Kháng sinh lựa chọn và sử dụng

ĐỊNH NGHĨA• Kháng sinh là những chất có tác dụng diệt hoặc ngăn cản sự sinh sản, sự phát triển của các tác nhân nhiễm trùng vi trùng, virus, vi nấm, ký sinh trùng…  đóng vai trò chủ yế

KHÁNG SINH

LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG

• 1 ĐỊNH NGHĨA KHÁNG SINH

• 2 CÁC NHÓM KHÁNG SINH

• 3 DƯỢC ĐỘNG VÀ DƯỢC LỰC CỦA KS

• 4 CƠ SỞ CHỌN LỰA KHÁNG SINH

• 5 NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

• 6 CÁCH SỬ DỤNG KS

• 7 TAI BIẾN-TÁC DỤNG PHỤ CỦA KHÁNG SINH

ĐỊNH NGHĨA

• Kháng sinh là những chất có tác dụng diệt hoặc

ngăn cản sự sinh sản, sự phát triển của các tác nhân nhiễm trùng (vi trùng, virus, vi nấm, ký sinh trùng…)

 đóng vai trò chủ yếu trong điều trị các nhiễm trùng

• Kháng sinh có thể được chiết xuất từ các vi sinh vật (như Penicillin trong thời gian đầu), nhưng sau này hầu hết đều là các hoạt chất tổng hợp hoặc bán tổng hợp

• Khái niệm: “độc tính chuyên biệt”: tác động trên tác nhân gây bệnh nhưng không gây hại cho ký chủ.

- liên quan đến thụ thể để thuốc gắn vào

- hoặc có liên quan đến một cơ chế sinh học ức chế chỉ xảy ra chủ yếu ở vi trùng nhưng không ảnh hưởng đến ký chủ

• độc tính có tính cách tương đối : thuốc ức chế vi trùng ở nồng độ mà ký chủ có thể dung nạp được

• KS là những hoạt chất có tác dụng phụ

Dùng KS bừa bải hoặc không đúng:

 khơng điều trị đúng bệnh, khg đúng liều → gây hại cho bn

 tạo sự thành lập của những dòng vi trùng kháng thuốc (vd Salmonella kháng Ampicilline, Tụ cầu kháng Methicillin…)

• PHÂN LOẠI KS theo:

- Thành phần cấu tạo

- Hoạt phổ

- Cơ chế tác dụng :

1.Ức chế sự tổng hơp của thành vt (lớp peptidoglycan)

2 Ức chế hoạt tính của màng tế bào chất của vi trùng

3 Ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn

4 Ức chế biến dưỡng của vi khuẩn

5 Ức chế tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn

2

3

5 4

CÁC NHÓM KHÁNG SINH

1 Nhóm Penicillin

Nhóm 1 : Benzyl penicillin và các dạng chích tác dụng dài

tác dụng trên Streptococcus, Neisseria, Actinomyces,

Treponema pallidum… và đặc biệt trên Bạch hầu, uốn ván

Nhóm 2 : Penicillin hấp thu qua đường uống: Peni V

Nhóm 3 : Penicillin kháng penicillinase ức chế

Staphylococcus : methicillin, oxacillin, cloxacillin

Nhóm 4 : Penicillin tổng hợp có phổ rộng:

Aminopenicillin : Amoxicillin, Ampicillin: tác dụng trên vt gram âm

Nhóm 5 : Penicillin ức chế Pseudomonas:

Carboxypenicillin, Ureidopenicillin: Ticarcillin,

Piperacillin Còn có tác dụng trên các enterobacter, proteus, shigella…

Nhóm 6 : Penicillin kháng  lactamase: acid clavulanic, sulbactam và tazobactam (phối hợp

2 Nhĩm Cephalosporins : là nhóm KS có chứa vòng 

lactam phối hợp với các vòng dihydrothiazin (nhân

Cephem)

- Cephalosporin thế hệ I :

Cephalexin, Cefadroxil (thuốc dạng uống

- tác dụng chủ yếu lên các vi trùng gram (+)

- Cephalosporin thế hệ II : tác dụng trên vi trùng gram (+), và một vài vi trùng gram(-) Cefaclor (chỉ có dạng uống), Cefamandole, Cefotetan, (dạng chích)

Cefuroxime (uống và chích).

- Cephalosporin thế hệ III : Cefotaxime, Ceftriaxone

(dạng chích) điều trị viêm màng não mủ/ Nh trùng

huyết do H influenzae, S pneumoniae và

N.meningitidis.

