Tài liệu betalactam II

• Công hiệu trên E.coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella… • Không có hoạt tính trên trực khuẩn gram âm sản xuất cephalosporinase: Enterobacter, Serratia, Providencia, PHỔ KHÁNG KHUẨN

N NH

O O

R 1

1

3 4

5

6 7

Cephalosporin

S

2 COOH

R 2

2 3

4

5 6

H

C

OAc O

CH2CH2CH2CH

- hoạt tính KK khiêm tốn, nhưng hoạt tính trên S aureus.

- bền với penicillinase của Bacillus subtills

Cephalosporin C (thiên nhiên)

CEPHALOSPORIN BÁN TỔNG HỢP

- Mở rộng phổ KK sang gram âm

- Gia tăng khả năng kháng lại beta lactamase

- Cải thiện về dược động học

O O

R 1

1

3 4

5

6 7

S

COOH

R 2

Cephalosporin

N NH

6 7

O O

6 7

H 2 C

COOH

R 2

Carbacephem

N NH

O O

R 1

R 3 H

1

3 4 5 6

DAÃN CHAÁT CEPHEM

Khung cephalosporin nói chung bền hơn penicillin đối với acid và β-lactamase

Loracarbef cefoxitin

latamoxef

O

N H

 Cephalosprin I

•NHÓM 1: cefalotin,

•NHÓM 2: cefaloridin, cefazolin,…

•NHÓM 3: cefalexin, cefadroxil, cefaclor,…

 Cephalosprin thế hệ II

Cefamandol, cefuroxim, cefoxitin…

 Cephalosporin thế hệ thứ III

Cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, cefepim, moxalactam

 Cephalosporin thế hệ thứ IV

Cefpirom, cefipim

Cephalosporin thế hệ thứ V

N O

X

H N

R 7 O

H

DẪN CHẤT CEPHEM

Liên quan cấu trúc – tác dụng

1

2 3

4 5 6 7

8 N

S

H H N

COOH O

H

C

OAc O

CH2CH2CH2CH

Bán tổng hợp từ cephalosporin C

ĐIỀU CHẾ

1

2 3

4 5 6 7

H

C

OAc O

CH2CH2CH2CH

PCl5 R

1

Cl imino chloride

1

OR imino ether

Cl3P=O

Cơ chế tạo imino chloride

N S O

CO2Me

Me Me

O

N S

CO2Me

CH2Me

OH

H

N S

CO2Me

CH3

OH H

N S

CO2Me

CH3

OH

H : - H

N S

CO2Me

CH3

H

OH H

H

N S

TÍNH CHẤT VẬT LÝ

- Bột tinh thể trắng hoặc có màu nhẹ, không mùi.

Vài cephalosporin có mùi lưu huỳnh (cefalexin, cefradin).

- Có năng suất quay cực nhất định

- Phổ UV: cấu trúc cephem cho hai hấp thu: 220nm và 260nm

- Phổ IR: vùng đặc trưng nhất: 1600-1800 cm-1

N NH

O O

R 1

1

3 4

5 6

7

S

COOH

R 2

√ C=O (β lactam carbonyl) = 1770-1790 cm-1 / KBr

Phổ UV:

- Hai hấp thu tối đa 240 nm (thienyl) và khỏang 255 nm (cephem)

- Vòng bị mở (do kiềm hay β-lactamase) hấp thu ở 255nm - 260 nm

biến mất , xuất hiện hấp thu ở 230nm (biến mất sau vài giờ do phân tử

bị tiếp tục phân hủy).

• Mở vòng azetidin-2-on  d/c acid cephalosporic

• Tác nhân ái nhân mở vòng:

– NaOH, KOH: tạo muối của acid cephalosporic

– Các alcol: tạo các este của acid cephalosporanic.

N

H H N R O O

H

S

R3COOH

N

H H N R O O

H

S

R3COOH H

N

H H N R

R3COOH

O

• các amin tạo amid

N

H H N R

NH2OH

N

H H N R

O O

H

S

R3COOH NHOH

H acid hydroxamic

Cephalosporin bền hơn trong môi trường acid (so với penicillin)

HÓA TÍNH

Tính không bền của vòng beta lactam

• Nhóm COOH ở C2, các cephalosporin thể hiện như các acid , bất bão hòa khá mạnh:

– Tạo muối: muối Na, dạng thuốc tiêm

– Tạo các este được xem là tiền chất (cefuroxim acetyl và cefpodoxim procetyl)

N O

X

H N

R 7

O R

COOH

R 3

1

3 7

H

HÓA TÍNH

Tính acid

Cefuroxime

• Nhóm bền: CH3, NH2-COOCH2-(carbamoyloxymethyl), Cl

• Nhóm dễ phản ứng: CH3-COCH2- (acetoxymethyl)

R 7

O R

COOH

R 3

1

3 7

H

N S

O

ROCHN H H

O O

CO2H

esterase

N S

O ROCHNH H

O O

Giảm hoạt tính không hoạt tính

2 3

4 5 6 7

8 N

S

H H N

COOH O

H

C

OAc O

CH2CH2CH2CH

CO 2 H O

+ HO CH 3

O

• Nhóm acylamino ở 7-  tính bền cephalosporin.

