Bướu giáp lan tỏa nhiễm độc

Chúng tôi nghiên cứu động học các chỉ số hormone, sự peroxide oxy hóa lipid, sự biến đổi oxy hóa của các protein có hoạt tính enzyme của hệ thống chống oxy hóa ở bệnh nhân lần đầu tiên p

Co-author, 2014 Сlinical medicine , №8, 2014 UDC 615.272.4.03:616.441-008.61

SỬ DỤNG CÁC CHẾ PHẨM CHỨA SUCCINATE TRONG ĐIỀU TRỊ KẾT HỢP CHO BỆNH NHÂN BƯỚU GIÁP LAN TỎA NHIỄM ĐỘC

Yakubosky S.V 1 , Kondratenko G.G 1 , Popova I.I 2

Belarus

Belarus, 222016 Minsk, Cộng hòa Belarus

Chúng tôi nghiên cứu động học các chỉ số hormone, sự peroxide oxy hóa lipid, sự biến đổi oxy hóa của các protein có hoạt tính enzyme của hệ thống chống oxy hóa ở bệnh nhân lần đầu tiên phát hiện bệnh bướu giáp lan tỏa nhiễm độc ( bệnh Graves) trong điều trị nội khoa chuẩn và với

sử dụng bổ sung Reamberin Chúng tôi nhận thấy rằng, việc sử dụng các chế phẩm chống oxy hóa có chứa succinate của reamberin làm tăng tốc quá trình bình thường hóa các chỉ số của trạng thái hormone và sự oxy hóa các gốc tự do được nghiên cứu, làm giảm thời gian nằm viện của bệnh nhân.

Từ khóa: bệnh bướu giáp lan tỏa nhiễm độc; bệnh Graves; peroxide hóa lipid; reamberin, nhiễm độc giáp.

THE USR OF SUCCINATE-CONTAINING PREPARATIONS IN

COMBINE THERAPY OF DIFFUSE TOXIC GOITER

Yakubosky S.V.1, Kondratenko G.G.1, Popova I.I.2

Belarussian State Medical University, Minsk, Belarus

We studied dynamics of hormonal status, lipid peroxidation, perotein oxidative

modification, enzenmatic activity of the antioxidative system in the patients with newly diagnosed diffuse toxic goiter (Graves’ disease) It was shown that the use of succinate-containing antioxidant reamberin accelerates normalization of hormonal status and fee radical oxidation; it reduces the duration of hospitalization.

Key words: diffuse toxic goiter, Graves’ disease, free radicalozydation, reamberin,

thyrotoxicosis.

Lời dẫn

Bệnh bướu giáp lan tỏa nhiễm độc-

BBGLTNĐ (bệnh Graves)- là một trong

những bệnh lý thường gặp nhất trong cấu

trúc các bệnh lý nội tiết ngoại khoa

BBGLTNĐ là bệnh phổ biến, gặp ở 2-5%

dân số, và nhiều thương tổn kèm theo ở thực

tế hầu hết các cơ quan và hệ thống đã tạo

nên ý nghĩa về mặt y học- xã hội của căn

bệnh này BBGLTNĐ là nguyên nhân

thường gặp nhất (đến 80%) của nhiễm độc

giáp, được gây nên bởi sự dư thừa kéo dài

và dai dẳng của hormone tuyên giáp trong

cơ thể Việc tối ưu hóa sự chuẩn bị trước

phẫu thuật theo hướng nhanh chóng đạt

được trạng thái bình giáp (euthyroid) bằng

cách hiệu chỉnh các chỉ số cân bằng nội môi

cơ bản giúp tăng hiệu quả của điều trị phẫu

thuật ở bệnh nhân BBGLTNĐ [1]

Ảnh hưởng của sự thay đổi hoạt động chức

năng tuyến giáp lên cường độ các quá trình

peroxide hóa lipid đã được chứng minh

trong một loạt các nghiên cứu [2] Sự tích

lũy các dạng hoạt động của oxy mà không

kèm theo sự tăng cường khả năng của hệ

thống chống oxy hóa, tức là dẫn tới stress

oxy hóa, có khả năng dẫn tới tổn thương

oxy hóa các phospholipid của màng tế bào,

các protein, các axit nucleic và khởi động

quá trình chết tế bào có chương trình [3]

