bài thuyết trình Chủ đề 6 Epigenetic

bài thuyết trình Chủ đề 6 Epigenetic

TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG NGHIỆP HÀ NỘI

KHOA CÔNG NGHỆ SINH HỌC

EPIGENETIC

Giảng viên: Th.S Trịnh Thu Thủy

Chủ đề 6:

Epigenetic

VI Epigenetic và môi trường

I Giới thiệu epigenetic

2

VII Prion liên quan đến epigenetic

II Cơ chế epigenetic

III Quá trình được xem là epigenetic

IV Epigenetic và khả năng di truyền

V Epigenetic và sự tiến hóa

I Đặt vấn đề

3

Bất kỳ sự thay đổi trong biểu hiện

gen có khả năng ổn định và di

truyền xảy ra mà không có một sự

thay đổi trong chuỗi DNA

EPIGENETIC

4

V ì vậy….

Epigenetic được mô tả là những hiện tượng mà

sự biểu hiện của các tế bào, các cơ quan, cá thể giống nhau về mặt di truyền trong các genome khác nhau, tạo ra các kiểu hình khác nhau.

5

7

Methyl hóa là hiện tượng gắn

thêm 1 nhóm –CH3 vào vị trí

C5’ của Cytosin, đây là vị trí lộ

ra ngoài rãnh lớn trên DNA

8

1 METHYL HÓA DNA

Methyl hóa tại Cytosine có tính di truyền , tính đặc hiệu mô và đặc hiệu loài

70-85% các vị trí lặp CG của genome người bị methyl hóa

9

• Ở động vật có vú Methyl hóa xảy ra tại vị trí cytosine trong trình tự cặp nucleotide Cytoside- Phosphate- Guanine (CpG) dưới sự hoạt hóa của enzyme methylase hoặc methyltransferase

• Methyl hóa thường tập trung tại vùng island CpG - vùng này thường nằm trong promoter

10

Vì vậy các gen ở trạng thái

được hoạt hóa hay bất hoạt

Sự methyl hóa ở vùng trình tự lặp CG trong

genome sẽ làm câm các vùng này

chức năng điều hòa

11

• Đuôi N của histon có cấu trúc dễ biến đổi và là phần dễ tiếp cận nhất của nucleosome

• Đuôi N không phải là vùng thiết yếu cho sự liên kết giữa AND lõi với octamer histone

• Vai trò của nó là tham gia điều hòa biểu hiện các gen qua sự biến đổi cấu trúc nucleosome

12

2 Cải biến histon

• Histon có thể được cải

biến tại đuôi N như :

acetyl hóa, methyl hóa,

phosphoryl hóa, glycosyl

14

• Acetyl hóa và phosphoryl hóa làm giảm điện tích (+) tổng cộng của đuôi histone => giảm ái lực liên kết giữa đuôi N của histon với

bộ khung đường-phosphate của DNA mang điện tích (-) => làm nucleosome trở nên lỏng lẻo => DNA được bộc lộ => sẵn sàng phiên mã

Ngược lại, deacetyl hóa và methyl hóa làm tăng điện tích (+) tổng công của protein histone => tăng ái lực liên kết => nucleosome kết chặt lại, phức hệ phiên mã không thể gắn vào DNA để phiên mã (DNA ko được bộc lộ).

Như vậy sự sửa đổi đuôi histon ảnh hưởng đến khả năng sắp

xếp các nucleosome

Sự biến đổi histon làm thay đổi điện tích tổng

cộng của đuôi histon

15

Cải biến Histone được kiểm soát

Nếu các nucleosome mang các đuôi N được acetyl hóa xếp liền kề nhau sẽ không cuộn xoắn nên sợi nhiễm sắc 30nm

Cụ thể…

17

Sự cải biến histon diễn ra linh hoạt do

một số enzyme chuyên hóa xúc tác

• Enzyme histon methylase

• HDAC (enzyme histon deacetylase): loại bỏ nhóm acetyl khỏi lysine

• HAT ( Histon Acetylase): bổ sung nhóm acetyl cho lysine ở đuôi N của histone

18

Đơn vị cấu trúc cơ sở của

chromatin

Gồm 145 – 146 cặp base quấn

quanh 8 phân tử histone (2H2A,

2H2B, 2H3, 2H4),

Các nucleosome nối với nhau nhờ

1 đoạn DNA bám quanh 1 phân tử

histone

Tính bền vững của liên kết

histon-DNA chịu tác động của phức hệ

protein gọi là phức hệ tái cấu trúc

nucleosome.

