ĐẶC điểm đột BIẾN GEN EGFR

ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU NGHỆ AN 1Nguyễn Quang Trung, 1Trần Đức Hùng, 2Nguyễn Thủy Lê, 2Ngô Thị Tố Trinh.. 1 Bệnh vi

ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN EGFR

TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU NGHỆ AN

1Nguyễn Quang Trung, 1Trần Đức Hùng, 2Nguyễn Thủy Lê, 2Ngô Thị Tố Trinh 2Nguyễn

Thị Giang An

1 Bệnh viện Ung bướu Nghệ An, 2 Trường Đại học Vinh

TÓM TẮT

Mục tiêu: Xác định đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

tại bệnh viện Ung bướu Nghệ An Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu

mô tả cắt ngang, hồi tiến cứu trên 109 mẫu bệnh phẩm tại bệnh viện Ung bướu Nghệ An

từ ngày 1/1/2015 đến ngày 31/6/2017 Kết quả: Trong số 109 bệnh nhân nghiên cứu có

44 bệnh nhân mang đột biến EGFR với tỷ lệ nam nữ là 1/2,01; đột biến tại exon 19 và

exon 21 chiếm cao nhất với tỷ lệ lần lượt là 54,55% và 29,55% Đột biến chủ yếu tại ở dạng ung thư biểu mô tuyến với 55,96 % trên tổng số đột biến

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư thường gặp, gây tử vong hàng đầu trong các loại ung thư Ở Việt Nam tỷ lệ ung thư phổi đang ngày càng gia tăng Theo thống kê, năm

2000 tỷ lệ ung thư phổi là 29,3/100.000, đến năm 2010 tỷ lệ này lên đến 35,1/100.000 người [1] UTP được chia làm hai loại là ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không

tế bào nhỏ (UTPKTBN) Trong đó, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm tỷ

lệ 85% Sự phát triển của UTPKTBN chậm hơn và có xu hướng giới hạn ở phổi trong một thời gian dài hơn so với ung thư phổi tế bào nhỏ Tùy vào loại tế bào phát sinh ung thư mà UTPKTBN gồm bốn loại chính là ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô lớn Theo số liệu thống kê có khoảng 90% số ca được ghi nhận là UTPKTBN có liên quan đến thuốc lá vì trong khói thuốc có chứa đến 40 hợp chất gây phát sinh khối u, 10% còn lại là do bị nhiễm phóng xạ hay tiếp xúc với các tác nhân gây ung thư trong môi trường làm việc Khoảng 25% bệnh nhân UTP không có triệu chứng lâm sàng cụ thể và chỉ có thể được phát hiện qua khám sức khỏe định kỳ Khi ung thư bước sang gia đoạn tiến triển người bệnh có thể có triệu chứng như: ho, khó thở, đau ngực và đặc biệt là ho ra máu Ngoài ra bệnh nhân có thể có các triệu chứng tại những cơ quan khác khi khối u di căn như đau xương, giảm sức nhìn, đau đầu, đột quỵ và các triệu

chứng không điển hình khác như suy nhược, giảm cân [9] Tuy nhiên, những triệu

chứng này thường không đặc trưng cho UTPKTBN Các biện pháp như xét nghiệm máu, xét nghiệm tế bào học hay chẩn đoán bằng hình ảnh có thể xác định được UTPKTBN

nhưng khả năng chẩn đoán thường ở giai đoạn phát triển thành khối u UTPKTBN có tiên lượng tốt nếu được phát hiện sớm phẫu thuật và kết hợp với các phương pháp trị liệu khác Tỷ lệ bệnh nhân sống trên 5 năm có thể lên tới 50% Đối với các trường hợp phát hiện muộn, bệnh sẽ tiến triển và tiên lượng không tốt, thời gian sống thêm 5 năm chỉ

khoảng 3-5% [10].

