Benh ung thu

Do vậy, khi bị đột biến, các gene tiền ung thư sẽ biểu hiện quá mức overexpression các tín hiệu phân chia tế bào và làm các TB tăng sinh thừa thãi, lúc này trở thành những gene ung thư o

BỆNH HỌC UNG THƯ

We’ve all been waiting, wondering, Will we ever know the truth?

What it’s like washing windows

When you know that

there are pigeons on the roof?

KHÁI NIỆM VỀ UNG THƯ

- UT có từ hàng triệu năm, đã phát hiện UT xương ở đuôi thằn lằn khổng lồ ở Bắc Mỹ

- Phát hiện UT xương ở xác ướp Ai cập cách đây 5000 năm

- Hipocrate (460-375 TCN) xác nhận UT có thể làm chết người.

- UT không phải là bệnh của riêng con người: 2% loài ếch báo

bị UT thận, tỷ lệ UT ở lợn khoảng 1/40.000.

- UT là bệnh phổ biến: 5 triệu TV do UT/năm.

- Tuổi của UT: 1-2% UT da ở tuổi <15, 50% ở tuổi>65.

- Giới: UT đường tiêu hoá, nam/nữ: 10/1 UT phổi: 4-5/1, gan: 6/1, UT trực tràng gần tương đương nhau.

- Tần suất ung thư khác nhau theo địa dư, chủng tộc…

•14.1 million adults in the world were diagnosed with cancer in 2012.

•There were 8.2 million deaths from cancer in the world in 2012

SINH BỆNH HỌC

UNG THƯ

KH¸I NIÖM

• UT là bệnh TB u phát triển không thể kiểm soát được vì những cơ chế

điều tiết bình thường đã bị tổn hại.

• Thuật ngữ UT xuất phát từ chữ “con cua” của Hy lạp Hipocrates đã so

sánh sự PT của UT lan rộng với hình dạng của càng cua (Karkinoma = cancrum: con cua- HL) Galen (Hylạp) đặt ra thuật ngữ sarcoma

(Sarkos: thịt)

• Đột phá quan trọng nhất trong NC UT là khám phá ra việc gây tổn

hại cho vật chất di truyền làm nền tảng cho UT vào 1970.

• Mỗi TB chứa những thông tin di truyền dưới dạng 35.000 cặp gen điều

khiển các hoạt động của tế bào.

-Một TB trở thành UT khi gen nào đó điều khiển tiến trình sống (phân bào) bị tổn hại.

- Gen lỗi này có thể được di truyền hay do các carcinogen gây ra.

- TB thường xuyên tiếp xúc với carcinogen song hiếm khi UT vì:

+ Các TB có thể sửa chữa, thay thế các gen bị tổn hại

+ Phải có nhiều hơn 1 gen bị tổn hại trước khi UT phát triển

+ Hệ thống miễn dịch thờng phá huỷ bất kỳ TB bất thường nào trước khi chúng sinh sôi nẩy nở thành u.

- UT gặp nhiều ở người lớn tuổi do:

+ TB của họ có nhiều thời gian tiếp xúc với carcinogen để tích luỹ những tổn hại về

di truyền

+ Hệ thống bảo vệ của cơ thể trở nên kém hiệu quả cùng với tuổi tác

+ Dù UT phát triển rất sớm, khả năng phát hiện sớm hạn chế.

- Bs Bert Vogelstein (ĐH John Hopkin) tuyên bố: Tế bào UT

là cái hộp đen, nay cái hộp này đã đ ợc mở ra, với t cách

là các nhà nghiên cứu, chúng tôi tràn đầy hy vọng

- BS Denns Slamon (ĐH UCLA- bang California): Bây giờ chúng tôi bắt đầu nhìn rõ cái gì rạn vỡ, cái gì h hỏng trong tế bào UT và cố gắng nhắm vào đó

SINH BỆNH HỌC UNG THƯ

+ Sinh ung thư (carcinogenesis) là quá trình rối loạn tốc độ phân chia tế bào do

tổn thương của DNA Do đó ung thư là một bệnh lý về gene.

