoạt động của các enzym hoặc các tính chất sinh lý học do các tế bào ung thư gây ra như độ

pH, quá trình khuyếch tán hoặc sự thay đổi của nhiệt độ

Quá trình vật lý diễn ra trong việc dẫn truyền thuốc cũng tương tự như trong phân tách tế bào Gradient từ trường có tác dụng tập trung hệ thuốc/hạt Hiệu quả của việc dẫn truyền thuốc phụ thuộc vào cường độ từ trường, gradient từ trường, thể tích và tính chất từ của hạt nanô

Các chất mang (chất lỏng từ) thường đi vào các tĩnh mạnh hoặc động mạch nên các thông số thủy lực như thông lượng máu, nồng độ chất lỏng từ, thời gian tuần hoàn đóng vai trò quan trọng như các thống số sinh lý học như khoảng cách từ vị trí của thuốc đến nguồn từ trường, mức độ liên kết thuốc/hạt, và thể tích của khối u

Các hạt có kích thước micrô mét (tạo thành từ những hạt siêu thuận từ có kích thước nhỏ hơn) hoạt động hiệu quả hơn trong hệ thống tuần hoàn đặc biệt là ở các mạch máu lớn và các động mạch Nguồn từ trường thường là nam châm NdFeB có thể tạo ra một từ trường khoảng 0,2 T và gradient từ trường khoảng 8 T/m với động mạch đùi và khoảng 100 T/m với động mạch cổ Điều này cho thấy quá trình dẫn thuốc bằng hạt nanô từ tính có hiệu quả ở những vùng máu chảy chậm và gần nguồn từ trường

Tuy nhiên, khi các hạt nanô chuyển động ở gần thành mạch máu thì chuyển động của chúng không tuân theo định luật Stoke nên với một gradient từ trường nhỏ hơn quá trình dẫn thuốc vẫn

có tác dụng.

Các hạt nanô từ tính thường dùng là ô-xít sắt (magnetite Fe 3 O 4 , maghemite a-Fe 2 O 3 ) bao phủ xung quanh bởi một hợp chất cao phân tử có tính tương hợp sinh học như PVA, detran hoặc silica Chất bao phủ có tác dụng chức năng hóa bề mặt để có thể liên kết với các phân tử khác như nhóm chức carboxyl, biotin,

-Hạt sử dụng liên kết hoá học : polymer , liposome ,…

Nanocapsules

Là hệ thống có nhiều lỗ hỏng, trong đó thuốc được giới hạn trong một khoang gồm một lõi bên trong chất lỏng bao quanh bởi một màng polymer Các hoạt chất thường được hòa tan trong lõi bên trong, nhưng cũng có thể được hấp thụ lên bề mặt viên nang