• Sự cản trở không gian gần vòng -lactam ngăn cản tác dụng của -lactamase do vậy có t/d bảo vệ

• Đặc biệt đúng trong trường hợp các dẫn chất -alcoxyimin.

N O

X

H N

H

HÓA TÍNH

Nhĩm acylamino

Cefuroxime natri

KIỂM NGHIỆM

(tương tự nhóm Penicillin)

- Định tính

Phổ UV, IR Sắc ký lớp mỏng Phản ứng với H2SO4, với formaldehyd/H2SO4

- Kiểm TK

Phổ UV (Độ hấp thu) Năng suất quay cực pH

Định lượng

Phương pháp HPLC

Cephalosprin I

NHÓM 1: cefalotin, cefapirin, cefacetril

Bị thủy giải bởi cephalosporinase, dùng tiêm Cefalothin, BTH đầu tiên sử dụng vào 1963

 Nhóm này được sử dụng bằng đường tiêm.

8 N

S

H H N

COOH O

H

C

OAc O

CH2CH2CH2CH

H2N COOH

nhánh bên 7-aminoadipic

Cephalosporin C

7-aminocephalosporinic acid (7-ACA)

Cephalosprin I

Nhĩm3 : cefalexin, cefadroxil, cefradin

Cấu trúc - amino  phân tử thêm một C*, cấu dạng R có hoạt tính

Dùng đường uống

N S

COOH

CH 3 O

O

R

NH 2

• cầu khuẩn gram (+), gram (-) và vài trực khuẩn gram (-).

• Tụ cầu khuẩn nói chung nhạy cảm (một số tụ cầu đề kháng với peni G và ampi nhạy cảm với cefazolin)

• Công hiệu trên E.coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella…

• Không có hoạt tính trên trực khuẩn gram âm sản xuất

cephalosporinase: Enterobacter, Serratia, Providencia,

PHỔ KHÁNG KHUẨN

Cephalosprin I

Những phân tử có cấu trúc thay đổi, Có đặc tính kháng lại beta lactamase.

- Hypothrombinemie

- Antabuse

Sự este hóa khắc phục tính không bền của

cefamandol khi được bảo quản ở dạng khô

Cefamandol nafat (họat tính tốt trên enterobacter và H influenzae) Cephalosprin thế hệ II

cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan , cefaclor, loracarbef

Cefuroxime natri

Cefuroxime acetyl

Cephalosprin theá heä II

cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan , cefaclor, loracarbef

(họat tính tốt trên H

influenzae)

Ar

OR

O (7-ACA/ADCA)

Anti ( Not stabilizing against many beta-lactamse )

:

Cephalosprin theá heä II

cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan , cefaclor, loracarbef

Sodium (6R,7S)-3-[(carbamoyloxy)methyl]- 7-methoxy-

8- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

oxo-7-[[(thiophen-2-yl)acetyl]amino]-5-thia-1-(Cefoxitin natri)

(7S)-7-[(4-Carbamoylcarboxymethylene-1,3-dithietan-2-yl)carboxamido]- 7-methoxy

-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid

(Cefotetan) Phổ kháng khuẩn tương tự cefoxitin Cephalosprin theá heä II

cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan , cefaclor, loracarbef

Cephalosprin theá heä II

cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan , cefaclor, loracarbef

O

N H

• Trên cầu khuẩn gram (+) không bằng cephalosporin I.

• Trên cầu khuẩn gram (-) cephalosporin II mạnh hơn cephalosporin I, đặc biệt trên cầu khuẩn kháng

penicillin

• hoạt tính tốt đối với vi khuẩn gram âm (đường ruột đề kháng với cephalosporin I) mắc phải tại bệnh viện: – cefamandol hoạt tính hơn trên Enterobacter

– cefuroxim , cefamandol, cefaclor đặc biệt có

hoạt tính trên Hemophilus influenzae

Cephalosprin thế hệ II

Phổ kháng khuẩn

Cephalosporin thế hệ thứ III

Xuất hiện từ 1980, nhiều tiến bộ so với các thế hệ trước:

• Mạnh hơn đối với vi khuẩn gram âm, MIC thấp

• Phân phối tốt ở những vùng cephalosporin I và II

không đến được

• Nhóm này gồm những kháng sinh sử dụng chủ yếu

bằng đường tiêm nhưng cũng có vài phân tử hoạt tính khi dùng uống

Cephalosporin thế hệ thứ III

NH 2

O O

cefsulodin

Cephalosporin thế hệ thứ III

Aminothiazolyl cephalosporin: cefotiam,

Cephalosporin thế hệ thứ III

7-[2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid

(Cefotiam)

Cefotiam hexetil

Methoxyimino cephalosporin: hoạt tính kháng khuẩn mạnh; gồm:

cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, ceftizoxim, ceftazidim, cefixim,

cefpodoxim proxetil, và cefetamet pivoxyl…….