+ Thông thường, một TB bình thường để chuyển dạng sang TBUT phải trải qua một vài đột biến ở một số gene nhất định Quá tình này liên quan đến cả hệ

thống gene tiền ung thư (proto-oncogene) và gene áp chế ung thư

(tumor suppressor gene)

+ Gene tiền ung thư mã hoá cho nhóm protein tham gia vào quá trình hình

thành những chất truyền tin (messenger) trong quá trình dẫn truyền tín hiệu tế bào Các chất truyền tin này sẽ truyền tín hiệu "tiến hành phân bào" tới chính tế bào đó hay những thế bào khác Do vậy, khi bị đột biến, các gene tiền ung thư

sẽ biểu hiện quá mức (overexpression) các tín hiệu phân chia tế bào và làm

các TB tăng sinh thừa thãi, lúc này trở thành những gene ung thư (oncogene).

+ Tuy nhiên, vì các gene ung thư thực chất là các gene cần thiết đối với quá trình phát triển, sửa chữa và hằng định nội môi của cơ thể, do đó không thể loại bỏ các gene này khỏi hệ gene nhằm làm giảm khả năng ung thư.

Gen ung thư (Oncogen)

• Các loại oncogen được chia 5 nhóm:

+ Các yếu tố tăng trưởng (growth factors): Các TB trò chuyện với nhau bằng các chất truyền tin gọi là yếu tố tăng trưởng Rita Levi Mointalcini đã chứng minh được yếu tố tăng trưởng sợi thần kinh (NGF- Nerve Growth Factor) là một chất làm phát triển sợi thần kinh (bà đoạt giải Nobel năm 1986) Cohen (cùng giải Nobel với Rita) phát hiện ra yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF)

Nhiều yếu tố tăng trưởng khác (yếu tố tăng trưởng giống Insulin, PDGF- platelet-derived growth factor, Interleukin 2, TP/PD-ECGF- Thymidine

phosphorylase/platelet-derived endothelial cell growth factor, FGF-

Fibroblast growth factor…).

+ Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng (g.f receptors): bình thường có thể hoạt động hoặc không tuỳ yếu tố tăng trưởng, khi đột biến các gen này làm nó luôn hoạt động, thí dụ thụ thể tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor) và her2/neu.

GIA ĐÌNH HER

(Human epithelial receptor) ?

Gồm 4 thành viên: HER1 (EGFR),

HER2, HER3, HER4

•HER2 khơng cĩ ligand * HER3 cĩ kinase bất hoạt

Cấu trúc của thụ thể (protein) HER

Miền ngoại bào

Miền xuyên màng tế bào

Miền nội bào

+ Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducducers): là các đường dẫn

truyền trung gian giữa thụ thể yếu tố tăng trưởng và nhân tế bào Hai tín hiệu dẫn truyền được biết nhiều nhất là Abl (proto oncogene -mã hóa một protein tyrosine kinase nhân tế bào) và ras (Rat sarcoma).

+ Các yếu tố sao chép (transcription factors): là các phân tử cuối cùng trong đường dẫn truyền để tế bào phân chia như myc trong ung thư phổi.

+ Các yếu tố điều hoà tế bào chết theo chương trình (progammed cell death regulators): các phân tử này ngăn cản tế bào tự sát khi nó trở nên bất thường, làm các tế bào phát triển quá mức thành ung thư, thí dụ: bcl 2 thấy ở tế bào lymphoma.

GEN ÁP CHẾ UNG THƯ

+ Khác với gene UT, các gene áp chế UT mã hóa cho các chất truyền tin hóa học nhằm giảm hoặc ngừng quá trình phân chia của tế bào khi phát hiện thấy có sai hỏng về DNA

+ Đó là các enzyme đặc biệt có thể phát hiện các đột biến hay tổn thương DNA và đồng thời khích hoạt quá trình phiên mã của hệ thống

enzyme sửa chữa DNA

+ Điều này nhằm hạn chế tối đa khả năng các sai hỏng này được truyền cho thế hệ tế bào kế tiếp

+ Thông thường, các gene áp chế UT sẽ được kích hoạt khi có tổn thương DNA xảy ra, nhưng một số đột biến có thể bất hoạt protein áp chế UT hoặc làm mất khả năng truyền thông tin của nó Điều này làm gián đoạn hoặc dừng cơ chế sửa chữa DNA, khi đó những tổn thương DNA được tích luỹ lại dần dần hình thành ung thư.

+ Khi bị đột biến, khiếm khuyết DNA có thể được di truyền qua TB mầm, là

NN của các hội chứng di truyền dễ bị UT.

+ Là đột biến lặn, nghĩa là cả 2 allele cùng bị đột biens mới gây ra hậu quả.