Các số liệu về ảnh hưởng của hormone

tuyến giáp lên cường độ của quá trính oxy

hóa khá là mâu thuẫn với nhau Một loạt các

nghiên cứu đã cho thấy sự tăng hormone

tuyến giáp có ảnh hưởng lên sự tăng cường

độ các quá trình peroxide oxy hóa lipid

[4,5] Kết quả của các nghiên cứu khác đã

khẳng định rằng, sự nhiễm độc giáp không

phải luôn luôn kèm theo sự tăng nồng độ sản

phẩm của quá trình peroxide hóa lipid [6] Cần lưu ý rằng, trong những năm gần đây, các số liệu ngày càng được tích lũy về vai trò của các chế phẩm ức chế tuyến giáp (thyrostatic drugs)- thành phần bắt buộc trong điều trị BBGLTNĐ- làm tăng cường

độ của quá trình peroxide hóa lipid Các chế phẩm ức chế tuyến giáp là các xenobiotics,

nó kích hoạt quá trình peroxide hóa lipid, làm yếu đi hệ thống chống oxy hóa, như vậy

nó sẽ làm rối loạn quá trình sinh năng lượng trong tế bào [7,8] Một trong những tác dụng phụ của các chế phẩm ức chế tuyến giáp đó

là biểu hiện hiệu ứng gây độc gan, có lẽ là

do sự phát triển của stress oxy hóa [9,10]

Sự nghiên cứu quá trình mất cân bằng oxy hóa trong BBGLTNĐ là cần thiết nhằm để nghiên cứu sau đó sinh bệnh học của căn bệnh này, đồng thời để hoàn thiện điều trị nội khoa Theo ý kiến của một loạt các tác giả, hưởng triển vọng trong điều trị dựa trên sinh bệnh học của nhiễm độc giáp đó chính

là dùng liệu pháp Efferent Therapy [11,12] Efferent Therapy có vai trò quan trọng trong trường hợp trơ với điều trị ức chế giáp chuẩn (standard thyrostatic therapy), phát triển các cơn bão giáp (thyrotoxicosis storm) [1,13] Các chế phẩm dựa trên cơ sở axit succinic,

có đặc tính chống giảm oxy mô, chống oxy hóa và giải độc đã gây sự chú ý trong điều trị căn bệnh này Mặc dù đã xuất hiện các công bố khẳng định kết quả có lợi khi sử dụng các thuốc chống oxy hóa trong kết hợp điều trị ở với bệnh nhân nhiễm độc giáp [4], tuy nhiên việc sử dụng các thuốc này còn mang tính tạm thời Việc không có một số lượng đầy đủ các tài liệu tham khảo có thể tiếp cận được đã làm cho tính hợp lý và đánh giá hiệu quả sử dụng các chế phẩm có

chứa succinate trong điều trị kết hợp ở bệnh

nhân BBGLTNĐ trở nên không có cơ sở

Mục đích của nghiên cứu này là nghiên cứu

các chỉ số tình trạng hormone và cân bằng

nội mô oxy hóa ở bệnh nhân BBGLTNĐ,

đồng thời nghiên cứu khả năng hiệu chỉnh

chúng bằng cách bổ sung vào điều trị nội

khoa chuẩn các chế phẩm chứa succinate

của reamberin

Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu

Chúng tôi nghiên cứu 30 bệnh nhân nằm

viện ở bệnh viện lâm sàng thành phố số 10 ở

Minsk với chẩn đoán bệnh bướu giáp lan tỏa

nhiễm độc (được phát hiện lần đầu); tất cả

các bệnh nhân ở thời điểm nhập viện đều có

các dấu hiệu lâm sàng-cận lâm sàng của

nhiễm độc giáp mức độ trung bình Chẩn

đoán được xác định dựa trên triệu chứng lâm

sàng, xét nghiệm hormone máu và siêu âm

tuyến giáp

Tương ứng với nhiệm vụ của nghiên cứu các

bệnh nhân được chia ra làm 2 nhóm: nhóm

nghiên cứu và nhóm chứng (bảng 1) Yếu tố

ngẫu nhiên được thực hiện bằng cách đưa

tình cờ vào trong các nhóm Nhóm chứng có

15 bệnh nhân với BBGLTNĐ, ở nhóm này

điều trị theo liệu pháp nội khoa chuẩn, bao

gồm các thuốc kháng giáp trạng, các thuốc

chẹn beta, truyền dịch và hiệu chỉnh các

bệnh lý kèm theo chỉ định; nhóm nghiên cứu

gồm 15 bệnh nhân được điều trị kết hợp với

sử dụng reamberin dạng dịch truyền

1,5%-400,0 ml

Các nhóm được sắp xếp theo giới tính, độ

tuổi, mức độ nặng của nhiễm độc giáp

Nghiên cứu được thực hiện khi mới nhập

viện và ngày thứ 5-6 của quá trình điều trị

Tiêu chuẩn loại trừ từ nghiên cứu đó là các bệnh lý viêm gan do virus, bệnh u ác tính, tiểu đường, các bệnh lý viêm cấp, các đợt cấp trong các bệnh lý mãn tính, các trạng thái khác là chống chỉ định trong việc sử dụng reamberin

