Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

NGUYỄN HỮU CHÂU ĐỨC Bộ Môn Nhi - Trường Đại Học Y Dược, Huế Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát XHGTCTP còn được gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễnimmune thrombocytopenic purpura, là m

Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát (Idiopathic thrombocytopenic purpura)

Ths.Bs NGUYỄN HỮU CHÂU ĐỨC

Bộ Môn Nhi - Trường Đại Học Y Dược, Huế Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát (XHGTCTP) còn được gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn(immune thrombocytopenic purpura), là một trong những rối loạn chảy máu thường gặp nhất trong các bệnh về máu và cơ quan tạo máu, được đặc trưng bởi giảm số lượng tiểu cầu lưu hành do tiểu cầu bị phá huỷ sớm

ở ngoại vi bởi tự kháng thể

XHGTCTP là một rối loạn xuất huyết cấp tính thường gặp ở trẻ em, và thường tự giới hạn Bệnh thường xuất hiện theo sau một đợt viêm đường hô hấp trên từ 4-6 tuần trước đó, có thể gặp ở mọi lứa tuổi, trên cả hai giới và gặp khắp nơi trên thế giới Nhiều nghiên cứu cho thấy, trên thế giới mỗi năm có từ 4-5 trường hợp mắc bệnh mới trên 100.000 trẻ em và không có sự khác biệt đáng kể giữa các nước về mặt lâm sàng Ở Việt Nam, theo một nghiên cứu tại Viện Nhi Trung Ương Hà Nội trong 10 năm (1981-1991), XHGTCTP chiếm 12,8% trong các bệnh về máu và cơ quan tạo máu; và đứng đầu trong các rối loạn cầm máu Theo thống kê trong 2 năm 2001-2002, tại phòng Nhi Huyết học, khoa Nhi-Bệnh viện Trung Ương Huế, bệnh XHGTC chiếm 26-28% trong các bệnh về máu

1 Sơ lược lịch sử bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát được mô tả đầu tiên năm 1735 như là xuất huyết dạng đốm Morbus bởi Werlhof và được gọi là bệnh Werlhof, đây là những trường hợp xuất huyết giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân hay còn gọi

là xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

- Năm 1916, Kasnelson đã mô tả trường hợp cắt lách đầu tiên ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát thành công ở Prague Sau đó cắt lách trở thành phương pháp điều trị chính trong xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát mạn tính mặc

dù thiếu các hiểu biết liên quan đến vai trò sinh lý bệnh của lách đối với bệnh này

- Từ năm 1950, đã có nhiều bằng chứng lâm sàng về cơ chế bệnh sinh miễn dịch của xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát Sau đó Shulman và cộng sự công bố rằng yếu tố làm giảm tiểu cầu liên quan đến phần IgG 7S của huyết tương và quan trọng là yếu tố này gắn với tiểu cầu tự thân cũng như tiểu cầu đồng loại

- Năm 1951, Harrington đã tự tiêm vào chính bản thân mình huyết tương của một bệnh nhân XHGTCTP do ông điều trị, ông nhận thấy số lượng tiểu cầu trong máu của mình giảm nhanh chóng < 10x109/l đồng thời có cảm giác đau đầu, sốt và xuất huyết dạng chấm Sau một tuần số lượng tiểu cầu của ông trở về bình thường Vào năm 1953, Harrington và cộng sự đã chứng minh rằng khi truyền máu tươi toàn phần hoặc huyết tương của bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát cho người tình nguyện thì gây ra giảm tiểu cầu ở người nhận Đồng thời ông đưa ra nhận định về sự hiện diện của kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương ở bệnh nhân XHGTCTP

- Năm 1982, Van Leeuwen và cộng sự đã cung cấp bằng chứng đầu tiên

về các tự kháng thể ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát cấp và mạn