Trong những năm gần đây nhờ sự phát triển của khoa học kỹ thuật, trong đó có các kỹ thuật y sinh đã giúp cho việc chẩn đoán và điều trị UTPKTBN có những bước cải thiện đáng kể Nổi bật hơn cả là phương pháp điều trị nhắm trúng đích thông qua việc

phát hiện sự đột biến của gen EGFR.

Gen EGFR được phát hiện bởi Stanley Cohen của Đại học Vanderbilt năm 1962.

Nghiên cứu của ông đã góp phần vào việc tăng thêm hiểu biết về ung thư và qua đó các nhà khoa học khác nghiên cứu chế tạo các loại thuốc chống ung thư mới có hiệu quả cao

EGFR là gen nằm trên nhiễm sắc thể 17, có độ dài 110 kb và được chia thành 28 exon.

Khoảng 10−40% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) có đột biến ở

exon 18, 19, 20 và 21 của gen EGFR Gen EGFR mã hoá cho protein EGFR (HER1)

xuyên qua màng có trọng lượng phân tử 170 kDa Protein này là thành viên của gia đình HER gồm 4 thành viên là (HER1/ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) và HER4 (ErbB4) Mặc dù các cấu trúc cơ bản của chúng tương tự, nhưng mỗi loại đều có đặc tính riêng biệt Khi các protein này gắn vào các phối tử trên màng hoặc bắt cặp với nhau, miền nội bào tyrosine kinase sẽ kích hoạt và tạo dòng tín hiệu vào nhân thông qua 2 con đường tín hiệu trung gian PIK3CA/AKT/mTOR và RAS/RAF/MAPK, ngoài ra còn có Src tyrosine kinase, PLCγ, PKC và STAT Khi gen EGFR bị đột biến sẽ dẫn đến nhiều con đường tín hiệu bị rối loạn, làm tế bào phát triển bất thường, chúng không đi vào chu trình chết theo chương trình (Apoptosis), đồng thời tạo tín hiệu làm tăng sinh các mạch máu, tạo điều kiện cho các tế bào ung thư di căn [16], [17]

Trong điều trị UTPKTBN với sự hiểu biết về cấu trúc gen, xác định chính xác các

đột biến tại các exon trên gen EGFR đã định hướng cho việc điều trị bằng các thuốc

nhắm tế bào đích như các thuốc ức chế sự nội bào tổng hợp protein EGFR (Epidermal growth factor receptor) thông qua các phân tử nhỏ erlotinib và afatinib Chúng là nhưng chất có trọng lượng phân tử thấp, có nguồn gốc từ nhóm quinazoline, khi vào tế bào chúng có vai trò ngăn chặn vị trí gắn kết magnesium-ATP của vùng tyrosine kinase nội bào, từ đó ngăn chặn sự tự phosphoryl hóa của EGFR và các con đường tín hiệu xuôi dòng [18] Các nghiên cứu lâm sàng đã khẳng định rằng chỉ trên những bệnh nhân có

mang đột biến của gen EGFR thì các thuốc phân tử nhỏ như erlotinib và genifinib mới có

hiệu quả Khi sử dụng các thuốc này bệnh nhân có thể kéo dài thời gian sống không tiến triển bệnh [19] Ngoài ra, các kháng thể đơn dòng như cetuximab và pantuximab lại có vai trò ngăn chặn sự gắn kết của các phối tử nội sinh với phần ngoại bào của EGFR

Cetuximab hoạt động bằng cách bám vào EGFR làm chậm hoặc ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư Cetuximab được sử dụng để điều trị các UTPKTBN tiến triển có biểu hiện protein cao (> 200) có hiệu quả hơn các UTPKTBN có biểu hiện protein EGFR thấp [20] Bên cạnh do còn có thuốc ức chế protein ALK bất thường như crizotinib [11] Như vậy, với các thuốc điều trị nhắm đích này muốn đạt hiệu quả cần phải xác định vị trí đột

biến trên các exon của gen EGFR để trách trường hợp dùng thuốc không hiệu quả hoặc

bệnh nhân mất đi cơ hội điều trị các thuốc đặc hiệu Vì vậy, việc nghiên cứu và xác định

sự đột biến của gen EGFR là vô cùng quan trọng trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh

Trong nghiên cứu này chúng tôi đã sử dụng 109 mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc bệnh UTPKTBN tại bệnh viện Ung bướu Nghệ An nhằm khảo sát,

phân tích, đánh giá tình trạng đột biến gen EGFR ở nhóm bệnh nhân này nhằm so sánh và

bổ sung thêm vào các nghiên cứu trước đây

ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu: Là 109 bệnh nhân đã được xác định UTPKTBN bằng xét nghiệm

mô bệnh học tại Bệnh viện ung bướu Nghệ An từ tháng 1/2015 đến tháng 6/2017 Các mẫu bệnh phẩm của các bệnh nhân này được đúc trong parafin, sau đó được phân tích

trình tự gen để tìm đột biến gen EGFR.

Phương pháp nghiên cứu: mô tả, cắt ngang, hồi tiến cứu.

Các mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân đã được xác định UTPKTBN bằng nhuộn HE thường qui, xác định loại mô bệnh học của chúng

Xác định đột biến gen EGFR bằng kỹ thuật Scorpion ARMS

Kỹ thuật Scorpions-Amplification Refractory Mutation System (Scorpions ARMS): là sự kết hợp của kỹ thuật khuếch đại đặc hiệu alen đột biến (ARMS) và công nghệ Scorpions trong phản ứng Real-time PCR để phát hiện các đột biến Quy trình kỹ thuật theo Kit của hãng QIAGEN

Mẫu mô được bác sỹ giải phẫu bệnh lựa chọn chính xác vùng tế bào ung thư AND tổng số đã được tách chiết bằng bộ kit ReliaPRep TM FFPE gDNA Miniprep System (Promega, Mỹ), theo sự hướng dẫn của nhà sản xuất Theo đó, bệnh phẩm được loại bỏ parafin bằng xylen DNA được tách chiết theo qui trình phenol/chloroform Nồng độ và

độ tinh sạch của DNA được xác định bằng máy Nano-Drop, những mẫu DNA đạt giá trị

OD 280/OD260 ≥ 1.8 sẽ được sử dụng để phân tích đột biến gen EGFR Đột biến gen EGFR được xác định bằng kỹ thuật Scorpion ARMS.

Xử lý số liệu

Các số liệu được xử lý trên phần mềm SPSS 16.0

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Bảng 1: Đặc điểm nhóm bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu

Đặc điểm bệnh nhân n % Phát hiện đột

biến

Không phát hiện đột biến

Giới

Tính

Tuổi

Giai

đoạn

Hút

Thuốc

không hút thuốc

Phân

Loại

Giải

Phẫu

Bệnh

Vị trí

lấy mẫu

Phương

lấy mẫu Sinh thiết tế bào 83 76,15 28 33,73 55 66,27

Nhận xét:

- Tỷ lệ bệnh nhân nam UTPKTBN là 55,96% Trong đó có 27,87% phát hiện đột

biến gen EGFR và 72,13 không đột biến.

- Tỷ lệ bệnh nhân nữ UTPKTBN là 44,04% Trong đó có 56,25% phát hiện đột biến

và 43,75% không đột biến

- Tuổi mắc bệnh cao nhất là nhóm bệnh nhân trên 65 tuổi

- Hầu hết bệnh nhân mắc bệnh đã ở giai đoạn IV

- Tỷ lệ bệnh nhân UTP hút thuốc lá là 49,54% Trong đó, tỷ lệ đột biến ở nam hút thuốc lá là 25,93%, nam không hút thuốc lá là 42,86 nữ không hút thuốc lá là 56,25%

