tài liệu đồng phân và hoạt tính sinh học

Hoạt tính sinh học của các đồng phân quang họcTính chất của nhiều loại thuốc phụ thuộc và hóa lập thể của chúng... Conformations of Cyclohexane - ΔHcomb suggests that cyclohexane is st

NG PHÂN VÀ HO T

TÍNH SINH H C

HU

I Phân lo i các d ng ng phân c a

h p ch t h u c

Hóa l p th

II L ch s hình thành và phát tri n

 1811, A rago phát hi n hi n t ng quang ho t c a tinh

th th ch anh

 1813, Bio nh n th y hai tinh th th ch anh có tính

quang ho t ng c nhau, hi n t ng quang ho t b m t khi hòa tan ho c làm nóng ch y tinh th

 1815, Bio c ng nh n th y tính quang ho t xu t hi n

m t s hchc dù chúng tr ng thái l ng ho c dung d ch

⇒ tính quang ho t g n li n v i c u trúc phân t

 1860, Paxt a ra hi n t ng ng phân quang h c .

 1874, V an Hôp và L ben a ra thuy t C t di n.

 1874, V an Hôp phát hi n hi n t ng ng phân hình

h c

• 1885, Baye a ra thuy t s c c ng i v i các vòng no.

• 1890, Zac ã mô t vòng no 6 c nh t n t i 2 d ng

khác nhau: gh và thuy n.

• 1936, Pitz ã xác nh c hàng rào n ng l ng quay

quanh tr c liên k t C-C là 30 kcal/mol.

• Th p niên 50, các công trình phân tích c u d ng phát

tri n m nh (Bact n, Hatxen, Pauling) và công trình xác

nh c u hình tuy t i b ng nhi u x tia X c a Bivoe.

• Ngày nay, hóa l p th t p trung vào vi c xác nh c u

hình b ng các pp v t lí và hóa h c hi n i, v n d ng toán h c vào tính toán các quá trình l p th cu i cùng là

s t ng h p nh h ng l p th

• quay c c hay n ng su t quay c c

100

t

S phân tách các bi n th raxemic

Ph ng pháp k t tinh riêng r (Paxt 1848)

Ph ng pháp sinh hóa (Paxt 1858)

Ph ng pháp hóa h c (Paxt 1858)

Ph ng pháp t c (Mackenzi 1899)

Ph ng pháp dùng ch t b c (Slênh 1952)

tinh khi t quang h c (optical purity – o.p.) và tr i c a m t ch t

i quang (enantiomeric excess – e.e.)

 O.p =

 E.e = x 100 %

 Bài t p: Cho h n h p ch a 6 g (+)-butan-2-ol và 4 g

(-)-butan-2-ol Tính giá tr e.e và quay c c c a h n h p,

1 Hai nguyên t C b t i x ng khác nhau (các cách bi u

di n)

2 Hai nguyên t C b t i x ng gi ng nhau ( ng phân

meso)

3 Tính b t i x ng và tính không trùng v t - nh

II Phân t có 2 nguyên t C b t i

x ng

b Tr c không trùng v t - nh

1,3-điphenylanlen Axit

6,6’-đinitrobiphenyl-2,2’-đicacboxylic

(E)-xicloocten

c M t ph ng không trùng v t - nh

M t s bài t p minh

h a

1 Phân t có nhi u nguyên t C b t i khác nhau

i N u trong phân t có n C* c l p (khác nhau ) thì s

có 2n ng phân quang h c và t o thành 2(n-1) c p i quang

ii ng phân epime

iii ng phân anome

2 Phân t có nhi u nguyên t C b t i gi ng nhau

 ng phân anlen

- N m 1935, Min & Mailen ã t ng h p 2 antipode c a

iphenyl inaphtylanlen t ancol t ng ng nh ch t tách n c là axit D/L-camphosunfonic

- N m 1952, X enm & Solomon tách c t n m men

ch t kháng sinh micomixin có c u t o nh sau:

- Có bao nhiêu ng phân ng v i micomixin, g i tên?

– ng phân trans-xicloocten

-X icloocten có bao nhiêu ng phân?

-Các ng phân c a xicloocten c bi u di n nh sau:

• ng phân c n quay (atrop)

– ng phân biphenyl

- Bán chu k raxemic hóa (t1/2): là th i gian mà m t

n a l ng ch t quang ho t chuy n thành d ng antipode

v i nó (t c là b raxemic hóa hoàn toàn).