- Năm 1987, qua việc tiến hành hai phương pháp thí nghiệm mới là thử nghiệm hạt miễn dịch và thử nghiệm bất động đặc hiệu kháng thể đơn dòng của kháng nguyên tiểu cầu, người ta thấy có thể phát hiện cả tự kháng thể liên quan đến tiểu cầu và tự kháng thể tự do trong huyết tương

- Năm 1997 Callea-V và cộng sự nghiên cứu về miễn dịch tế bào ở những trẻ XHGTCTP và cho thấy những thay đổi về miễn dịch tế bào ở bệnh nhân XHGTCTP

- Năm 2000/2001, nhóm nghiên cứu Ravetch và Lanier đã làm sáng tỏ vai trò của ĐTB và receptor Fcγ trong XHGTCTP

2 Cơ chế bệnh sinh của xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

Nhờ vào những tiến bộ về miễn dịch huyết học ngày nay đã giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế tự miễn của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát Bệnh sinh của xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát thường được cho là hậu quả của sự hồi phục miễn dịch không phù hợp sau nhiễm trùng Các tự kháng thể đặc hiệu kết dính với tiểu cầu ở máu ngoại vi tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể ở

bề mặt tiểu cầu làm thay đổi màng tiểu cầu, gây ra hiện tượng opsonin hóa và phá hủy tiểu cầu

Cấu tạo giải phẫu của lách là tối ưu cho sự chôn vùi và thực bào Ngoài ra còn có vai trò của hệ liên võng nội mô của gan, tủy xương

Sinh lý bệnh hình thành biểu vị ( epitope ) trong XHGTCTP

(Cines DB, Blanchette VS Immune thrombocytopenic purpura N Engl J

Med 2002;346:995–1008)

2.1 Kháng nguyên và kháng thể chống tiểu cầu

Biểu vị (epitope) chính cho sự gắn kháng thể liên quan đến bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát nằm trên các tiểu cầu là GP IIb - IIIa hoặc phối hợp

GP Ib - IX

Việc chứng minh có nồng độ cao IgG kết hợp với tiểu cầu (IgG-AP) cho phép bước đầu xác nhận các IgG này là các tự kháng thể chống tiểu cầu và nồng

độ này tỷ lệ thuận với sự giảm tiểu cầu

Nhờ vào việc phát triển nhiều kỹ thuật đo lường để định lượng các

IgG-AP, người ta nhận thấy rằng chỉ có một phần nhỏ các IgG tiểu cầu là tương ứng với các Ig thực sự nằm trên màng tiểu cầu Các IgG tiểu cầu này chính là các kháng thể chống tiểu cầu thực sự và được tìm thấy trong 80% các trường hợp xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát Người ta đã chứng minh được các tự kháng thể trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát là đa dạng kể cả ngay trên một bệnh nhân, có thể là các tự kháng thể chống GP IIb - IIIa, GP Ib - IX hay các GP khác (V,VI, Ia, IIa )

Các xét nghiệm hiện nay đang sử dụng để phát hiện tự kháng thể chống glycoprotein tiểu cầu là MAIPA (Monoclonal antibody specific immobilisation

of platelet antigen) và bi miễn dịch (Immuno billes)

2.2 Nguồn gốc các tự kháng thể

Các tự kháng thể do một dòng lympho B phát triển khác thường sinh ra: các tế bào B CD5+ có trách nhiệm nhận diện các kháng nguyên tự thân và tạo ra

tự kháng thể Vai trò bệnh sinh này vẫn chưa được chứng minh, có thể có vai trò của "khuynh hướng gen" Sau khi tiếp xúc với một loại kháng nguyên đặc biệt nào đó sẽ tạo ra nhiều dòng tế bào B, một dòng trong nhóm này phát triển và tạo kháng thể chống tiểu cầu Ngoài ra còn có vai trò rối loạn các tế bào điều hòa: giảm tỷ lệ tế bào T giúp đỡ/ức chế (CD4+ /CD8+), tăng T kích hoạt CD3+ DR+ CD25+