- UTPKTBN chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến chiếm 96,33 %, đột biến gen ở loại này chiến đến 55,96%

- Để phát hiện tế bào ung thư, vi trí lấy mẫu phù hợp là xét nghiệm tại khối u (72,48%), phương pháp lấy mẫu thích hợp là sinh khiết tế bào 76,1%

Bảng 2 Tỷ lệ phát hiện đột biến gen EGFR

Bảng 3: Vị trí đột biến gen EGFR

Vị trí Dạng đột biến n Tỷ lệ (%)

18 + 20 G179X (exon18) + S768I (exon20) 1 2.27

19 + 20 LREA (exon19) + INS (exon20) 2 4.55

18 + 21 T790M (exon18) +L858R (exon21) 1 2.27

Nhận xét: Trong 109 bệnh nhân được xét nghiệm gen EGFR có 44 bệnh nhân dương tính với đột biến gen EGFR chiếm tỷ lệ 40,37% Trong đó đột biến tai exon 19 và

21 chiếm đa số với tỷ lệ lần lượt là 54,55% (24/44) và 29,55% (13/44) Đột biến tại exon

20 có 3 trường hợp chiếm tỷ lệ 6,82% Đặc biệt cùng trên gen EGFR đột biến tại nhiều

exon khác nhau, có 4 trường hợp đột biến kép: 1 trượng hợp đột biến kép G179X (exon18) + S768I (exon20), 1 trường hợp đột biến kép T790M (exon20) + L858R exon

21 và 2 trường hợp đột biến kép xóa đoạn LREA (exon19) + INS (exon 20)

Trong 44 trường hợp phát hiện đột biến gen EGFR trong nghiên cứu, đột biến kháng

thuốc chiếm 7 trường hợp (15,9%) gồm đột biến INS ở exon 20, G179S (exon18) + S768I (exon20), LREA (exon19) + INS (exon20), T790M (exon18) + L858R (exon21), so với đột biến tăng tính nhạy cảm với thuốc là 84,1%

BÀN LUẬN

Qua nghiên cứu 109 trường hợp UTPKTBN có làm xét nghiệm đột biến gen

EGFR cho thấy tuổi trung bình của các bệnh nhân là 63,8 ± 10,6 tuổi, phù hợp với các số

liệu nghiên cứu trước ở Việt Nam như của Phạm Văn Luận và cộng sự, độ tuổi trung bình mắc bệnh UTP là 61,66 ± 10,57 [5], nghiên cứu của Nguyễn Minh Hải có độ tuổi trung bình là 64,4 [2] Kết quả nghiên cứu cho thấy ở độ tuổi ≥ 65 tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất 52,29%, độ tuổi 50-64 chiếm 39,45%, thấp nhất là nhóm dưới 50 tuổi 8,26% Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trong và ngoài nước, tuổi càng cao nguy cơ mắc ung thư phổi càng lớn Tỷ lệ bệnh nhân nam mắc UTPKTBN (55,96%) cao

hơn ở nữ (44,04%) Xét sự tương quan giữa đột biến gen EGFR và giới tính, có sự khác

biệt rõ rệt giữa nam và nữ, tỷ lệ dương tính ở nữ (27/48; 56,25%) cao gấp 2,01lần ở nam (17/44; 27,87%), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với P < 0,05 Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự kết quả nghiên cứu trước đây của Mai Trọng Khoa và cộng sự tại bệnh viện Bạch Mai, có tỷ lệ đột biến gen ở nữ là 55,2% và cao gấp 1,7 lần ở nam [4]

Trong nghiên cứu của tác giả Phạm Văn Luận cũng cho tỷ lệ đột biến gen EGFR ở nữ là

55,2% cao hơn ở nam 35,8% [5] Hơn nữa, các nghiên cứu trên thế giới cũng cho thấy

đột biến gen EGFR thường gặp ở bệnh nhân nữ nhiều hơn bệnh nhân nam [15].