– ng phân c n quay stiren th

– ng phân c n quay etan th

- Xét phân t 1,1-ddiifflo-1,2,2-tribrom-2-phenyletan:

- Có bao nhiêu ng phân? Bi u di n các ng phân ó?

– ng phân c n quay ansa

m n Tính ch t

• ng phân do bi n d ng phân t

– Hexahelixen

– D n xu t phenantren

– D n xu t annulen

EXERCISE

TÍNH CH T C A CÁC NG PHÂN

QUANG H C

A Các i quang

Có tính ch t hóa h c, v t lý gi ng nhau trong môi

tr ng không có tính không trùng v t nh (achiral)

nh ng ch khác nhau v d u c a n ng su t quay c c

⇒ R t khó tách riêng ra 2 d ng.

Mùi Bạc hà Mùi Thì là

B Các ng phân ia ( ng phân quang h c không i

quang)

Có tính ch t v t lý, hóa h c khác nhau trong m t

tr ng b t kì.

C Hoạt tính sinh học của các đồng phân quang học

Tính chất của nhiều loại thuốc phụ thuộc và hóa lập

thể của chúng

CH3

HN

CH3O

Giảm đau, làm dịu

căng thẳng Gây quái thai

 Thalidomide ti n thân là 1 thu c an th n c s d ng t ng i r ng rãi t i châu

 u th p k 60 c a th k 20.Thalidomide có th dùng trong i u tr au t y

(multiple myeloma) và ban n t do cùi (erythema nodosum leprosum).

 S d ng Thalidomide trong khi mang thai có th làm h h i c th thai nhi, nh t là

làm c t hai tay, hai chân Th p k 60 th k 20 có r t nhi u tr ng h p quái thai châu  u do thalidomide mà trong l ch s ngành d c g i ó là "th m h a thalidomide" Sau ó vi c th lâm sàng i v i các thu c m i r t c chú tr ng.

 Thalidomide c phát tri n t gi a th p niên 1950 t i c và hãng Grunenthal

chính th c tung s n ph m này ra th tr ng vào tháng 10.1957, sau ó bán ra 46

qu c gia trên kh p th gi i

 ây t ng c xem là m t ph ng thu c "th n k " cho các bà b u ch a các

tri u ch ng m nghén nh chóng m t, m t ng Nhi u n c sau ó ua nhau s n

xu t lo i thu c này.

 Theo Reuters, Thalidomide b c m s n xu t và l u hành vào k t n m 1961, sau

khi hàng ngàn bà m s d ng thu c sinh ra nh ng a con b d t t.

Gi i thích c ch

• V ì môi tr ng trong h u h t c th s ng là môi

tr ng b t i x ng (amino axit, nucleosid, photpholipit, cacbohidrat là các phân t b t i) nên các i quang th hi n các tính ch t khác nhau.

Ph n II NG PHÂN HÌNH

H C

I nh ngh a: Là p không gian do s phân b khác nhau c a các nguyên t ho c

nhóm nguyên t xung quanh b ph n c ng nh c (liên k t ôi ho c vòng no).

II ng phân hình h c h p ch t etilenic

1) H p ch t có m t lk ôi

 Danh pháp (cis/trans, syn/anti, Z/E)

2) H p ch t có nhi u lk ôi

i S ng phân hình h c:

- H p ch t có n liên k t ôi có t i a 2 n ng phân hình h c

- Trong tr ng h p olefin i x ng thì s ng phân gi m i: N = 2(n-1) + 2

(p-1)(p = n/2 n u n ch n; p = (n+1)/2 n u n l )

Axit socbic

1,4- iphenylbuta-1,3- ien

• β-Caroten có 20 ng phân

• α-Caroten có 32 ng phân

• γ-Caroten có 64 ng phân

• Licopen có 72 ng phân

• ng phân hình h c c a xu t hi n h p ch t cumulen

v i s lk ôi l ho c m t s d vòng iphenoquinon

III ng phân hình h c h p ch t alixyclic (vòng no)

- /v d ng X CH=CHX : µ (cis) >> µ (trans)

- /v d ng X CH=CHY :

- X, Y cùng b n ch t electron: µ (cis) >> µ (trans)

- X, Y khác b n ch t electron: µ (trans) > µ (cis)

3 Nhi t sôi, nóng ch y, t kh i, ch s khúc x

- Nhi t nóng ch y c a p trans cao h n p cis

- hòa tan c a p cis cao h n p trans

Chất Đp Đnc (0C)

4 L c axit

- Các axit icacboxylic tuân theo nh lu t Biarum (Bierrrum):

- T s K 1 /K 2 => 4 khi r => ∞; t s này khác bi t áng k p cis, trans:

22,3 .