19

3 TÁI CẤU TRÚC NUCLEOSOME

Sự cải biến kết hợp tái cấu trúc nucleosome làm thay

đổi khả năng tiếp cận ADN

Phức hệ cải biến và tái cấu trúc nucleosome 20

Phức hệ này sử dụng năng lượng từ ATP để tương tác với DNA hoặc làm thay đổi vị trí của nucleosome.

Các phức hệ tái cấu trúc nucleosome và các enzyme cải biến histon kết hợp với nhau làm thay đổi cấu trúc nucleosme

21

ng RN A

mi RN A

siR NA

sn RN A

sn oR NA s

22

4 NON - CODING RNA

Vai trò của snRNA (small nuclear

rRNA)

• snRNA liên quan đến quá

trình loại bỏ intron khỏi

các pre-miRNA , điều hòa

Vai trò miRNA

• Phân tử miARN điển hình có chiều dài 21-22

nu, được hình thành từ các pre-miRNA kích

thước 70-90 nu

• Mỗi loại miRNA có thể ức chế hoạt động của hàng trăm mRNA có trình tự tương đồng với nó

• miRNA có tính bảo thủ cao ở các sinh vật

eukaryote, được cho là có vai liên quan đến quá trình điều hòa biểu hiện

24

25

Cơ chế làm tắt gene bởi miRNA

Vai trò câm gene của

siRNA

Năm 1950, Paramutation được phát

hiện và nghiên cứu trên ngô bởi 

RA Brink 

Paramutation là một sự tương tác

giữa 2 alen cùng 1 locus , dẫn đến

một sự thay đổi di truyền của một

alen được gây ra bởi các alen khác

Phá vỡ quy luật Mendel

1 Paramutation

Brink nhận thấy

29

Ảnh hưởng của alen paramutagenic có thể kéo dài nhiều thế hệ

30

Bookmarking có thể hoạt động

như một cơ chế để đảm bảo rằng

gen có thể được sao chép vào giai

đoạn G1 sớm nếu chịu một áp lực

ở thời điểm. 

Nếu promoter gen đã được chặt, nó

sẽ mất thời gian co xoắn trong G1,

trong thời gian các tế bào sẽ không

thể ghi lại những đoạn gen này

cytoprotective, nó dễ bị tổn thương

và gây chết tế bào  

Trong trường hợp này

Bookmarking dường như là quan

trọng cho sự sống còn của tế bào

Vi dụ…

32

Gen cảm ứng stress  - hsp70

Genomic imprinting là hiện

tượng di truyền mà trong đó sự

biểu hiện của một hay một số gen

nào đó sẽ phụ thuộc vào nguồn

gốc nó bắt nguồn từ allele của bố

hay của mẹ

Ví dụ : - gen IGF-2 mã hóa insulin

chỉ biểu hiện khi nó là alen có nguồn

gốc từ bố

- gen CDKN1C, H19 chỉ biểu

hiện khi là alen có nguồn gốc từ mẹ

III Các quá trình của

epigenetic III.3 Imprinting

33

Được duy trì nhờ một loại enzyme,

nó methyl hóa C,G của mạch DNA thế

hệ con và không hoạt động phiên mã

trong những tế bào soma Nhưng

chúng sẽ được giải methyl hóa trong tế

bào mầm phôi

Hơn 100 gen có liên quan hiện

tượng imprinting ở người đã được

phát hiện Các gen này thường tập

trung tại một số vùng nhất định

III.3 Imprinting III.3.1 Đặc

Điểm

34

Imprinting trải qua 4 bước

Bước 1: chromosome được in dấugiống

hệt cha mẹ.