Tỷ lệ bệnh nhân UTP có hút thuốc lá là 49,54%, tất cả là đối tượng nam Trong đó mang gen đột biến chiếm 25,29% Trong nhóm bệnh nhân không hút thuốc lá: tỷ lệ bệnh nhân nam là 6,42% mang gen đột biến 42,86%; tỷ lệ bệnh nhân nữ 44,04% nhưng tỷ lệ mang gen đột biến chiếm 56,25% Kết quả nghiên cứu này cũng đã được đề cập trong các công trình nghiên cứu của PIONEER, của Mai Trọng Khoa và cộng sự (2014) [4], [15] Điều này gợi ra rằng, những bệnh nhân UTPKTBN không có tiền sử hút thuốc lá, cần phải

chỉ định làm xét nghiệm gen EGFR để định hướng cho điều trị.

Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV chiếm tỷ lệ cao nhất 80,73%, trong đó mang gen đột biến 44,32% Giai đoạn bệnh trong ung thư phổi là để đánh giá khối u đang ở tại chỗ, tại vùng hay đã xâm lấn, di căn Ở Việt Nam, sự phát hiện ung thư nói chung và UTPKTBN nói riêng thường được phát hiện ở giai đoạn muộn (giai đoạn IV) Ở giai đoạn này các tế bào ung thư đã bung ra khỏi các khối u, chúng sẽ theo mạch máu hoặc tĩnh mạch bạch huyết di căn sang các vị trí khác Kết quả này phù hợp với các với các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam [4], [5], [7] Giai đoạn bệnh là yếu tố rất quan trọng trong chỉ định điều trị và tiên lượng bệnh và là yếu tố độc lập trong tiên lượng bệnh Do vậy, tiên lượng tỷ lệ phát bệnh và nguy cơ tử vong rất cao Tiên lượng UTP phụ thuộc vào

nhiều yếu tố như giai đoạn phát hiện, kích thước, mức độ khu trú khối u, loại ung thư và thể trạng của bệnh nhân

UTPKTBN chủ yếu ở thể ung thư biểu mô tuyến chiếm 96,33%, tỷ lệ đột biến gen

EGFR chiếm 55,96% Tỷ lệ UTPKTBN thể ung thư biểu mô tế bào tuyến – vảy, ung thư biểu mô tế bào lớn chiếm 0,92% mỗi loại và còn lại 2,75% là ung thư biểu mô vảy Đặc

điểm mô bệnh học là yếu tố quan trọng trong chỉ định điều trị và tiên lượng của bệnh ung thư phổi Các nghiên cứu trước đây cũng ghi nhận ung thư biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất [4], [5], [7] Điều đáng chú ý trong nghiên cứu này, chúng tôi đã bắt gặp 03 mẫu ung

thư biểu mô vảy đều dương tính với đột biến gen EGFR Trong các nghiên cứu trước đây đã

cho rằng ung thư biểu mô vảy không mang đột biến gen Vấn đề này cần có các nghiên cứu sâu hơn và với số lượng mẫu lớn hơn

Đa số bệnh phẩm được lấy tại vị trí u nguyên phát, chiếm 72,48% (70/109 bệnh phẩm), ngoài ra còn lấy bệnh phẩm ở các tổ chức di căn và dịch màng phổi Tỷ lệ đột biến

gen EGFR cao hơn khi lấy mẫu bệnh phẩm ở các tổ chức (50%) và dịch màng phổi

(62,5%) so với lấy mẫu ở vị trí u phổi (34,1%) Phương pháp lấy mẫu thích hợp trong UTPKTBN là sinh thiết tế bào chiếm 76,15% (83/109 mẫu) Kết quả nghiên cứu trên cho

thấy rằng tỷ lệ bệnh nhân UTPKTBN và đột biến gen EGFR có thể bị liên quan đến vị trí