Một số gen áp chế ung thư khác

- p51, p73 (đồng đẳng với p53), chúng được chi phối bởi

các gen p51, p73

- Gen p21 có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của tế bào

ung thư ở giai đoạn G1 trong chu trình nhân lên của tế bào

- Gen RB nằm ở vị trí số 14 của cánh dài nhiễm sắc thể số

13, mã hoá phospho- protein nhân Các đột biến gen RB (cắt, xoá, ghép đoạn…) thường dẫn tới xóa gen RB Sự bất hoạt của gen RB dẫn tới những bất thường của

protein RB và đây được coi là một yếu tố tiên lượng

không tốt của ung thư

Gen p53

- Trọng l ượng 53KDa, ở cánh tay ngắn NST số 17

- CN điều hoà gen phân chia TB, mở đầu appotosis

- Bị ức chế bởi biến dị điểm

- P53 liên kết với các P khác nhau của VR hình thành phức hợp không hoạt động do vậy VR áp chế p53

và sinh ung thư (Oncoprotein đ ợc sản xuất bởi

HPV khi kết hợp làm thoái hoá p53) Sự thay đổi

p53 diễn ra ở >50% số ung th ư ở ng ười

Dừng lại nếu sự sao chép

DNA không đầy đủ Dừng lại nếu các NST không gắn với thoi phân bào

P53, rb, p21

- Ung thư được gây ra bởi sự mất chức năng gen ức chế khối u (TSGs) và kích hoạt chức năng gen gây ung thư

- Các gen p53 là gen sinh ung thư quan trọng nhất vì nó được tìm thấy ở >50% các ung thư.

- Theo quy ước, tên gen được viết bằng chữ in nghiêng.

U lành: Kích hoạt 2 gen sinh ung thư

nhưng gen đè nén u vẫn bình thường

và telomerase không hoạt động.

UT độ ác tính thấp: Kích hoạt 2 gen sinh ung thư và đột biến 1 gen đè nén u TB

u phát triển mạnh mẽ nhưng không bất

tử và chết theo chương trình.

UT độ ác tính cao: Kích hoạt 2 gen sinh ung thư và đột biến 1 gen đè nén u, kích hoạt telomerase, TB u phát triển mạnh, bất tử, thoát khỏi apoptosis

VẤN ĐỀ KHÁC

- 2 loại gen trên không đủ để giải thích trọn vẹn sự

phức tạp của quá trình sinh UT.

- Khám phá mới về sự sinh mạch (angiogenesis), chết

TB theo chư ơng trình (progammed cell death-

apoptosis), sự sửa chữa vốn liếng di truyền (genome repair) và telomere cũng có vai trò rất quan trọng

Sơ đồ thời gian nhân đôi u

Sự lớn lên của u phụ thuộc vào:

- Hệ số tăng sinh tế bào (tỷ lệ % số tb u có khả Năng sinh sản trên quần thể tb u)

- Hệ số mất tế bào (tỷ lệ % số tb u không tham gia vào tăng tr ởng u: tế bào chết, thoái hóa, tb nghỉ)

- mô sinh u: gan khác đại tràng, phổi

- độ biệt hóa của u

- Từng bệnh nhân

+ Khối lớn, tròn, bầu dục

+ Nhiều cục nhỏ, không đều (UT trên gan xơ)

+ Bọc với các khoang chứa dịch, mô hoại tử (UT buồng

trứng)

+ Hạt nhân (mô UT kích th ớc rát nhỏ nằm trong mô lành khó phát hiện nh UT gan hạt nhân)

đặc điểm đại thể

3 Kích th ớc: rất khác nhau , từ vài cm đến hàng chuch cm.

4 Vỏ bọc: th ờng ít có vỏ nên dễ dính mô kế cận.

5 Màu sắc: th ờng nhiều màu sắc

6 Mật độ: nhiều loại mật độ khác nhau.

- Nhiều ổ trên nhiều tạng

+ ở vú và cổ tử cung

+ Thanh quản và bàng quang

+ UT của một tạng kèm bệnh bạch huyết

Sarcoma kaposi

ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA TẾ BÀO UNG THƯ

+ Tránh được chết theo chương trình

+ Khả năng phát triển vô hạn (bất tử)