Ceftazidime (dạng chích) : tác dụng mạnh trên

P.aeruginosa Cefoperazone (dạng

chích), Ceftizoxime (dạng chích): ít vào màng não

Cefixime, Cefpodoxime, Cefdinir (dạng uống)

- Cephalosporin thế hệ IV : Cefpirome, Cefepime

(dạng chích) với hoạt phổ rộng: các cầu trùng gram

(+) và hầu hết các vi trùng gram(-) gồm cả P

Aeruginosa và nhóm Enterobacteriaceae

3 Carbapenem: gồm Imipenem, Meroponem, Ertapenem ức

chế được các dòng Enterobacteriaceae, P.aeruginosa và các vt

kỵ khí như Bacteroides fragilis, Clostridium spp, Actinomyces

4.Nhóm ức chế men  lactamase: acid clavulanic, sulbactamvà tazobactam (phối hợp)

5 Nhóm Aminoglycosides: chỉ có dạng chích, tác dụng chủyếu trên vi trùng gram (-)

Kanamycin và Streptomycin có hoạt phổ hẹp (điều trị lao)

Gentamicin, Amikacin, Netilmicin, Tobramicin

6 Nhóm Tetracycline: Dạng trình bày chủ yếu là viên uống.ồm

Tetracycline, Oxytetracycline, có tác dụng ngắn

Doxycycline, Minocycline có tác dụng dài hơn

Nhóm Tetracycline còn có tác động trên các chlamydia,

mycoplasma và rikettsia

7 Nhóm Macrolide: chủ yếu trên các vt gram (+) các vi khuẩn

không điển hình như Mycoplasma pneumoniae, Clamydia

pneumoniae và các viêm phổi cộng đồng, nhiễm trùng ngoài da

- thế hệ cũ:Erythromycin, Rovamycin,

- macrolide thế hệ mới :Clarithromycin, Azithromycin,

Roxithromycin ( dược động tốt hơn)

• Đặc biệt Azithromycin : trong điều trị Campylobacter spp,

• Clarithromycin : trong điều trị Mycobacterium spp (nhiễm trùng cơ

hội của bệnh AIDS)

8 Nhóm Lincosamide: Lincomycin, Clindamycin giống vơi

Macrolide về cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn, tính chất khángthuốc

Riêng Clindamycin: vai trò quan trọng với vt kỵ khí như Bacteroides

fragilis, trong nhiễm trùng ổ bụng hay phụ khoa, mô mềm

- thay thế Penicillin trong nhiễm Clostridium perfringens.

9 Nhóm Glycopeptide: Vancomycin ,

Sử dụng để điều trị các nhiễm trùng do Staphylococcus aureus kháng Methicillin (MRSA) hoặc các nhiễm trùng do S.aureus

coagulase (-) sau khi đặt catheter hay các thiết bị khác

- Điều trị nhiễm trùng do Strep pneumoniae kháng Penicillin -Teicoplanin : điều trị các nhiễm trùng nặng do gram (+) nhưMRSA

10 Nhóm Oxazolidinone:

nhóm KS tổng hợp mới, tác động trên các vi trùng gram (+),được hy vọng để điều trị các S.aureus kháng Vancomycin, các Enterococcus kháng Vancomycin, các S pneumonia kháng

Pénicillin

Linezolid là thuốc đầu tiên của nhóm này

11 Nhóm Quinolone:

• Acid nalidixic là thuốc đầu tiên của nhóm này

• kết hợp với fluorine và piperazinyl : mở rộng phổ kháng khuẩnvà tăng hiệu quả, gọi là nhóm Fluoroquinolone gồm:

Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin… và mới hơn nữa là

Levofloxacin, Gatifloxacin, Sparfloxacin, Trovafloxacin,

• Tác động tốt trên các trực trùng Gram (-) nhiễm trùng tiểu ,

viêm tiền liệt tuyến, viêm đường ruột (E coli, Shigella,

Salmonella spp.), nhiễm trùng xương và khớp

• tác động trên các vi trùng lây lan bằng đường tình dục như

Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Haemophilus

ducreyi

• điều trị các Mycobacterium spp., các viêm phổi do vt không điển hình do Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae,

Chlamydia pneumoniae.