và phương pháp lấy mẫu Trong nghiên cứu này, đa số bệnh nhân được lấy mẫu bằng phương pháp sinh thiết (76,15%) tế bào tại vị trí khối U (72,48%) Tuy tế bào ung thư được phát hiện tại trong dịch màng phổi thấp (14,68%), song tỷ lệ bệnh nhân mang đột

biến gen EGFR trong nhóm nghiên cứu này lên đến (62,5%), cao hơn nhiều so với phân

tích gen ở bệnh phẩm lấy từ vị trí khối U (34,18%) Kết quả nghiên cứu này có khác với nghiên cứu của Mai Trọng Khoa (2016) khi nghiên cứu đột biến ở vị trí khối U là 43,7%, trong khi đó vị trí màng phổi chỉ 35,5% [9] Chứng tỏ rằng tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm của nghiên cứu này, các tế bào ung thư đã di căn ra màng phổi chiếm tỷ lệ rất cao

Tỷ lệ đột biến gen EGFR trong nghiên cứu này là 40,37% Tỷ lệ này thấp hơn

nhiều so với các báo cáo thống kê tại Việt Nam trước năm 2016 và so với các nước khác trên thế giới Theo nghiên cứu của PIONNEER, tỷ lệ đột biến EGFR ở Việt Nam là 64,2%, cao nhất trong các nước tham gia nghiên cứu, ở Đài Loan là 62,1%, ở Thái Lan là 53,8%, ở Philippines là 52,3%, ở Trung Quốc là 50,2% [15] Tỷ lệ này tương đương với kết quả từ năm 2016 của nhóm nghiên cứu từ bệnh viện Bạch Mai là 40,1% [4] Nghiên

cứu của chúng tôi cho thấy đột biến gen EGFR rất đa dạng, phân bố cả 4 exon, gồm tất cả

các dạng đột biến điểm, xóa đoạn và thêm đoạn Trong 44 đột biến được xác định, chiếm ưu thế là đột biến mất đoạn ở exon 19 (54,55%) gấp 1,8 lần đột biến ở exon 21 (29,55%) gồm chủ yếu các đột biến điểm; exon 20 tập trung đột biến gồm đột biến điểm (T790M, S768I)

và đột biến chèn đoạn Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và

cộng sự, Nguyễn Ngọc Quang và cộng sự, Phạm Văn Luận và cộng sự [4][5][6] Nhưng khác với một số nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ đột biến xóa đoạn exon 19 và L858R exon 21

khoảng 1,1 [14] Trong những đột biến gen EGFR đơn độc đã phát hiện trong nghiên cứu,

đột biến xóa đoạn LREA exon 19 chiếm tỷ lệ cao nhất (23/44 trường hợp, 52,27%), kế đến

là đột biến L858R exon 21 (13/44 trường hợp, 29,55%), đột biến INS exon 20 (3/109 trường hợp, 6,82%), đột biến L474-P753 delinsS exon 19 (1/44 trường hợp, 2,27%), không

có đột biến đơn độc trên exon 18

Đột biến EGFR được chia làm 2 nhóm Liên quan đến tính nhạy thuốc và kháng

thuốc TKI Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân mắc đột biến kháng thuốc TKI là 15,9% cao hơn so với các nghiên cứu trước đây, theo nghiên cứu của Inukai và cộng sự tỷ lê kháng thuốc là 3,6%; theo nghiên cứu POINEER tỷ lệ đột biến gen kháng thuốc là 2,9%, có sự kết hợp giữa đột biến tăng nhạy và kháng thuốc là 2,3% [13], [15] Nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và công sự thì tỷ lệ này 1,9%; nghiên cứu của Hoàng Anh Vũ (2014) tỷ lệ kháng thuốc là 1,3% [4], [7] Và trong các nghiên cứu trước đột biến kháng thuốc thường gặp là đột biến thay T790M ở exon 20, tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi đột biến kháng thuốc điều trị đích thường gặp là đột biến thêm đoạn INS exon 20 (với 3/44 trường hợp đột biến đơn độc INS exon 20 và 2 trường hợp đột biến kép INS20 và LREA exon19), chúng tôi gặp 1 trường hợp đột kép T790M exon 20 + L858R exon 21 (trong đó đột biến T790M

