Ton thuong gan do thuoc

Hơn 1.000 loại thuốc có liên quan đến khả năng gây độc cho gan1 Chiếm 10% tổng số các tác dụng phụ do thuốc1 Chiếm 30% số trường hợp viêm gan cấp1 Thuốc làm tổn thương gan là nguyên nhân chính để bị rút khỏi thị trường1 > 50% suy gan cấp tính tại Hoa kỳ là do thuốc gây ra2 Tỉ lệ mắc bệnh không rõ do khó khăn trong chẩn đoán và việc báo cáo Dược cảnh giác chưa được quan tâm đúng mức

PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG Trưởng Khoa Tiêu hóa

Bệnh viện ĐH Y Dược TPHCM

Gan là cơ quan quan trọng để hóa giải các độc chất từ bên ngoài vào

nhưng gan cũng là mục tiêu

chính chịu sự tác động của

các độc chất đó

Dịch tễ học Tổn thương gan do thuốc

 Hơn 1.000 loại thuốc có liên quan đến khả năng gây độc cho gan 1

 Chiếm 10% tổng số các tác dụng phụ do thuốc 1

 Chiếm 30% số trường hợp viêm gan cấp 1

 Thuốc làm tổn thương gan là nguyên nhân chính để bị rút

khỏi thị trường 1

 > 50% suy gan cấp tính tại Hoa kỳ là do thuốc gây ra 2

 Tỉ lệ mắc bệnh không rõ do khó khăn trong chẩn đoán và

việc báo cáo Dược cảnh giác chưa được quan tâm đúng mức

1 Chau, Tai-nin Medical Bulletin March 2008 Vol 13 no.3, 2 Ostapowicz G et al Results of prospective

study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the US Ann Intern Med 2002;137:947-954

Chuyển hóa thuốc tại gan

Phase I Oxýt hóa

(CYP450)

Phase II liên hợp (Glucoronidation etc)

Các thuốc tác động qua CYP450 Thúc đẩy

Cơ chế gây tổn thương gan do thuốc

Kaplowitz N., Clinical Infectious Diseases 2004; 38 (Suppl 2): S44–8

Hai dạng thuốc gây độc tính trên gan

Thuốc gây độc gan phụ thuộc vào liều lượng

Thuốc Độc tính trên gan

Acetaminophen Gây hoại tử tế bào gan do dùng một liều gây độc

hoặc tổng liều theo thời gian

Amiodarone Gây gan nhiễm mỡ mạn tính do tổng liều theo

thời gian

Bromfenac Gây độc sau khi dùng thuốc kéo dài

Cyclosporine Gây tắc mật khi nồng độ thuốc trong máu ở

ngưỡng gây độc

Methotrexate Làm tăng transaminases và gây xơ hóa sau một

liều hoặc tổng liều cao

Niacin Tổn thương mạch máu sau khi dùng liều cao

Thuốc viên ngừa

thai

Gây u gan sau khi dùng liều kéo dài

Tetracycline Gây gan nhiễm mỡ sau khi dùng tổng liều cao

Kim, J An overview of DILD US Pharm 2005;11:HS-10HS-21

Phản ứng đặc dị và các dạng tổn thương gan

Thuốc Các dạng tổn thương gan

INH, trazodone, diclofenac, nefazodone,

venlafaxine, lovastatin

Hoại tử tế bào gan

Chlopromazine, estrogen, erythromycin,

các macrolides khác

Tắc mật

Phenytoin, sulfamethoxazole, Phản ứng dị ứng miễn dịch

Diltiazem, sulfonamides, quinidine Viêm gan thể u hạt

Didanosine, tetracycline, valproic acid Gan thoái hóa mỡ cấp

Nitrofurantoin, methyldopa, lovastatin,

minocycline

Viêm gan tự miễn

Thuốc viên ngừa thai, steroid U gan (FNH, Adenoma)

Co-amoxiclav, carbamazepine,

cyclosporine, methimazole

Tổn thương gây tắc mật/ tổn thương hỗn hợp ở tế bào gan

Jiwon K US Pharm 2005;11:HS-10-HS-21

Các yếu tố nguy cơ tổn thương gan do thuốc

 Chủng tộc (người da đen và TBN dễ ngộ độc INH)

 Tuổi (giảm hoạt tính CYP theo tuổi)

 Giới tính (nữ > nam)

 Nghiện rượu (giảm glutathion và các chất khử)

 Thức ăn (nước ép bưởi, bắp cải, bông cải xanh )

 Bệnh gan có sẵn

 Di truyền (tính đa hình gen CYP)

 Sử dụng đồng thời nhiều thuốc khác, tác dụng kéo dài

 Các yếu tố khác: nhiễm HIV, suy dinh dưỡng, ăn chay

(glutathione thấp)

Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương gan do thuốc

Bệnh cảnh lâm sàng tổn thương gan

do một số thuốc

Kaplowitz N., Clinical Infectious Diseases 2004; 38 (Suppl 2): S44–8

Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương gan do thuốc

 ALT tăng < 3 lần giới hạn bình thường

 Phosphatase kiềm và bilirubin hiếm khi tăng

 Men gan không tiếp tục tăng dù vẫn tiếp tục dùng

thuốc

 Hiếm khi có tổn thương mô học nặng

 Thường gặp nhất: INH, tacrine, kháng sinh, chống

trầm cảm, thuốc hạ lipd máu, sulfonamide, salicylate, sulfonylurea, và quinidine

Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương gan do thuốc

2/ Viêm gan cấp

 Viêm gan cấp do thuốc có bệnh cảnh lâm sàng tương

tự như viêm gan virus

 Tổn thương mô học có thể gặp:

 Hoại tử tế bào gan theo vùng: thuốc có độc tính nội tại

 Hoại tử tế bào gan không theo vùng: thuốc có độc tính

đặc dị

 Thoái hóa mỡ

Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương gan do thuốc

3/ Tắc mật:

 Bệnh cảnh lâm sàng tương tự như tắc mật ngoài

gan: vàng da, ngứa, phân bạc màu

 Phosphatase kiềm và bilirubin tăng cao

 Men gan tăng nhẹ, thường < 3 lần bình thường

 Tiên lượng nói chung tốt hơn bệnh cảnh hủy tế bào

gan

 Thường do thuốc: captopril, chlorpromazine,

dicloxacillin, erythromycin, naproxen, sulfonylureas

15

Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương

gan do thuốc 5/ Gan thoái hóa mỡ

 Biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu: chán ăn, buồn nôn, nôn, vàng da

 Men gan và bilirubin tăng không cao

 Mô học: thoái hóa mỡ hạt nhỏ (microvesicular)

Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương gan do thuốc

6/ Biểu hiện ngoài gan

 Phản ứng quá mẫn

 Phản ứng tương tự tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm

khuẩn: hạch to, tăng lympho, lympho không điển hình

 Vài thuốc có thể gây tổn thương đa cơ quan: tủy

xương, thận, phổi, da, mạch máu ) (vd

chlorpromazine, amoxicillin-clavulanate, erythromycin,

sulindac )

 Huyết thanh miễn dịch có thể dương tính trong một số

trường hợp dùng procainamide và

hydrochlorothiazide

Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương gan do thuốc

 Viêm gan mạn

 Tắc mật mạn

 Tắc mật trong gan

 Tắc mật ngoài gan do xơ hóa đường mật

 Thoái hóa mỡ hạt to (macrovesicular)

 Xơ hóa, xơ gan

 Phospholipid hóa: thuốc kết hợp với phospholipid

màng  giảm thoái biến phospholipid màng Lâm

sàng biểu hiện bằng gan to kèm hay không suy gan

Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương gan do thuốc

 Bệnh mạch máu:

 Tắc tĩnh mạch gan

 Ứ huyết dạng hang trong gan (peliosis hepatis)

 Hội chứng tắc nghẽn xoang gan

 Viêm gan dạng u hạt

 Tân sinh: adenoma

angiosarcoma, HCC

Chẩn đoán

 Bệnh sử: liều dùng, đường dùng, thời gian dùng

thuốc, lần nhập viện gần đây, các thuốc dùng

đồng thời, các loại thảo dược

 Lưu ý phản ứng đặc dị của thuốc  cần hỏi việc

sử dụng bất kỳ thuốc nào trong 3 tháng qua

 Cần phải loại trừ những nguyên nhân khác gây tổn thương gan hoặc ứ mật

 50% men gan giảm dần về bình thường trong vòng

8 ngày sau khi ngưng thuốc

 Tái sử dụng thuốc: không khuyến khích

21

Chẩn đoán

 Bilirubin (TP) – đánh giá mức độ vàng da và có ý nghĩa tiên lượng bệnh

 Bilirubin (GT) – đánh giá mức độ tán huyết

 Alkaline phosphatase – chẩn đoán tắc mật

 AST(SGOT) và ALT(SGPT) - đánh giá mức độ hoại tử tế bào gan

Chẩn đoán

Hình ảnh học giúp loại trừ các bệnh gan khác

 Siêu âm bụng: rẻ hơn so với CT scan và MRI, cho kết

quả nhanh Đánh giá tốt tình trạng túi mật, ống mật, các khối u ở gan

 CT scan: giúp đánh giá các tổn thương khu trú ở gan có kích thước  1cm , hoặc các tổn thương gan lan tỏa,

đồng thời giúp đánh giá các cấu trúc khác trong ổ bụng

 MRI: cho hình ảnh tương phản rõ, giúp đánh giá nang, hemangioma, các khối u nguyên phát hay thứ phát, tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch trên gan, đường mật

 Sinh thiết gan: không cần thiết trong mọi trường hợp,

nhưng có thể hướng đến 1 nguyên nhân rõ ràng hơn

23

Điều trị Tổn thương gan do thuốc

 Ngưng thuốc gây độc gan

 Điều trị triệu chứng:

 Ngứa: cholestyramine, ursodeoxycholic acid

 Điều trị nâng đỡ: BDD, Phosphatidyl choline,

 Điều trị đặc hiệu:

 Acetaminophene: N-Acetylcystein

 Valproic acid: L- carnitine

Chuyển hóa Acetaminophen

Acetaminophen

Reactive intermediate (NAPQI)

Process

5-8%

25-36% 47-62%

Mitchell JB et al Acetaminophen-induced hepatic necrosis: I Role of drug metabolism J Pharmacol Exp Therapeut 1973 Oct;187:185-194; Rumack BH Acetaminophen hepatotoxicity: The first 35 years Clinical Toxicology 2002;40(1):3-20

Acetaminophen gây độc ở gan

YẾU TỐ SỰ TƯƠNG QUAN

Tuổi Trẻ em có thể tính đề kháng cao hơn người lớn

Liều dùng Liều gây độc tối thiểu: 7.5 g (  100 mg/kg ở người lớn,>150

mg/kg ở trẻ em) Tổn thương nghiêm trọng có thể với liều >15 g Nồng độ trong máu Liên quan đến liều dùng, thời gian sau khi ăn, dạ dày trống Tình trạng nghiện

rượu mạn

Ngưỡng liều độc thấp ; tiên lượng xấu

Khi đói Ngưỡng liều độc thấp

Các thuốc dùng

đồng thời

Ngưỡng liều độc thấp, tiên lượng xấu, tai nạn điều trị, (vd:

INH, phenytoin, zidovudine) Thời gian phát hiện Phát hiện trễ hoặc điều trị muộn (>16 giờ), tiên lượng xấu

Thuốc giải độc để điều trị quá liều

Acetaminophen

N-acetylcysteine (NAC)

giờ, kéo dài đến 72 giờ)

150 mg/ kg trong 15 phút pha trong 200 ml dung dịch

dextrose 5%, liều thứ hai 50 mg/kg 4 giờ sau, khi nồng

độ acetaminophen cho thấy có nguy cơ cao bị nhiễm độc

gan và tổng liều là 300 mg / kg trong 24 giờ)

Sleisenger 8 th ed

“Thảo dược” không có nghĩa là “vô hại”

 Portland Oregon : 50% BN bị suy gan bùng phát được ghi nhận có

hoặc đang sử dụng gần đây các thảo dược bổ sung dinh dưỡng 2

 BV Thụy Sĩ : 10 trường hợp nhiễm độc gan nặng do các sản phẩm

Herbalife 3

1 Stickel F et al Herbal hepatotoxicity J Hepatol 2005;43:901-910, 2 Chau, Tai-nin Dug-induced Liver Injury: An Update Medical

Bulletin March 2008 vol 13 No 3 3 Shoepfer A.M et al Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severe hepatotoxicity

associated with dietary supplements from Herbalife products J Hepatol 47 (2007), 521-526,

Độc tính trên gan của statin

Độc tính trên gan của statin hiếm (tần số < 2%)

Tăng AST hoặc ALT không triệu chứng , vàng da hoặc tăng bilirubine hiếm gặp

Độc tính trên gan tùy thuộc liều

Tăng aminotrasferase thường xảy ra trong vòng

12 tuần đầu điều trị

AST và ALT trở về bình thường khi ngưng thuốc

Russo M et al How to use statins in patients with chronic liver disease Cleveland Clinic J of Med 2004;71:58-176.

Lưu đồ điều trị bằng statin ở bệnh nhân có bệnh gan mạn

Bắt đầu bằng statin ở liều thấp, đề nghị

ngưng uống rượu

AST hoặc ALT > 2 lần

bình thường trở lên

AST hoặc ALT có nồng độ gần bằng lúc

trước khi điều trị hoặc tăng nhẹ Xét nghiệm AST, ALT trong 2 tuần

Ngừng điều trị bằng statin Tính đến việc thử

điều trị bằng một loại

statin khác sau khi nồng

độ AST, ALT trở lại mức

ban đầu

Tiếp tục điều trị bằng statin, theo dõi tăng men gan mỗi tháng trong 3 tháng

đầu, sau đó là 4 lần mỗi năm

Nếu cần phải tăng liều, kiểm tra men gan 2 tuần sau khi đổi liều, sau đó hàng tháng cho 3 tháng sau đổi liều

Russo M et al How to use statins in patients with chronic liver disease Cleveland Clinic J of

Med 2004;71:58-176

Kết luận

Tổn thương gan do thuốc là vấn đề cần quan tâm hơn vì việc sử dụng thuốc ngày càng phổ biến và lạm dụng

Chẩn đoán tổn thương gan do thuốc cần loại trừ các nguyên nhân khác

Xử lý tổn thương gan do thuốc chủ yếu là ngưng thuốc và dùng các thuốc hỗ trợ, bảo vệ gan

Xin c ả m ơ n và