Cường độ peroxide hóa lipid được đánh giá

Malondialdehyde (MDA) Nồng độ MDA trong dịch huyết tán máu được xác định theo phương pháp [14] Trạng thái của hệ thống chống oxy hóa được đánh giá theo độ hoạt động của superoxide dismutase (SOD), catalase Độ hoạt động của superoxide dismutase (SOD) trong dịch huyết tán máu được xác định theo phương pháp [15] trong biến thể [16], độ hoạt động của catalase được xác định theo phương pháp [17] Nghiên cứu được thực hiện tại phòng thí nghiệm nghiên cứu hóa sinh thuộc cơ quan nghiên cứu khoa học của Trường đại học tổng hợp quốc gia Belarus

Bảng 1: Đặc điểm nhóm nghiên cứu

Chí số Nhóm chứng Nhóm nghiên

cứu

Số bệnh nhân (Nam/Nữ) 4/11 3/12 Tuổi (M±m) 42,5±4,08 43,1±5,1

Sự thay đổi oxy hóa proterin (oxidative modification of proteins- OMP) huyết thanh máu được đánh giá theo sự tích lũy Bityrosine và sự giảm phát huỳnh quang của gốc tryptophan trên phổ kế huỳnh quang RF-5301 PC Shimadzu (Nhật bản) Sự phát huỳnh quang của bityrosine được đo bằng bước sóng λ kích thích 325 nm, λ bức xạ

416 nm; sự phát huỳnh quang của

tryptophan được đo bằng bước sóng λ kích

thích 297 nm, λ bức xạ 336 nm [18] Cường

độ phát sáng huỳnh quang được đo bằng đơn

vị quy ước Phép đo được thực hiện bởi A

S Drozdovoy tại phòng xét nghiệm hóa sinh

phóng xạ và vật lý lý sinh thuộc Viện nghiên

cứu khoa học về các vấn đề sinh thái mang

tên A D Sakharov, Trường đại học tổng

hợp quốc gia Belarus

Nồng độ hormone tuyến giáp trong huyết

thanh được xác định bằng máy phân tích

men-miễn dịch khép kín Cobas e311 (Đức)

với bộ dụng cụ được sản xuât bới Roche

Diagnostics gMBh (Đức)

Các giá trị bình thường của tất cả các chỉ số

được nghiên cứu ở 15 người cho

Việc xử lý thống kê kết quả được thược hiện

bởi gói chương trình ứng dụng Microsoft

Excel and Statistica 6.0 (Statsoft Inc., USA)

Các số liệu được biểu hiện dưới dạng M±m,

ở đây M- giá trị trung bình của mẫu chọn,

m- sai số trung bình Để biểu diễn về mặt số

lượng sự phân bố bình thường các đại lượng

trong việc đánh giá khoảng tin cậy thống kê

được thực hiện theo tiêu chuẩn Student

Trong trường hợp phân bố khác với phân bố

đại lượng bình thường thì sử dụng các test

phi tham số (nonparametric tests) Sự khác

biệt được cho là tin cậy khi ρ<0,05 Nghiên

cứu được thực hiện tương ứng với Tuyên bố

Helsinki

Kết quả và thảo luận

Ở bảng 2, tất cả các bệnh nhân ở thời điểm nhập viện đều có các rối loạn tình trạng hormone, được biểu hiện bởi sự giảm tin cậy nồng độ Thyrotropic hormone (TTH) và tăng nồng độ Thyroxine 4 tự do (fT4) và triiodothyronine 3 tự do (fT3)