Bước 2: Dấu in có nguồn gốc từ cha mẹ

phải được duy trì ổn định khi tế bào phân

chia và biệt hóa

Bước 3: Dấu in có nguồn gốc cha mẹ

được bộ máy phiên mã nhận diện

Bước 4: Trong quá trình tạo các tế bào

sinh dục, các dấu in này phải được xóa và in

dấu lại

Điểm

35

Geno mic imprin ting

III Các quá trình của

36

Thực vật hạt kín

Nội nhũ hình thành từ sự

hợp nhất hai tế bào nhân

tâm của mẹ với một giao tử

đực, tạo ra bộ gen tam bội

Trong đó, tìm thấy 1 số gen

được biểu hiện từ cả 2 hệ

gen của bố và mẹ, trong khi

những gen khác chỉ được

biểu hiện từ bản sao của bố

37

Động vật có vú

Gregg và cs, đã nghiên cứu ở mức độ

genome trên bộ não chuột trưởng

thành và chuột đang ở giai đoạn phôi

thai để xác định mô hình imprinting

của các gen ở não chuột

Sự biểu hiện của gen ở giai đoạn

phôi thai bị chi phối bởi sự biểu hiện

của các allele có nguồn gốc từ mẹ, còn

với não trưởng thành thì bị chi phối

bởi sự biểu hiện allele nguồn gốc từ bố

Sự biểu hiện gen được thông qua sự

chọn lọc allele có nguồn gốc từ bố hay

mẹ, đây là cơ chế chính trong sự điều

hòa epigenetic ở não

38

Hội chứng Liên quan Vị trí trên NSTHội chứng Beckwith-Wiedemann, BWS 11p15

Hội chứng Prader-Willi, PWS 15q11.2-Q12

Hội chứng Angelman, AS Angelman, AS 15q11.2-Q12

Hội chứngRussell-Silver, RSS 7p11 p13, 7q31-qter

Bệnh tiểu đường ở trẻ sơ sinh, TNDM 6q24

III.3

Impri nting

III.2

Inprint ing và bệnh

di truyền

39

Hội chứng Angelman

Do bác sĩ Harry Angelman phát hiện

năm 1965

Dấu hiệu bao gồm: cười một cách ngờ

nghệch, không kiềm chế được; đi đứng

kì dị và bị động kinh

Nguyên nhân: - do bị mất 1 nhánh

NST 15 (ở vị trí 15q11.2-Q12)

- hiện tượng methyl hóa

bất thường trên alen có nguồn gốc từ

mẹ, dẫn đến mất gen UBE3A - mã hóa

cho protein ubiquitin ligase E3

- do phôi thừa hưởng cả

2 bản sao của NST 15 từ bố, không có

bản sao từ NST 15 của mẹ

40

do phôi thừa hưởng cả 2 bản sao của NST 15 từ mẹ

41

42

Dấu hiệu: sự phình to các cơ quan

của bào thai, lưỡi lớn – kích thước cơ

thể lớn bất thường, một số bộ phận

của cơ thể lớn ở một bên; có nếp gấp

tai hoặc tai hố, khuyết tật thành bụng,

bị hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh…

Nguyên nhân: do thay đổi quá trình

methyl hóa ở khu vực ICR1 nằm trên

cánh tay ngắn nhiễm sắc thể 11-11p15

43

Ung thư

Imprinting có liên quan đến một số bệnh ung thư như khối u Wilm’s là một loại ung thư phôi thai

Bệnh này liên quan đến 2 locus trên NST11 là IGF2 và H19

Mô hình mất imprinting IGF2,H19 và methyl hóa của promoter H19 trong khối u wilms

44

X chromosome inactivation

là hiện tượng một NST X ở

giới cái bị bất hoạt một cách

ngẫu nhiên trong giai đoạn

phôi sớm và được truyền

trong tất cả các tế bào con

cháu (Mary Lyon)