Cephalosporin thế hệ thứ III

N

S

H N N

S

H 2 N

N O

OCH 3

O H

COOH

R 3 H

Methoxyimino-cephalosporin

R 3 -

O

CH 3

O Cefotaxim

N N

N N

CH 3

N N

N

O

OH S

H 3 C

Ceftriaxon

H Ceftizoxim

CH 3 Cefetamet

Cephalosporin thế hệ thứ III

Methoxyiminocephalosporin

cefpodoxim proxetil

Cephalosporin thế hệ thứ III

• Cấu trúc 1-oxacephem  kháng mạnh trên gram (-) hiếu khí

Cephalosporin thế hệ thứ III

O H

CH3

N N

N N

OH

H N O

S F

F

Flomoxef natri

• Hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram (-)

• Trên chủng gram (+) và hiếu khí ít có thay đổi

• Hoạt tính chủ yếu trên Enterobacterie đa đề kháng:

cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, moxalactam

kháng, Haemophilus influenzae và Neisseria

(meningitidis và gonorrhoeae)

Cefotaxim tác động trên những vi khuẩn gram âm

(trừ Pseudomonas aeruginosae) tốt hơn từ 10 đến 100

lần so với các cephalosporin cổ điển

Phổ kháng khuẩn

Cephalosporin III

• Cefmenoxim và ceftriaxon hoạt tính mạnh hơn trên

Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria.

biệt trên P aeruginosae.

Phổ kháng khuẩn

Cephalosporin III

Cephalosporin thế hệ thứ IV

C3: cyclopentenopyridin 

tăng hoạt tính kháng cầu

khuẩn gram (+) và

Cephalosporin thế hệ thứ IV

O

H H O

O

N N

O

CH3

N S

Cephalosporin thế hệ thứ IV

N

S

O

H N N

1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-Amino-4-thiazolyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinolinium inner salt

Cefquinome

• Cephalosporin thế hệ 1 và 2:

- dự phòng phẫu thuật nhất là những trường hợp có nguy cơ nhiễm Staphylococcus sau mổ

- dùng trong những trường hợp nhiễm trùng ngoài

bệnh viện…

• Cephalosporin thế hệ 3 và 4:

• - điều trị nhiễm trùng Pseudomonas

• - điều trị những nhiễm trùng chưa xác định nhưng đặc biệt nặng: nhiễm trùng não, đường tiểu trên, sản phụ khoa, hô hấp, tiêu hóa hoặc vùng bụng, nhiễm trùng máu mắc phải tại bệnh viện…

CHỈ ĐỊNH CHUNG

• Dị ứng: ít hơn Penicillin

khi phối hợp với các kháng sinh khác có độc tính ở thận

dùng chung với rượu.

ĐỘC TÍNH

Các cepha có chứa nhóm thế tetrazolthiomethyl

M-14659

Cephalosporin thế hệ thứ V

-Ceftobiprole inhibits the 2a penicillin-binding protein (PBP 2a) of

- Ceftobiprole is resistant to staphylococcal β-lactamase

N S

O

H N N

O

H H O

O

OH N

S N

2-nitroso-1-oxoethyl]amino]-8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-[(3R)- 3-pyrrolidinyl]-3-pyrrolidinylidene

]methyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Ceftobiprole medocaril Ceftobiprole medocaril (BAL-5788), a water-soluble cephalosporin prodrug, belongs to a new class of cephem antibiotics with activity against a wide range of

gram-positive organisms, including MRSA and penicillin-resistant Streptococcus

pneumoniae (PRSP), and gram-negative pathogenic bacteria

- Ceftaroline fosamil (10/2010) is a fifth-generation cephalosporin antibiotic It is active against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Gram positive bacteria

- It retains the activity of later generation cephalosporins having broad

spectrum activity against Gram negative bacteria

- It is currently being investigated for community-acquired pneumonia and

complicated skin and skin structure infection

N S

H N N

O

H H O

CH3

NH P O

HO OH

Ceftaroline fosamil

(6R,7R)-7-[(2Z)-2-ethoxyimino-2-[5-(phosphonoamino)-1,2,4-thiadiazol -3-yl]acetyl]amino]- 3-[4-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl ]

-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

N O

NH2

_R

Nocardicin A

AZTREONAM

N O

H2N

H OH

CH3H

(R) (S)

(S)

N O

Phổ kháng khuẩn

• Aztreonam không có hoạt tính trên vi khuẩn gram (+)

• Hoạt tính trên vi khuẩn gram âm tương đương với

cephalosporin III: Enterobacterie, H influenzae,

Pseudomonas, Neisseria menigitidis…

AZTREONAM

Acid (Z)-2[[[(2-amino-4-thiazolyl)[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1sulfo-3-azetidinyl]

carbamoyl]methylen]amino]oxy]-2-methyl propionic

Cải thiện tác động trên

O SO3H Aztreonam

N

H N S

Tigemonam