2.3 Vai trò của lách

Lách đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát Lách là nơi tạo kháng thể chống tiểu cầu Lách cũng là nơi bắt giữ tiểu cầu nhờ vào việc tiểu cầu gắn với các vị điểm Fc trên các đại thực bào và sau đó phá hủy Vai trò này làm lách thay đổi hình dạng: tăng sinh lympho, tăng sinh đại thực bào, phát triển hệ mạch máu và vi tuần hoàn làm tuần hoàn chậm lại nên tiểu cầu tiếp xúc lâu hơn với đại thực bào

Vì vậy, cắt lách là một trong những phương pháp điều trị rất hiệu quả trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát, nhất là những trường hợp bệnh không đáp ứng với điều trị nội khoa Phương pháp này không chỉ giúp loại bỏ nguồn chủ yếu sản xuất kháng thể chống tiểu cầu mà còn loại bỏ vị trí phá hủy tiểu cầu quan trọng, tạo nên sự gia tăng số lượng tiểu cầu nhanh, được quan sát thấy sau khi điều trị cắt lách ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

3 Chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

3.1 Lâm sàng

Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát là một rối loạn xuất huyết thường gặp ở trẻ em, cao nhất ở lứa tuổi 2-4 tuổi và giống nhau ở cả hai giới

Ở trẻ em, 80-90% bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát là cấp tính, diễn biến trong vài ngày hoặc vài tuần và chấm dứt trong vòng 6 tháng Trong tiền

sử, đa số bệnh nhi có tiền sử nhiễm khuẩn hay nhiễm virus hoặc tiêm vaccin trong vòng 1- 6 tuần trước đó, tỷ lệ này chiếm khoảng 50-80% trường hợp

Bệnh xuất hiện quanh năm và trội hơn về mùa đông và xuân, điều này có thể giải thích là do động học của virus Tuy nhiên, ở nước ta do đặc trưng về mùa nên cũng có sự khác biệt đáng kể Ở miền Trung và miền Nam do sự chuyển mùa không rõ rệt như miền Bắc, hầu như chỉ có 2 mùa: mưa và nắng nên bệnh biểu hiện quanh năm

Biểu hiện bệnh thường gặp là hội chứng xuất huyết xảy ra đột ngột ở một trẻ đang khỏe mạnh Xuất huyết dạng chấm và mảng bầm tím ở da tự phát là các dấu chứng chảy máu hay gặp nhất Chấm xuất huyết thường gặp ở niêm mạc

miệng, vòm khẩu cái và bất kỳ vị trí nào trên bề mặt của da Mảng bầm tím thường xuất hiện ở mặt trước của chi dưới và những vùng xương gồ lên như xương sườn, bả vai, vùng xương chậu

Các biểu hiện xuất huyết khác do sự giảm số lượng tiểu cầu như chảy máu mũi, lợi răng, niêm mạc đường tiêu hóa hoặc thận ít gặp, đặc biệt ở giai đoạn khởi phát bệnh

Xuất huyết nội sọ là biểu hiện nặng nhưng hiếm gặp, chiếm khoảng 0.5-1% trẻ em bị xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát và tỷ lệ tử vong đến 1/3 trong số này Nguy cơ xuất huyết nội sọ lớn hơn trong các ngày đầu của giảm tiểu cầu nhưng cũng có thể xảy ra ở bất kỳ thời điểm nào

Bọng máu (bulles) ở trong miệng là một yếu tố nguy cơ của biến chứng chảy máu nặng

Vấn đề quan trọng khi thăm khám trẻ xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát là đánh giá mức độ xuất huyết

Dựa vào các biểu hiện chảy máu trên lâm sàng, Lacy và Penner (1977) phân độ chảy máu và mối liên quan với số lượng tiểu cầu như sau:

3 Chảy máu tự phát đòi hỏi phải chú ý

đặc biệt (ví dụ chảy máu mũi phải cần

sử dụng đến bấc để cầm máu)