4 X CHROMOSOME INACTIVATION

45

Ở giới cái có 2 NST X cho nên sẽ tạo sản phẩm

nhiều so với mức cần thiết

Để ngăn chặn các tế bào giới cái có hai lần sản phẩm gen từ nhiễm sắc thể X vậy nên

một bản sao của nhiễm sắc thể X trong mỗi tế

bào giới cái được bất hoạt

46

X chromosome inactivation

47

Quá trình bất hoạt NST X hay lyonization là một quá trình bất hoạt một trong hai bản sao của NST X ở giới cái của động vật có vú

NST X bị bất hoạt được bao bọc thành chất nhiễm sắc transcriptionally không hoạt động  

Nhưng một khi một nhiễm sắc thể X bị bất hoạt thì nó và các tế bào con cháu sẽ không hoạt động trong suốt cuộc đời

48

Mèo tortoiseshell

Màu sắc lông mèo được quy định bởi 3 gen:

Gen quy định màu tuyền

Gen quy định màu đốm

Gen quy định màu vàng cam

Trong đó gen quy định lông màu vàng cam nắm trên

Các giống mèo đặc biệt

50

Epigenetic win over genetic

52

• Tính di truyền của epigenome vẫn còn gây rất nhiều tranh cãi vì biểu hiện di truyền của

epigenome thường bị lẫn với thường biến

Những biến đổi kiểu hình của cùng một kiểu gen.

Dưới ảnh hưởng của môi trường.

Có khả năng di truyền Không có khả năng di truyền.

Xuất hiện riêng lẻ, không định

hướng, có thể có lợi cho sinh vật. Xuất hiện đồng loạt, định hướng, có lợi cho sinh vật.

53

Ví dụ thỏ Hymalaya

Nhiệt độ cơ thể đã

ảnh hưởng đến các sắc tố trên da

Nhiệt độ đã ảnh hưởng tới sự biểu hiện của gen thể hiện ở kiểu hình

54

Ví dụ về khả năng di truyền epigenetic

Chế độ ăn uống ảnh hưởng tới các Epigenetic

(nghiên cứu , Jirtle )

 Ông nghiên cứu một số con chuột Augoti

Chuột Augoti mang một gen bệnh tên augotien, làm chúng tham ăn, mập phì, có bộ long màu

Mẹ uống đúng lúc vừa mang thai những thức ăn

có nhiều methyl(methyl donor food) như tỏi, hành

củ cải và mốt số thuốc cho các bà bầu uống

Thì…

Đa số chuột con tuy vẫn

mang gen augoti, lại màu

nâu, không tham ăn quá độ,

không mập, không bị tiểu

đường và sống đến tuổi già.

56

Khảo cứu về dịch học ở một ngôi làng nhỏ ở

Thụy điển

1.   Nếu một người đàn ông bị nạn đói lúc ông ta khoảng dưới

10 tuổi thì cháu nội trai của ông ta sẽ có hy vọng mạnh khỏe

và sống lâu hơn nhiều so với người trung bình

2    Nếu người đàn ông ăn uống dư thừa (năm được mùa)

trong lứa tuổi đó, cháu nội trai của ông ta sẽ có cơ nguy bị bệnh tiểu đường (diabetes) gấp bốn lần so với người trung bình

3.     Đối với người đàn bà thì khác nếu thời người đó còn

trong bụng mẹ làng bị đói kém , thì mấy chục năm sau đó,

mặc dù chính họ không bị đói kém , cháu nội gái (paternal granddaughters) của người đàn bà đó sẽ có cơ nguy chết

sớm hơn so với người trung bình 57

sinh trưởng, phát triển.

• Những biến đổi của Epigenome sẽ được di truyền qua nhiều thế hệ nếu các đặc điểm môi trường được duy trì.

58

• Epigenetic đóng một vai trò không thể thiếu

trong quá trình tiến hóa thích nghi “Belyaev”

• Khi môi trường thay đổi epigenetic có thể làm tăng tỷ lệ tiến hóa thích nghi bằng việc hoạt hóa gen hay câm gen và di truyền cho các tế bào con cháu