Mặc dù thực hiện điều trị theo chuẩn, ở nhóm chứng quan sát thấy sự giảm tin cậy sau đó nồng độ TTH Ở những bệnh nhân thuộc nhóm nghiên cứu ở trong cùng thời gian này thì nồng độ TTH không thay đổi Khi nghiên cứu động học các chỉ số nồng độ fT4 và fT3 thì thấy rằng, ở các bệnh nhân của cả 2 nhóm sự tăng có ý nghĩa của các chỉ số này (so với các chỉ số bình thường) được duy trì trong suốt thời gian thực hiện nghiên cứu Tuy nghiên, sau khi truyền Reamberin, nồng độ fT4 giảm có ý nghĩa so với chỉ số khi nhập viện, và so với các chỉ số của nhóm chứng , chiếm mức 208,5% so với chỉ số bình thường; ở bệnh nhân thuộc nhóm chứng chỉ số này là 375% Nồng độ fT3 sau khi điều trị ở bệnh nhân thuộc nhóm nghiên cứu là 222,5% so với các chỉ số bình thường, có sự khác biệt tin cậy so với các chỉ số thuộc nhóm chứng; ở nhóm chứng thì nồng độ fT3 vượt quá giá trị bình thường là 384,5%

Ở bảng 3, tất cả các bệnh nhân BBGLTNĐ được chúng tôi nghiên cứu với tại thời điểm nhập viện, nồng độ MDA không có sự sai khác tin cậy với giá trị bình thường, tuy nghiên ở ngày thứ 5-6 của quá trình điều trị nội khoa, bệnh nhân ở nhóm chứng quan sát thấy có sự tăng nồng độ MDA, sự tăng này

là tin cậy so với giá trị bình thường, và bằng 135,6% so với bình thường Ở bệnh nhân thuộc nhóm nghiên cứu, nồng độ MDA thay đổi không có ý nghĩa thống kê

Khi nghiên cứu các chỉ số của chuỗi enzyme

của hệ thống chống oxy hóa đã chứng minh

thuộc cả 2 nhóm không sai khác với các giá

trị bình thường trong suốt quá trình nghiên

cứu Hoạt tính catalase ở các bệnh nhân

nhóm chứng thay đổi không có ý nghĩa

thống kê, ở bênh nhân thuộc nhóm nghiên

cứu quan sát thấy sự tăng có ý nghĩa của

hoạt tính enzyme này so với các chỉ số ban

đầu

Khi nhập viện, nồng độ sản phẩm của sự

thay đổi oxy hóa protein (OMP)(bityrosine

và tryptophan) nằm trong giới hạn bình

thường ở cả 2 nhóm Ở bệnh nhân thuộc

nhóm nghiên cứu, sau khi điều trị quan sát

thầy nồng độ bityrosine giảm (ρ<0,05)

Nồng độ tryptophan thay đổi không có ý

nghĩa thống kê

Như minh họa trong số liệu ở trên, ở bệnh

nhân chúng tôi nghiên cứu, trạng thái cường

giáp không kèm theo sự tăng cường có ý

nghĩa của quá trình peroxide hóa lipid và sự

thay đổi hoạt tính của chuỗi enzyme của hệ

thống chống oxy hóa Những số liệu này

phù hợp với các kết quả của những nghiên

cứu đã thực hiện trước đây, chứng tỏ rằng,

trạng thái cường giáp dưới 1 năm không làm

thay đổi thực sự các chỉ số của cân bằng nội

mô oxy hóa [6]

Chỉ định điều trị bằng các thuốc kháng giáp

trạng chuẩn nhằm đạt trạng thái bình giáp

(euthyroid), ở ngày thứ 5-6 của quá trình

điều trị không dẫn tới sự thay đổi cơ bản các

chỉ số về trạng thái hormone, được khẳng

định bằng sự giảm sau đó nồng độ TTH và

không có sự thay đổi về fT4 và fT3 Cùng

với đó, việc điều trị các thuốc ức chế tuyến

giáp kèm theo sự tăng hoạt động của quá

trình peroxide oxy hóa lipid mà không có sự thay đổi thích nghi hoạt động của hệ thống chống oxy hóa Sự mất cân bằng thấy

Bảng 2: Thay đổi động học các chỉ số trạng thái

hormone ở bệnh nhân BBGLTNĐ với liệu pháp điều trị khác nhau (M±m)

Chỉ số Nhóm Khi nhập

viện

Ở ngày thứ 5-6 TTH

(mIU/l, bình thường 1,78±0,23)

Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu

0,01±0,0015 *

0,01±0,0048 *

0,008±0,0013 *,**

0,02±0,011 *

T4 tự do, pmol/l, bình thường 15,49±0,41

Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu

67,97±8,5 *

50,53±6,04 *

58,08±7,38 *

32,3±3,27 *,**#

T3 tự do, pmol/l, bình thường 4,57±0,32

Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu

25,36±6,25 *

24,22±6,28 *

17,57±2,08 *

10,17±1,9 *#

Chú giải: ở đây và trong bảng 3: Sai khác tin cậy

(ρ<0,05): * - với giá trị bình thường; ** - với các chỉ số trong nghiên cứu trước; # - với chỉ sô của nhóm chứng