là đột biến kháng thuốc), 1 trường hợp đột biến G719X exon18 + S768I exon 20 (trong đó

có đột biến S768I là đột biến kháng thuốc) Tuy nhiên số trường hợp đột biến kháng thuốc TKI ít so với tổng số đột biến (7/44), nên chúng tôi chưa thể kết luận điều gì

Các kết quả này gợi ý rằng trong thực hành lâm sàng, các trường hợp UTPKTBN có

kế hoạch điều trị bằng thuốc ức chế EGFR như gefitinib và erlotinib đều nên được chẩn

đoán đột biến gen EGFR, không xét tới các yếu tố lâm sàng và giải phẫu bệnh Các kết quả

nghiên cứu nhằm tìm ra những chỉ điểm sinh học cho đáp ứng với thuốc ức chế đặc hiệu

EGFR cho thấy tình trạng đột biến gen EGFR chính là yếu tố tiên đoán chính xác nhất Hiệp hội Ung thư Châu Âu hướng dẫn nên khảo sát đột biến gen EGFR để chọn lựa bệnh nhân

UTPKTBN phù hợp với điều trị đích

Kết luận

Trong 109 bệnh nhân dược nghiên cứu có 44 bệnh nhân mang đột biến gen EGFR

với tỷ lệ đột biến cao ở vị trí exon 19 (54,55% tổng số đột biến) và exon 21 (29,55%) Đột biến ở nữ xảy ra nhiều hơn nam Tình trạng bệnh phụ thuộc vào giới tính, tiền sử hút thuốc, tuổi tác; không phụ thuộc giai đoạn bệnh hay phương pháp thu lấy mẫu.Trong số

44 bệnh nhân được phát hiện, đột biến xóa đoạn LREA exon 19 và đột biến L858R exon

21 chiếm đa số với tỷ lệ lần lượt là 52.27% và 29,55% Có 4 trường hợp mang đột biến kép chiếm tỷ lệ 9,09% Đột biến kháng thuốc điều trị trúng đích EGFR TKI chiếm 15,9%

TÀI LIỆU THAM KHẢO

http://dantri.com.vn/suc-khoe/viet-nam-dung-top-2-the-gioi-ve-ung-thu-20161006150534722.htm

2 Nguyễn Minh Hải, 2013 “Nghiên cứu giá trị định hướng chuẩn đoán của TPS trong ung thư phổi không tế bào nhỏ”, Tạp chí y dược lâm sàng 108, tập 8, tr 141 - 145

3 Trần Vân Khánh, Tạ Minh Hiếu và Trần Huy Thịnh, 2011 Đột biến gen EGFR, KRAS trong ung thư và liệu pháp điều trị đích Tạp chí Nghiên cứu Y học, tr 138-148

4 Mai Trọng Khoa, Trần Đình Hà, Phạm Cẩm Phương và Hoàng Thị Hà, 2016 “Xác đinh đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số 4 – 2016, trang 274-277

5 Phạm Văn Luận, Nguyễn Đình Tiến và Nguyễn Minh Hải, 2016 “Đánh giá tỉ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh ưng thư phổi không tế bào nhỏ điều trị tại bệnh viện trung ương quân đội 108”, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số 4–2016, trang 178-182

6 Nguyễn Ngọc Quang, Vương Diệu Linh, Lương Viết Hưng, Nguyễn Phi Hùng (2014) “Nghiên cứu tần suất và một số yếu tố liên quan đến đột biến gen EGFR tại exon 19 và exon 21 trong carcinoma tuyến của phổi” Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số 4, trang 96 -101