V EPIGENETIC VÀ SỰ TIẾN HÓA

59

Mối quan hệ giữa epigenetic và tiến hóa

• Epigenetic là nguồn nguyên liệu quan trọng cho tiến hóa

• Chọn lọc biến thể epigenetic đã định hướng trong sự thay đổi của tiến hóa

• Biến thể epigenetic và tác động của nó đến epigenome

có ảnh hưởng trực tiếp tới những thay đổi của tiến hóa

• Di truyền epigenetic quy định khả năng và hạn chế của tiến hóa

• Thay đổi trong tiến hóa dẫn đến hình thành phương

thức mới trong di truyền epigenetic

60

Epigenetic là nguồn nguyên liệu quan trọng cho

tiến hóa

• Chọn lọc các epigenetic alen có thể di truyền mà không làm thay đổi genetic là nhân tố quan trọng đối với quần thể nhỏ thiếu đa dạng di truyền

• Môi trường thay đổi nhanh chóng thì tích lũy

epigenetic càng nhanh, càng nhiều

• Một số những biến thể epigenetic đang được quan tâm như tính kháng kháng sinh ở vi khuẩn,…

61

Chọn lọc biến thể epigenetic đã định hướng

trong sự thay đổi của tiến hóa

• Vị trí điều khiển sự di truyền

epigenetic trong tiến hóa NST

• Những biến thể epigenetic di

truyền cũng đóng một vai trò

quan trọng trong sự tiến hóa

của cấu trúc chromosome như

tâm động

62

• Tín hiệu môi trường có thể làm thay đổi các con đường nội bào mà trực tiếp tái cấu trúc

“epigenome”

• Mỗi tế bào có một tín hiệu epigenetic, tín

hiệu này phản ánh ảnh hưởng của kiểu gen

và môi trường, và cuối cùng phản ánh kiểu hình của tế bào và của sinh vật

VI EPIGENETIC VÀ MÔI TRƯỜNG

63

NGHIÊN CỨU TRÊN CÁC CẶP SONG SINH

64

Kết luận

• Mô hình EPIGENETIC của các cặp đôi càng khác nhau khi có tuổi là do lối sống của họ trở nên khác biệt,phản ánh tích lũy do tiếp xúc với

1 loạt các yếu tố bên trong và bên ngoài,bao

gồm cả yếu tố môi trường

65

VII PRION LIÊN QUAN ĐẾN

EPIGENETIC

66

Protein loại prion không

có sự thay đổi giữa các loài

Công dụng của Prion

• Động vật cần prion để bảo vệ sự hô hấp khí

oxygen

• Mọi sinh vật đều cần oxygen để sinh tồn và kết quả là cơ thể lại tạo thêm ra chất superoxyd làm

hư hại các tế bào

• Các prion bảo vệ cơ thể sinh vật nhờ chúng có khả năng chống lại các superoxyd

68

• Trong cơ thể bình thường có thể có sẵn

prion nhưng chúng không gây bệnh

• Trong một điều kiện nào đó prion có thể

thay đổi cấu trúc và gây bệnh

• Chúng có thể lan truyền kiểu hình này đến những thế hệ tiếp theo Do đó chúng cũng được coi là một loại Epigenetic

• Prion gây nhiều bệnh nguy hiểm ở động

vật và người, gây thoái hóa hệ thần kinh

trung ương và giảm sút trí tuệ như bệnh bò điên, bệnh kuru ở người

69

• Prion là một tác nhân duy nhất lan truyền được

mà không cần bất kỳ một loại vật chất di truyền

nào (DNA hoặc RNA)

• Prion nhân lên bằng cách lan truyền trạng thái

cuộn gấp sai của protein

• Prion cũng có thể nhân lên theo cấp số nhân

2 Cơ chế nhân lên của prion

70

• Prion làm thay đổi kiểu hình do chúng làm

thay đổi cấu trúc protein, và chúng có thể lan truyền kiểu hình này đến những thế hệ tiếp

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• Giáo trình sinh học phân tử - Phan Hữu Tôn (2010)

• Di truyền học – Phạm Thành Hồ (2001)

• Sinh học phân tử - Hồ Huỳnh Thùy Dương (2003)

• Công nghệ sinh học trên người và động vật – Phan Kim

Ngọc, sPhạm Văn Phúc

72

Cảm ơn sự chú ý lắng nghe của

Thầy Cô và các bạn!

My class