Bảng 3: Thay đổi động học các chỉ số của quá

trình peroxide oxy hóa lipid, hệ thống chống oxy hóa và sự thay đổi oxy hóa protein ở bệnh nhân BBGLTNĐ với liệu pháp điều trị khác nhau (M±m)

Chỉ số Nhóm Khi nhập viện Ở ngày thứ

5-6 MDA, μmol/

1g hemoglobin (bình thường 0,87±0,19)

Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu

1,04±0, 14 1,03±0,09

1,41±0,16 *

1,22±0,14

SOD, IU/ 1g hemoglobin (bình thường 4,85±0,43)

Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu

6,08±0,44 5,72±0,29

5,89±0,42 5,73±0,51

Catalase, μmol/ 1g hemoglobin trong 1 phút (bình thường 74,3±7,59)

Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu

68,9±5,68 59,6±3,19

71,7±4,45 63,8±2,91 **

Bityrosine, đơn vị quy ước( bình thường 179,7±17,9)

Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu

167,1±12,5 195,6±28,7

202,7±22,7 134,3±11,1 *,**#

Tryptophan

đơn vị quy

ước( bình

thường

186,9±18,1)

Nhóm chứng

Nhóm nghiên

cứu

202,0±12,7 234,6±18,34

204,7±11,7 207,12±16,7

trong hệ thống peroxide oxy hóa lipid - hệ

thống chống oxy hóa là dấu hiệu của quá

trình stress oxy hóa Sự mất cân bằng này có

lẽ là do đặc tính gây độc của các thuốc

kháng giáp trạng, theo như các kết quả các

nghiên cứu được thực hiện trước đây

[4,9,10]

Việc đưa reamberin trong điều trị kết hợp ở

bệnh nhân BBGLTNĐ đã đẩy nhanh quá

trình bình thường hóa các chỉ số hormone,

được biểu hiện bởi sự giảm fT4 và fT3, và

TTH không bị giảm thêm Hiệu ứng này có

thể giải thích bởi tác dụng giải độc của

reamberin [19] Việc sử dụng reamberin làm

giảm sự biểu hiện của quá trình peroxide

oxy hóa lipid, bằng chứng là không có sự

tích lũy MDA trong máu, giảm nồng độ

bityrosine, tăng hoạt tính catalase, tức là dẫn

tới đẩy lui hiện tượng stress oxy hóa

Việc sử dụng reamberin giúp cho giảm

nhanh các biểu hiện lâm sàng của nhiễm độc

giáp, cải thiện tổng trạng bệnh nhân, loại bỏ

đi các than phiền của người bệnh Nhanh

chóng chặn đứng hiện tượng nhiễm độc giáp cho phép rút ngắn thời gian nằm viện của bệnh nhân từ 12,2±1,5 ngày ở nhóm chứng đến 9,0±1,3 ngày ở nhóm nghiên cứu

Kết luận

1. Việc thực hiện điều trị nội khoa chuẩn các thuốc ức chế giáp trong thời gian nghiên cứu làm tăng một cách tin cậy cường độ hoạt động của quá trính peroxide oxy hóa lipid, được biểu hiện bởi sự tăng nồng độ malonic dialdehyde

2. Việc truyền reamberin làm giảm biểu hiện của hiện tượng peroxide oxy hóa lipid của malonic dialdehyde, làm kích hoạt hệ thống chống oxy hóa bằng cách tăng một cách tin cậy

độ hoạt động của men catalase

3. Việc đưa reamberin vào phác đồ điều trị bệnh nhân bướu giáp lan tỏa nhiễm độc làm giảm một cách tin cậy nồng độ hormone tuyến giáp, kèm theo cải thiện trạng thái lâm sàng của bệnh, giúp rút ngắn thời gian nằm viện từ 12,2±1,5 đến 9,0±1,3 ngày

5. Thông tin về tác giả:

6. Trường đại học tổng hợp quốc gia Belarus, Minsk.

7. Yakubosky Sergey Vladimirovich- Tiến sỹ, phó giáo sư khoa ngoại tổng quát số 1;

8. Kondratenko Gennadiy Georgievich- Tiến sỹ khoa học y học, giáo sư khoa ngoại tổng

quát số 1

9. Popova Irina Iosifovna- chuyên viên phòng thí nghiệm nghiên cứu hóa sinh thuộc cơ

quan nghiên cứu khoa học

10.