+ Tự cung cấp các yếu tố phát triển

+ Không nhạy cảm đối với các yếu tố chống tăng sinh + Tốc độ phân bào gia tăng

+ Thay đổi khả năng biệt hóa tế bào

+ Không có khả năng ức chế tiếp xúc

+ Khả năng xâm lấn mô xung quanh

+ Khả năng di căn đến nơi xa

+ Khả năng tăng sinh mạch máu

Vi thÓ

1 Màng tế bào:

- Không thuần nhất, không đều do thay đổi cấu trúc lipid, glucid

và protein, tăng điện tích âm so với TB bình thường dẫn đến

TB mất kết dính (cầu nối gian bào bị huỷ hoại) do đó TB UT dễ bong ra

- Mất tính chất ức chế tiếp cận Bình thường, khi TB tăng sinh

sản và kề sát nhau, chúng sẽ bị ức chế và ngừng sinh sản

- Không còn nhận sự điều chỉnh nội môi nên dễ xâm nhập mô kế cận

2 Bào tương

- Mọi bào quan đều tổn thương, các ribosom dính nhau

- Có thể chứa nhiều chất nhầy (UT TB nhẫn)/ nhiều glycogen

(UT TB sáng của thận)/ nhiều hắc tố (melanoma malin), ưa

acid mạnh do chứa nhiều chất sừng (UT vảy da sừng hóa)

Hoạt động chức năng của mô ung th

Mô UT có nhiều hoạt động chức năng mạnh, chế tiết

nhiều chất bình th ờng hoặc bất th ờng.

1 Quá sản TB: mạnh, hỗn độn, không theo quy luật đồng tồn, các phân bào th ờng không điển hình, NST bất th ờng do vậy TB u th ờng không điển hình 1gram mô u

có khoảng 1 tỷ TB, đạt trọng l ợng lớn trong thời gian

ngắn (UT gan nặng 500 g trong vài tháng)

2 Chuyển hoá TB tăng, sử dụng glycogen theo đ ờng yếm khí tăng nên mô u chứa nhiều acid lactic Mô UT không còn chứa đ ợc glycogen nên không cố định đ ợc Iod do

đó mô không đổi màu nâu khi bôi lugol (nghiệm pháp Schiller).

3 Dị sản: Niêm mạc tuyến của CTC, phế quản thành TB vảy.

4 Biệt hoá TB: Có 3 mức độ.

5 HOẠT ĐỘNG CHỨC NĂNG CỦA MÔ UNG THƯ

Vị trí ung thư Typ ung thư Chất chế tiết

Phế quản Ung thư biểu mô: vảy, tuyến, tế

bào nhỏ CEA, HCG, ACTH, thyrocanxitonin Buồng tử cung, rau

thai Ung thư nguyên bào nuôi HCG

Đại trực tràng Ung thư biểu mô tuyến CEA

Thứ phát Phosphatase kiềm Tủy xương Globulin miễn dịch đơn dòng

Thần kinh U nguyên bào thần kinh VMA, HVA và DA trong nước tiểu Buồng trứng Ung thư biểu mô CEA, CA 125

Họat động chế tiết: Có thể chế tiết nhiều phân tử sinh học dễ phát hiện

trong máu Tuy nhiên chúng không đặc hiệu cho một loại UT nhất định.

HoẠT ĐỘNG CHỨC NĂNG CỦA MÔ UNG THƯ

6 Kháng nguyên của u: gần đây ngời ta sử dụng kháng thể đơn dòng để

phát hiện một số KN của u: CA125, 153 (UT buồng trứng), 199 (UT tuỵ), PSA - prostatic spececific antigen.

7 Hội chứng cận ung: Mô ung thư không phải là một tuyến nội tiết có

hình thái giải phẫu xác định mà chỉ liên quan đến hệ nội tiết lan tỏa ở nhiều mô tạng, nơi đã hình thành ung thư (thí dụ ung thư biểu mô tế bào nhỏ phế quản, ung thư tụy, ung thư tiền liệt tuyến…) Do các tế bào

u chế tiết vào máu một số peptid có đặc tính như hocmon như của một

số tuyến nội tiết chế tiết ra, thường thuộc dạng ACTH, FSH, LH và có cấu trúc không hoàn toàn giống với các hocmon tương ứng

Một số hội chứng cận ung

Hội chứng Hocmon chế tiết lạc chỗ Vị trí ung thư nguyên phát

Cushing ACTH, CRF (cortico-tropin

realeasing factor) Ung thư tụy, tuyến ức, tế bào nhỏ phế quản, tuyến giáp

Schwartz

Bartter HAD (hormone antidiruretique) Ung thư tế bào nhỏ phế quản

Tăng canxi máu PTH (parathormon)