12 Nhóm Chloramphenicol:

Có hoạt phổ rộng trên nhiều tác nhân bao gồm vi trùng,

Spirochetes, Rikettsia, Chlamydia, Mycoplasma

Chỉ định để dùng Chloramphenicol rộng rãi trong quá khứ, (VMN, thương hàn…) nhưng có nhiều tác dụng phụ quan + kháng thuốc không còn sử dụng nhiều trong các điều trị

13 Nhóm Sulfamides và Trimethoprim

14 Nhóm Rifamycin:

• Rifampin tác dụng đặc biệt trên Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium leprae

- được sử dụng phối hợp trong nhiễm trùng S.aureus kháng Methi

- Rifabutin : hiệu quả đặc biệt trong điều trị MAC ở bn AIDS

15 Nhóm Colistin : ảnh hưởng lên màng tế bào

điều trị Acinetobacter, MDR P Aeruginosa

16 Các thuốc kháng Mycobacter

- Các thuốc kháng lao hàng đầu: gồm Isoniazid, Rifampin,

Pyrazinamid, Ethambutol và Streptomycin

- Các thuốc điều trị lao bậc hai (lao đa kháng thuốc): Ciprofloxacin, Ethionamide Rifabutin thay thế Rifampin vì ít có tương tác với

nhóm PI trên bn AIDS bị lao

- Thuốc điều trị Mycobacterium leprae (vt Hansen): Dapsone

17 Thuốc kháng nấm

- Đường uống: Nhiễm nấm nông: nhiễm Candida ở miệng hay thực

quản: Nystatin hoặc Clotrimazole;

Đối với người SGMD, bn AIDS : Ketokonazole hay Fluconazole

- Nhiễm nấm sâu/lan tỏa: Amphotericine B truyền TM

Flucytosine, dạng uống, tác dụng hiệp đồng với Ampho B

• 18.Thuốc kháng virus: hiệu quả trong một số bệnh lý virus có tính cách đe dọa tính mạng

- Bất hoạt ngay virus sống/ hoặc ức chế tăng sinh của virus trongtế bào/ hoặc hỗ trợ đáp ứng miễn dịch của cơ thể ký chủ

- thường có phổ kháng khuẩn hạn hẹp / không thể loại trừ hoàntoàn virus do tính cách tiềm tàng của virus

• Nhiễm Cytomegalovirus: viêm phổi CMV được điều trị bằng

Gancyclovir tiêm mạch, viêm võng mạc CMV điều trị bằng

Gancyclovir, Foscarnet, tiêm mạch

• Viêm gan virus B mãn tính: sử dụng Interferon -2b hoặc

Lamivudine/ Entecavir/ Tenofovir…

• Viêm gan virus C mãn tính: sử dụng Interferon -2b, phối hợp

Ribavirin

• Nhiễm Herpes simplex: giai đoạn sơ nhiễm, có sang thương

vùng sinh dục, hoặc giai đoạn tái phát, có thể dùng Acyclovir,

Famcyclovir, Valacyclovir đường uống

Viêm não Herpes / nhiễm Herpes ở trẻ sơ sinh/ cơ địa SGMD :

Acyclovir TM

• Nhiễm virus Influenzae:

Oseltamivir uống hoặc Zanamivir phun khí dung;

Nhiễm Influenzae A: Amantadine hay Rimantadine uống

• Nhiễm HIV : các thuốc ARV

Nhóm NRTI: Stavudine, Zidovudine, Lamivudine, Tenofovir

Nhóm NNRTI: Nevirapine, Efavirenz

Nhóm PI: Lopinavir/ritonavir, Atazanavir…

19 Nhóm Kháng Ký Sinh Trùng

Nhóm điều trị Protozoa (đơn bào) các cơ quan rổng

• Metronidazole, Tinidazole : điều trị amíp đường ruột, amíp gây áp

xe gan, viêm ruột do Giardia lamblia,

• Paromomycin trong nhiễm amíp đường ruột không triệu chứng, và

nhiễm Cryptosporidium ở bn AIDS

Thuốc điều trị đơn bào trong mô:

- Spiramycin dùng điều trị nhiễm Toxoplasma gondii bẩm sinh

- Azithromycin / Cotrimoxazole: viêm não Toxoplasma ở bn AIDS

- Viêm phổi do Pneumocystis carinii điều trị chủ yếu với

Cotrimoxazole, thay thế : Clindamycin + Primaquine

Thuốc điều trị và phòng ngừa KST sốt rét

Quinine, Chloroquine, Mefloquine Fansidar

Artemisinine và dẫn xuất: Artesunate/ DHA/ Arterakin

Tetracycline,Clindamycine, Halofantrine

20 Thuốc điều trị giun tròn đường ruột:

• Nhóm benzimidazole: Mebendazole, có tác dụng trên hầu hết

các giun tròn đường ruột như Enterobius vermicularis, Ascaris

lumbricoides, Trichuris trichuria, Necator americanus,

Ancylostoma duodenale

• Albendazole, Thiabendazole có tác dụng tương tự

• Piperazine điều trị Ascaris lumbricoides,

• Pyrantel pamoate : trên Enterobius vermicularis, dùng ở trẻ em.

21 Thuốc điều trị các Trematode và Cestode:

• Praziquantel: thuốc lựa chọn hàng đầu cho các sán lá gan như

Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini,

• có tác dụng trên Taenia solium, Taenia saginata

DƯỢC ĐỘNG VÀ DƯỢC LỰC

1.Sự hấp thu: ở nơi thuốc được đưa vào cơ thể : tiêm bắp,

dưới da, bôi ngoài da, qua niêm mạc tiêu hóa

“ độ khả dụng sinh học” (bioavability) thay đổi tùy theo đường đưa thuốc vào, tùy theo tính chất được hấp thu nhiều hay ít của từng loại thuốc

2 Sự phân bố hay sự khuếch tán trong mô.

“Thể tích phân bố “ nồng độ / tổng lượng thuốc trong cơ thểkhả năng khuếch tán trong mô tùy thuộc khả năng gắn kết với protein huyết tương nhiều hay ít  nồng độ trong mô cao/thấpâ

Khi chuyển hóa thuốc đã đạt đươc độ bảo hòa, sự thay đổi liều 

gia tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh: dược động tùy thuộc liều (dose-dependant kinetics)

PK/PD Parameters

Minimum Activity Concentration

Toxicity

Therapeutic Interval

Absorption Distribution Metabolization Elimination

AUC : Area Under the Curve

C max : Maximum Conc Observed

T max : needed time to rise the Cmax

T 1/2 : half-life, needed time to observe 50% plasm level decreasing

3.Sự biến dưỡng (= sự chuyển hóa):

• Thường được chuyển hóa tại gan, qua hệ thống men

Cytochrome P 450 (CYP)

• Khi CYP bị kích hoạt, gia tăng sự chuyển hóa và nồng độ thuốc trong máu sẽ bị thấp và ngược lại

4.Sự thải trừ: xảy ra qua 2 đường, chủ yếu qua thận

và ngoài thận (gan, đường mật, ruột, đường hô hấp)

• Suy thận: thời gian bán hủy gia tăng, làm tăng nồng độ các

thuốc bài tiết qua thận độc cho cơ thể (vd Aminoside)

• Suy gan: thời gian bán hủy gia tăng đối với KS thải bằng đường gan mật (ví dụ Roxithromycin)

5 Các thông số dược lực học dùng để đánh giá tác

dụng hay hiệu quả của kháng sinh:

• Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitor Concentration: MIC): liều KS cần thiết để ức chế tăng trưởng của một dòng vt, ở liều điều trị bình thường

• Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu” (Minima Bactericide Concentration: MBC ) nồng độ KSthấp nhất chỉ để lại 0,01% vt sống sau 18-24 h

• Tỷ lệ Nồng độ đỉnh/ nồng độ ức chế tối thiểu (Cmax/MIC)

• Tỷ lệ diện tích dưới đường cong /nồng độ ức chế tối thiểu

(AUC/MIC):

• Hiệu ứng hậu KS (Post Antibiotic Effect : PAE)

khoảng thời gian kéo dài trước khi vt hồi phục và phát triển lại, tứclà thời gian mà nồng độ KS không còn cao nhưng vẫn ức chế được

vi trùng

CƠ SỞ CHỌN LỰA KS

1 PHỔ KHÁNG KHUẨN (SPECTRUM)

Phổ các tác nhân nhiễm trùng mà KS lựạ chọn có thể tác độnglên được ( một cách tự nhiên)

2 KHẢ NĂNG XÂM NHẬP CỦA KS VÀO MÔ BỊ VIÊM

KS có tác động tốt trên vt nhưng khg vào được mô bị viêm !