11.

13. 1 Harnas S.S., ред Surgical endocrinology: manual [Hirurgicheskajaj endokrinologija: rukovodstvo dlja vrachej] Мoscow: Geotar-Me-dia; 2010 (in Russian)

14. 2 Venditti P., Di Meo S Thyroid hormone-induced oxidative stress Cell Mol Life Sci 2006; 63: 414—34.

15. 3 Sinha K., Das J., Pal P.B., Sil P.C Oxidative stress: the dependent and mitochondria-independent pathways of apoptosis Arch Toxicol 2013; 87 (7): 1157—80.

16. 4 Popov S.S., Pashkov A.N., Zoloedov V.I., Popova T.N., Rahmanova T.I The antioxidant status at patients with a thyrotoxicosis syndrome at the combined therapy with epifamine Biomedicinskaja himija 2010;

56 (3): 397—403 (in Russian)

17. 5 Bednarek J., Wysocki H., Sowinski J Oxidation products and anti-oxidant markers in plasma of patients with Graves’ disease and toxic multinodular goiter: effect of methimazole treatment Free Rad Res.

18. 2004; 38 (6): 659—64.

19. 6 Rodionova T.I., Kostenko M.A Alteration of lipid peroxidation and plasma antioxidant activity in patients with severe diffuse toxic goi-ter Problemy jendokrinologii 2003; 49 (5): 42—5 (in Russian)

20. 7 Gorbenko M.V., Popov S.S., Shul’gin K.K., Popova T.N., Dushech-kina O.Ju Peculiar properties of glutathione antioxidant system in blood of patients with a thyreotoxicosis syndrome under combined

21. treatment with melaxen Vestnik VGU Serija: himija, biologija, farmacija 2013; 2: 83—7 (in Russian)

22. 8 Kucenko S.A Fundamentals of toxicology [Osnovy toksikologii] St-Petersburg, 2002 (in Russian)

23. 9 Heidari R., Babaei H., Eghbal M Mechanisms of methimazole cy-totoxicity in isolated rat hepatocytes Drug Chem Toxicol 2013; 36 (4): 403—11.

24. 10 Heidari R., Babaei H., Roshangar L., Eghbal M.A Effects of Enzyme Induction and/or Glutathione Depletion on Methimazole-Induced Hepatotoxicity in Mice and the Protective Role of N-Acetylcysteine Adv Pharm Bull 2014; 4 (1): 21—8

25. 11 Bubnova L.E Mechanisms of curative effect of sodium hypochlorite in patients with some forms of thyrotoxicosis: Diss Saransk, 2004.(in Russian)

26. 12 Trunin E.M Diffuse toxic goiter [Diffuznyj toksicheskij zob] St-Petersburg, 2006 (in Russian)

27. 13 Frolkin A.P Efferent techniques in treatment of patients with diffuse toxic goiter and thyrostatics intolerance: Diss Ul’janovsk, 2012 (in Russian)

28. 14 Asakava T., Matsushita S Colorus condition of thiobarbituric acid test for detecting lipid hydroperoxides Lipids 1980; 5 (3): 137—40.

29. 15 Nishikimi M.N., Appaji R., Vagi K The occurrence of superoxide anione in the reaction of reduced phenazine methosulfate and molecular oxygen Biochem Biophys Research Communs 1971; 46 (2): 849—54.

30. 16 Chumakov V.N., Osinskaja L.F Quantitative method of determining the activity of copper, zink - dependent superoxide dismutase in biological material Vopr med himii 1977; 27 (5): 712—15 (in Russian)

31. 17 Mamontova N.S., Beloborodova Je.N., Tjukalova L.N Catalase activity in chronic alcoholism Klin lab diagnostika 1994; 1: 27—8.(in Russian)

32. 18 Dubinina E.E., Gavrovskaja S.V., Kuz’mich E.V., Leonova N.V., Morozova M.G., Kovrugina S.V et al Oxidative modification of proteins: oxidation of tryptophan and production of dityrosine in purified proteins using Fenton’s system Biohimija 2002; 67 (3): 413—21 (in Russian)

33. 19 Afanas’ev V.V Clinical pharmacology of Reamberin [Klinicheskaya farmakologia reamberina: Posobie dlya vrachei] St-Petersburg, 2005 (in Russian)

34. Received 05.06.14

35.

36.

37.