- v axit monocacboxylic không no thì p cis có pK a th ng l n h n p trans m t ít

Ph n III C U D NG

A C U D NG C A H P CH T KHÔNG VÒNG

1 nh ngh a: s s p x p khác nhau trong không gian c a

các nguyên t ho c nhóm nguyên t do có s quay quanh liên k t n mà không làm t gãy liên k t này.

C u d ng c a phân t etan

Th n ng c a các c u d ng là m t

E 0 (1+cos3 ϕ )/2

C u d ng c a phân t propan

C u d ng c a phân t butan

C u d ng bi u di n theo liên k t C 2 -C 3

Tính n ng l ng t ng tác y E H/H ,

E H/Me , E Me/Me ?

C u d ng c a m t s ankan m ch dài

C u d ng c a các d n xu t

Tính toán thành ph n các c u d ng trong

h n h p

∆ G0 = ∆ H0 - T ∆ S0 = -R.T.LnKcb

CnH2n + O2 n CO2 + (n+1) H2O + heat

Total Strain Energy =

Alkane reference

Ring Size (n)

3 4 5 6 7 8 9 10 16

∆H comb KJ/mol

2091 2721 3291 3920 4599 5267 5933 6587 10466

∆H comb per CH 2 - KJ/mol

697 681 658 654 657 658 659 659 654 654

Total Strain Energy

H

3 Thuy t s c c ng Preloc

“L c y t ng h c a các nguyên t ho c nhóm nguyên t khi chúng g n nhau”

CH3H

CH3H

H H H

C3

CH2H

Conformations of Cyclohexane - ΔHcomb suggests that

cyclohexane is strain-free; favored conformation is a chair.

Axial and Equatorial Bonds in Cyclohexane

Chair cyclohexane has two types of hydrogens:

axial: C-H axis is “perpendicular” to the “plane of the ring” equatorial: C-H axis is “parallel” to the “plane of the ring”

Chair cyclohexane has two faces; each face has alternating axial

and equatorial -H’s

axial equatorial

a e

a

e

top face bottom face

All H-H interactions are staggered - no torsional strain; minimal

45 KJ/mol

Boat (+ 32 KJ/mol)

chair twist-boat twist-boat chair

Energy Profile for the Chair-Chair Interconversion of Cyclohexane

http://www2.chem.ucalgary.ca/Flash/cyclohexane.html

boat

Conformational Analysis of Monosubstituted Cyclohexanes

most stable chair conformation has the substituent in the equatorial

2 gauche butane interactions: 2 x 3.0 KJ/mol = 6.0 KJ/mol (actual 7.3 KJ/mol)

Axial position is more sterically congested (steric strain) and is therefore

less favored thermodynamically

Δ eq, where R= 8.3 x 10-3 KJ/mol, T= 300 °K (room temp)

Substituent per 1,3-diaxial total strain energy eq./axial

interaction (KJ/mol) (A-value)

Conformational Analysis of Disubstituted Cyclohexanes

cis (one equatorial, one axial)

CH3H H

CH3

H H

H H

CH3H

CH3H

H H H

CH3

H

CH3

H C

H2

CH3

H2

C CH3H

CH3

trans (one equatorial, one axial)

cis (two axial)

H

CH3

cis (one equatorial, one axial)

H

CH3

cis (one equatorial, one axial) (two axial)trans

CH3H

Medium and Large Rings (please read)

Polycyclic Ring Systems

fused spiro bridged

cis- and trans-decalin are stereoisomers, they do not interconvert into each other

H

H

H

H H

H

H

H

trans-decalin cis-decalin

H

Cholesterol

Heterocyclic Compounds (please read)

A cyclic compound that contains an atom other than carbon in the ring (typically N, O, S)

Steroids

Structure of Steroids

• Fundamental framework of steroids is a tetracyclic carbon framework.

A B

C D

• Cholesterol is an important steroid

found in all plants and animals.

Decalin-like

Structure of Cholesterol

• W hat principal function is present?

• Is the A /B ring system cis or trans?

Vitamin D 3

development Rickets may result; as well as very bad moods.

•Oxidation in the liver degrades cholesterol to

produce Cholic acid which is the most abundant of the bile acids.

•What

principal

functions are

present?

and in mediating allergic reactions by suppressing the immune system