Theo một số nghiên cứu, chảy máu tự phát bắt đầu xuất hiện khi số lượng tiểu cầu <40.109/l Chảy máu tự phát trầm trọng (độ 3,4) xảy ra chủ yếu khi số lượng tiểu cầu <10.109/l

Phân độ xuất huyết theo Lacy và Penner

Ngoài chảy máu và giảm tiểu cầu thường không có các bất thường về lâm sàng khác như sốt, chán ăn, đau xương Lách lớn có thể sờ thấy trong rất ít trường hợp (5-10%) Gan và hạch ngoại biên thường không lớn Nếu trẻ có kèm theo các triệu chứng này, cần thăm khám cẩn thận và xét nghiệm bổ sung để chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý gây giảm tiểu cầu như các bệnh tự miễn khác, bệnh bạch cầu cấp, suy tủy

3.2 Cận lâm sàng

3.2.1 Huyết đồ

Huyết đồ là xét nghiệm tối thiểu nhưng rất quan trọng trong chẩn đoán bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

Giảm tiểu cầu được định nghĩa khi số lượng tiểu cầu < 100.109/l

Đa số bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu chưa rõ nguyên nhân có số lượng tiểu cầu giảm nhiều và đơn độc, thường < 50.109/l và < 20.109/l ở những bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết nặng

Thể tích tiểu cầu bình thường hoặc tăng nhẹ Những tiểu cầu có thể tích tăng là những tiểu cầu trẻ, có số lượng hạt và chức năng tăng, điều đó có thể giải thích một số trường hợp ít có hiện tượng chảy máu mặc dù số lượng tiểu cầu giảm nặng

Không có thiếu máu trừ khi có chảy máu trầm trọng

Số lượng bạch cầu bình thường, không có các bạch cầu non dòng lympho, dòng hạt hay nguyên hồng cầu hiện diện trên mẫu máu Xấp xỉ 25% bệnh nhân

có tăng bạch cầu ưa axit nhẹ

3.2.2 Tủy đồ

Mặc dù xét nghiệm tủy xương là thường quy để đánh giá bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng ở người lớn nhưng xét nghiệm này không quá cần thiết ở trẻ em có các triệu chứng và dấu chứng điển hình của xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

Người ta đã tiến hành nghiên cứu 332 trẻ em có chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát điển hình và xét nghiệm tủy đồ không phát hiện một trường hợp ung thư máu nào Tuy nhiên xét nghiệm tủy xương được chỉ định để chẩn đoán ở những bệnh nhân có các dấu hiệu huyết học không điển hình, ví dụ

có tế bào non trên máu ngoại vi hoặc giảm bạch cầu hạt hoặc bệnh nhân không đáp ứng với điều trị sau 6 tháng

Xét nghiệm tủy xương cho thấy tủy giàu, có nhiều mẫu tiểu cầu trẻ ở các giai đoạn chưa sinh tiểu cầu và một số mẫu tiểu cầu đã trưởng thành lẫn lộn Dòng hồng cầu và dòng bạch cầu bình thường, không có các tế bào bất thường

3.2.3 Các xét nghiệm về đông máu

Thời gian Quick, thời gian Cephalin-Kaolin, fibrinogen bình thường, không có hội chứng tiêu thụ

Thời gian chảy máu kéo dài thay đổi Trong các trường hợp số lượng tiểu cầu giảm nặng, không cần thiết phải làm xét nghiệm này, và nếu có chỉ định thì không nên dùng phương pháp Duke vì khó cầm máu tại chỗ

3.2.4 Xét nghiệm miễn dịch tiểu cầu

Globulin miễn dịch màng tăng trong 85% trường hợp, chủ yếu IgG càng cao khi tiểu cầu càng thấp Tuy nhiên ít giá trị trong định bệnh hay theo dõi

* Kháng thể tự miễn chống tiểu cầu: phát hiện nhờ kỹ thuật cố định đặc hiệu kháng nguyên tiểu cầu bằng kháng thể đơn dòng (MAIPA)