7 Hoàng Anh Vũ, Ngô Thị Tuyết Hạnh, (2014) "Đặc điểm đột biến gen trên 332 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ" Tạp chí y dược học lâm sàng 108, 4, 58-64

8 Hoàng Anh Vũ, Cao Văn Động, Ngô Thị Tuyết Hạnh, Phan Thị Xinh và Hứa Thị Ngọc Hà, 2011 “Đột biến gen EGFR và KRAS trên bệnh nhân ung thư phổi không

tê bào nhỏ” Tạp chí Y học TP.Hồ Chí Minh - chuyên đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học, tập 14, phụ bản số 4, tr.166-172

9 Võ Văn Xuân (2001) “Ung thư phế quản phổi Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư” Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr.167 – 178

10

Beadsmoore C.J and Screaton N.J (2003) “Classification, staging and prognosis of lung cancer” Eur J Radiol., 45(1), 8-17

11 Cappuzzo F1, Magrini E, Ceresoli GL, Bartolini S, Rossi E, Ludovini V, Gregorc

V, Ligorio C, Cancellieri A, Damiani S, Spreafico A, Paties

CT, LombardoL, Calandri C, Bellezza G, Tonato M, Crinò L (2004) “Akt

phosphorylation and gefitinib efficacy in patients with advanced non-small-cell lung cancer” J Natl Cancer Inst 2004 Aug 4;96(15):1133-41

Ciardiello F and Tortora G (2008) “EGFR antagonists in cancer treatment” N Engl J Med, 358, 1160–1174

13

Inukai M., Toyooka S., Ito S et al (2006) “Presence of epidermal growth factor receptor gen T790M mutation as a minor clone in non-small cell lung cancer” Cancer Res, 66 (16), pp 7854-8

14

Sharma S.V., Bell D.W., Settleman J and Haber D.A (2007) Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer Nat Rev Cancer., 7(3), 169-81

15

Shi Y., Joseph Siu-Kie A., Sumitra T et al (2014) “A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non– Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER)” J Thor Oncol., 9(2),154-162

16

Tamura K1, Okamoto I, Kashii T, Negoro S, Hirashima T, Kudoh S, Ichinose Y, Ebi

N, Shibata K, Nishimura T, Katakami N, Sawa T, Shimizu E, Fukuoka J, Satoh

T, Fukuoka M (2008) “Multicentre prospective phase II trial of gefitinib for

advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor

mutations: results of the West Japan Thoracic Oncology Group trial”

(WJTOG0403) Br J Cancer 98(5):907-14

17

Pirker R1, Pereira JR, von Pawel J, Krzakowski M, Ramlau R, Park K, de Marinis

F, Eberhardt WE, Paz-Ares L, Störkel S, Schumacher KM, von Heydebreck

A, Celik I, O'Byrne KJ (2012) “EGFR expression as a predictor of survival for first-line chemotherapy plus cetuximab in patients with advanced non-small-cell lung cancer: analysis of data from the phase 3 FLEX study.Lancet Oncol”

Jan;13(1):33-42 doi: 10.1016/S1470-2045(11)70318-7 Epub 2011 Nov 4

18

Lichtner R B., Menrad A., Sommer A et al (2001) “Signaling-inactive

epidermal growth factor receptor/ligand complexes in intact carcinoma cells by quinazoline tyrosine kinase inhibitors” Cancer Res, 61, 5790–5795

19

Tiseo M., Rossi G., Capelletti M et al (2009) “Predictors of gefitinib outcomes in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): study of a comprehensive panel of molecular markers” Lung Cancer, 67(3), 355-60

20

Selvaggi G, Novello S, Torri V, et al (2004) Epidermal growth factor receptor overexpression correlates with a poor prognosis in completely resected non-small-cell lung cancer Annals of Oncology 15, 28-32