Prostaglandine Ung thư biểu mô vảy phế quản, ung thư thậnCường cận giáp TSH Ung thư nguyên bào nuôi, ung thư ống tiêu

hóa, ung thư sinh dục, ung thư phế quản

Giảm glucose

máu Insulin Ung thư gan, ung thư vỏ thượng thận

Bệnh nữ nhũ Gonadotrophin Ung thư tế bào nhỏ phế quản, ung thư nguyên

bào nuôi tinh hoàn, ung thư vú, thận, gan Chảy sữa LH (prolactin) Ung thư: Vú, thận, phổi

Đa hồng cầu Erythropotein Ung thư: Gan, thượng thận, thận, hắc tố

Bệnh to đầu chi STH (hocmon tăng trưởng) Ung thư phế quản

TIẾN TRIỂN CỦA UNG THƯ

Tiền ung thư: Tình trạng tổn thương mô kéo dài có thể, nhưng không chắc

chắn thành ung thư.

+ Tiền ung thư cổ tử cung: là tổn thương loạn sản các mức độ (nhẹ, vừa, nặng; một số tác giả cho rằng loạn sản nặng tương đương với ung thư tại chỗ).

+ Tiền ung thư tuyến vú: Biểu hiện loạn sản của các ống tuyến vú, bệnh u nhú ống tuyến (tổn thương nhiều ổ, cả hai bên vú thường gặp ở phụ nữ mãn kinh có thể kèm viêm, chảy dịch núm vú).

+ Tiền ung thư da: Tăng sừng, viêm da mạn tính do tia phóng xạ, bệnh bì khô sắc tố, bệnh hắc tố Dubreuilh (ở người nhiều tuổi, gồm các vết sẫm màu trên da mặt, có khi tự khỏi hoặc chuyển thành u hác tố ác tính sau nhiều năm).

+ Tiền ung thư dạ dày: Biểu hiện dưới dạng viêm loét mạn tính, u tuyến

nhiều ổ, viêm miệng nối sau cắt đoạn dạ dày, viêm dạ dày Biermer (viêm teo mạn tính), loạn sản, dị sản ruột typ 3.

TIẾN TRIỂN CỦA UNG THƯ

6.2 Ung thư tại chỗ: UT giai đoạn sớm, còn giới hạn trong biểu

mô phủ, chưa xâm nhập màng đáy

6.3 Ung thư vi xâm nhập: Những nhú UT lồi vào trong mô đệm,

các nhú này liên tục với mô ung thư ở trên, không ngắt quãng

6.4 Ung thư xâm nhập: khối UT phá vỡ màng đáy xâm nhập

vào mô đệm và từ đó lan xa

ĐỘ MÔ HỌC UNG THƯ VÚ

• Phân ĐMH: Scarff-Bloom-Richardson, đợc sửa đổi bởi Elston và

• 3 điểm: không có ống tuyến hoặc <10%

– Hoạt động nhân chia: Quan sát 10 vi trường/400 lần

• 1 điểm: 0-5 nhân chia

• 2 điểm: 6-10 nhân chia

• 3 điểm: >11 nhân chia

– Mức đa hình thái nhân

• 1 điểm: nhân đều, hình dạng ít thay đổi

• 2 điểm: mức trung gian

• 3 điểm: hình dạng nhân thay đổi nhiều, nhân quái

NGUYÊN NHÂN TỬ VONG DO UNG THƯ

1 Nhiễm khuẩn toàn thân (gây sốt cao, suy kiệt, thiếu máu)

hoặc nhiễm khuẩn tại chỗ NN này chiếm 50% các trường hợp.

2 Rối loạn huyết động học do điều trị hay do u, chiếm 20%.

3 Suy kiệt cơ thể do chán ăn, biến đổi trong chuyển hóa các

chất (do yếu tố hoại tử u, các loại cytokin như interleukin) chiếm 15%.

4 Tác động do ung thư trên toàn thân hay tại chỗ: mô ung thư xâm nhập gây chảy máu, huỷ hoại mô, thủng tạng rỗng, thiểu

năng tạng chiếm 10%.

5 Tai biến do điều trị: suy tuỷ sau xạ trị, chảy máu đột ngột do sai sót phẫu thuật.