Sự xâm nhập của KS vào nơi bị viêm tùy thuộc vào:

- đặc tính của KS: kích thuớc ph tử/ độ hòa tan trong lipid

- mô bị viêm: có máu tưới tốt/ có hiện tượng viêm/ ở sâu trong

cơ thể

- các vật thể lạ trong cơ thể: các van nhân tạo, khớp, shunt, đường catheter cần phải được lấy ra

• Vd Macrolides xuyên thấu vào nhu mô phổi, phế quản tốt được chọn cho các loại nhiễm trùng này.

• VMN đòi hỏi KS qua được hàng rào máu màng não dễ dàng như Chloramphenicol hay nhóm Cephalosporin thế hệ III

• KS khuếch tán đến nơi rất khó khăn : tuyền liệt tuyết, tuỷ xương, đường dẫn mật bị tắc nghẻn, một ổ ap xe có mủ…

• 3.TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC

Kháng thuốc tự nhiên

Kháng thuốc mắc phải : tăng MIC

- Mức độ kháng thuốc: dễ kháng/ khó kháng (vd virus kháng thuốc do tình trạng đột biến)

- Tỷ lệ kháng thuốc khác nhau theo địa phương,theo thời gian

• 4.MỨC ĐỘ AN TOÀN CHO BN

Nên chọn KS ít tác dụng phụ, ít tai biến nhất

CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KS

- Nhiễm trùng rõ ràng (do vi trùng/virus) có tính cách khu trú / lan tỏa

- Nhiễm trùng nặng, diễn tiến nhanh ảnh hưởng đến tính mạng bn như NTH, VMN mủ, VNTM…

- Nghi ngờ nhiễm vi trùng (tiền sử, dịch tễ): có xúc với người mang mầm bệnh, có đi đến vùng dịch bệnh.…

2 Chỉ dùng KS sau khi lấy bệnh phẩm nuôi cấy: như cấy máu, cấy nước tiểu, cấy DNT, phết mủ da, mủ tai, phết họng…tuỳ theođịnh hướng lâm sàng;

Lưu ý tìm vt thường, vt yếm khí, lao hoặc nấm: cần môi trường cấyđặc hiệu tương ứng

3 Chọn KS tùy theo khả năng tác nhân gây bệnh:

- Cần phải dùng KS khẩn trương/ không thể đợi chờ kết quả vt học chọn KS tùy theo bệnh cảnh lâm sàng gợi ý và tuỳ theo kinh

nghiệm của bs

- Tình trạng kháng thuốc của vt khác nhau tuỳ theo thời gian, tuỳtheo từng vùng địa phương

• 4.Tìm hiểu về cơ địa bệnh nhân: yếu tố rất quan trọng (liên quan đến chuyển hóa, liên quan đến các tai biến do KS hoặc ảnh hưởng đến hiệu quả khi lựa chọn KS.

4.1 Cơ địa suy giảm miễn dịch tự nhiên hay mắc phải :có thể bị

nhiễm nhiều tác nhân cùng lúc/ vi khuẩn nặng  cần KS mạnh, có tính cách diệt khuẩn

4.2 Cơ địa suy giảm khả năng chuyển hóa KS:

• Chuyển hóa thuốc bị trì hoản, ảnh hưởng đến nồng độ thuốc

trong huyết tương

- Suy thận: giảm độ lọc cầu thận, tăng nồng độ thuốc thải bằng đường thận (VD Aminosides)

- Suy gan:

-Đặc biệt ở trẻ sơ sinh : chức năng gan thận chưa trưởng thành, chuyển hóa thuốc bị chậm trễ  số lần dùng thuốc trong ngày thường ít

• 4.3 Cơ địa bệnh lý di truyền: Cơ địa thiếu men G6PD : một sốthuốc KS có tính cách oxyd hoá có thể gây tán huyết cấp, tiểuhuyết sắc tố như Sulfonamides, Chloramphenicol.

• 4.4 Cơ địa phụ nữ có thai, cho con bú:

• Thay đổi sinh lý của thai kỳ (tăng số lượng nước toàn phần, tăngthể tích phân phối ) làm nồng độ KS trong huyết thanh giảm

Một số KS khuếch tán qua nhau thai gây độc cho bào thai :

a/ KS sử dụng an toàn lúc mang thai: PNC, Céphalos, Macrolides(trừ Erythro estolate)

b/ KS không dùng trong thai kỳ: Chloram, Fluoroquinolone,

Erythromycine estolate, Metronidazole, Sulfonamides…