MAIPA trực tiếp: phát hiện tự kháng thể chống glycoprotein (GP) tiểu cầu

MAIPA gián tiếp: định danh các kháng thể huyết tương

Phần nhiều các kháng thể là các tự kháng thể chống phức hợp GP IIb/IIIa hay GP Ib/IX

Xét nghiệm MAIPA (+) 70% trên tiểu cầu và 30-60% trong huyết tương Các tự kháng thể chống phospholipid được tìm thấy trong 45% xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

3.2.5 Nghiên cứu động học tiểu cầu

Đo đời sống tiểu cầu bằng đồng vị phóng xạ: cho thấy đời sống tiểu cầu rất giảm 2-3 ngày, thậm chí 24 giờ, càng ngắn khi tiểu cầu càng thấp Dùng kỹ thuật đếm phóng xạ ngoài cơ thể cho thấy tiểu cầu bị hủy tại lách, gan hay cả hai

4 Chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

Không có tiêu chuẩn chẩn đoán chắc chắn nào cho xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát mà đây là một chẩn đoán loại trừ, chủ yếu dựa vào các triệu chứng xuất huyết cổ điển và giảm số lượng tiểu cầu ngoại biên Có rất nhiều kỹ thuật

để phát hiện kháng thể chống tiểu cầu và hầu hết những xét nghiệm này đều có

độ nhạy rất cao, tuy vậy độ đặc hiệu của chúng còn thấp Việc thực hiện các xét nghiệm này là khó và rất tinh tế, vì vậy chúng không được sử dụng một cách thường quy trong chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

Trước khi chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát, cần loại trừ các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu khác ở trẻ em như nhiễm trùng, các bệnh tự miễn khác (ví dụ Lupus ban đỏ rãi rác), giảm tiểu cầu do thuốc (ví dụ kháng sinh

Bactrim, Vancomycin, kháng viêm non steroid, heparin ), giảm tiểu cầu có tính chất gia đình, Leucémie cấp, suy tủy và đôi khi tăng áp lực tĩnh mạch cửa với cường lách Ngoài ra, giảm tiểu cầu còn có thể xảy ra trên 40% bệnh nhân nhiễm HIV có triệu chứng AIDS

Theo tiêu chuẩn của Trung tâm huyết học và ung thư học Nhi khoa New York năm 1980, chẩn đoán XHGTCTP khi

- Có biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng dưới nhiều hình thức khác nhau như:

+ Xuất huyết da đa hình thái (chấm, mảng xuất huyết)

+ Xuất huyết niêm mạc (chảy máu mũi, lợi răng, bọng máu, rong kinh)

+ Xuất huyết nội tạng như đái máu, xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết nội sọ )

- Giảm tiểu cầu đơn độc, số lượng tiểu cầu <100.109/l, không có bất thường các tế bào dòng hồng cầu, bạch cầu

- Không có các biểu hiện bệnh lý khác gây giảm tiểu cầu trên lâm sàng và/ hoặc cận lâm sàng

Tóm lại: Đứng trước một bệnh nhi có tình trạng xuất huyết tự phát, đa vị

trí, đa hình thái mà không kèm theo các triệu chứng của bệnh máu hoặc nhiễm trùng như sốt, gan lách lớn, thiếu máu thì phải nghỉ đến XHGTCTP

5 Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

Việc điều trị XHGTCTP cấp tính ở trẻ em vẫn đang còn được tranh cãi vì diễn biến tự nhiên lành tính của bệnh và việc điều trị được khuyến cáo chỉ áp dụng cho những trẻ XHGTCTP có bằng chứng xuất huyết trên lâm sàng Ngược lại một số khác lại cho rằng nên điều trị sớm cho tất cả các bệnh nhi có SLTC ít hơn 20-30x109/l không kể đến mức độ chảy máu

Hiện nay, hai thuốc diều trị chính là corticosteroid và IVIG, ngoài ra còn

có Anti-D, Anti-CD20(Rituximab), cắt lách, thay huyết tương, truyền tiểu cầu…