BỘ đệm, CHẤT đệm, và sự cân BẰNG ION

Nhiều thuốc không ổn định khi tiếp xúc với điều kiện có tính acid hoặc base, các thông tin được thường xuyên thu thập trong giai đoạn phát triển tiền lập công thức. Khi sự bất ổn được xác định, một công cụ xây dựng kỹ huật cao bao gồm một tác nhân đệm (hoặc nhiều tác nhân) ở dạng bào chế với hy vọng rằng tá dược như vậy sẽ đạt đủ độ ổn định khi xây dựng. Các thuộc tính của chất đệm thực hiện chức năng như vậy xuất phát từ tính chất của chúng như acid hoặc base yếu, và chúng có hệ số cân bằng ion tương ứng. It is well known that many drugs are unstable when exposed to certain acidic or basic conditions, and such information is routinely gathered during the preformulation stage of development. When such instabilities are identified, one tool of the formulation sciences is to include a buffering agent (or agents) in the dosage form with the hope that such excipients will impart sufficient stability to enable the formulation. The properties that enable buffering agents to function as such is derived from their qualities as weak acids or bases, and have their roots in their respective ionic equilibria. Sự tự ion hóa của nước (AUTOIONIZATION OF WATER) Ngay cả nước tinh khiết nhất cũng có chứa nồng độ ion thấp có thể được phát hiện bằng phương tiện đo độ dẫn điện thích hợp. Những ion này phát sinh từ việc chuyển một proton từ một phân tử nước vào phân tử nước khác: Even the purest grade of water contains low concentrations of ions that can be detected by means of appropriate conductivity measurements. These ions arise from the transfer of a proton from a water molecule to another: H2O + H2O  H3O+ + OH‾ (1) Trong công thức (1), H3O+ là ion hydronium, và OH‾ là ion hydroxide. Đây là phản ứng thuận nghịch, chất phản ứng bắt đầu ở mức độ nhỏ so với sản phẩm. Bằng nồng độ, có thể phân chia thành nhiều loại hoạt tính khác nhau, người ta có thể viết nồng độ cân bằng cho phản ứng này In Eq. (1), H3O+ is known as the hydronium ion, and OH‾ is known as the hydroxide ion. This reaction is reversible, and the reactants are known to proceed only slightly on to the products. Approximating the activity of the various species by their concentrations, one can write the equilibrium constant for this reaction as

BỘ ĐỆM, CHẤT ĐỆM, VÀ SỰ CÂN BẰNG ION Buffers, Buffering Agents, and Ionic EquilibriaGiới thiệu (INTRODUCTION)

Nhiều thuốc không ổn định khi tiếp xúc với điều kiện có tính acid hoặc base, các thông tin được thường xuyên thu thập trong giai đoạn phát triển tiền lập công thức Khi sự bất ổn được xác định, một công cụ xây dựng kỹ huật cao bao gồm một tác nhân đệm (hoặc nhiều tác nhân) ở dạng bào chế với hy vọng rằng tá dược như vậy sẽ đạt đủ độ ổn định khi xây dựng Các thuộc tính của chất đệm thực hiện chức năng như vậy xuất phát từ tính chất của chúng như acid hoặc base yếu, và chúng có hệ số cân bằng ion tương ứng

It is well known that many drugs are unstable when exposed to certain acidic or basic conditions, and such information is routinely gathered during the preformulation stage of development When such instabilities are identified, one tool of the formulation sciences is to include a buffering agent (or agents) in the dosage form with the hope that such excipients will impart sufficient stability to enable the formulation The properties that enable buffering agents to function as such is derived from their qualities as weak acids or bases, and have their roots in their respective ionic equilibria

Sự tự ion hóa của nước (AUTOIONIZATION OF WATER)

Ngay cả nước tinh khiết nhất cũng có chứa nồng độ ion thấp có thể được phát hiện bằng phương tiện đo độ dẫn điện thích hợp Những ion này phát sinh từ việc chuyển một proton từ một phân tử nước vào phân tử nước khác:

Even the purest grade of water contains low concentrations of ions that can be detected by means of appropriate conductivity measurements These ions arise from the transfer of a proton from a water molecule to another:

H2O + H2O ↔ H3O+ + OH‾ (1)Trong công thức (1), H3O+ là ion hydronium, và OH‾ là ion hydroxide Đây là phản

ứng thuận nghịch, chất phản ứng bắt đầu ở mức độ nhỏ so với sản phẩm Bằng nồng độ,

có thể phân chia thành nhiều loại hoạt tính khác nhau, người ta có thể viết nồng độ cân bằng cho phản ứng này

In Eq (1), H3O+ is known as the hydronium ion, and OH‾ is known as the hydroxide ion This reaction is reversible, and the reactants are known to proceed only

slightly on to the products Approximating the activity of the various species by their concentrations, one can write the equilibrium constant for this reaction as

KC = 3

2 2

[H O ][OH ][H O]

KW is known as the autoionization constant of water, and is sometimes identified

as the ion product of water The magnitude of KW is very small, being equal to

1.007 × 10-14 at a temperature of 25°C

Để thuận tiện, Sørensen đề xuất hệ thống chia độ ''p'', là những số như KW được viết dưới dạng âm của logarit thập phân

For the sake of convenience, Sørensen proposed the ''p'' scale, where numbers such

as KW would be expressed as the negative of their base10 logarithms

Giá trị của pKW được tính toán

The value of pKW would then be calculated as

pKW = –log(KW) (4)

và sẽ có giá trị cân bằng là 13.997 ở 25°C

and would have a value equal to 13.997 at 25°C

Xác định pH

Defining pH as

pH = –log[H3O+] (5)và

and

do đó công thức (3) có thể được hiểu là

then Eq (3) can then be expressed as

cuộc thảo luận về cân bằng ion trong hệ thống nước Theo mô hình Brønsted-Lowry, acid

là một chất có khả năng đóng góp proton cho chất khác, chẳng hạn như nước:

Of the numerous definitions of acids and bases that have been employed over the years, the 1923 definitions of J N Brønsted and T M Lowry have proven to be the most useful for discussions of ionic equilibria in aqueous systems According to the

Brønsted-Lowry model, an acid is a substance capable of donating a proton to another

substance, such as water:

HA + H2O ↔ H3O+ + A‾ (8)

Các chất có tính acid (HA) ban đầu cho proton trở thành base liên hợp (A‾) của

chất đó, bởi vì các base liên hợp có thể nhận một proton từ một acid mạnh hơn so với chất gốc Người ta có thể viết biểu thức hằng số cân bằng tương ứng với biểu thức (8) là

The acidic substance (HA) that originally donated the proton becomes the

conjugate base (A‾) of that substance, because the conjugate base could conceivably

accept a proton from an even stronger acid than the original substance One can write the equilibrium constant expression corresponding to Eq (8) as

KC = 3

2

[H O ][OH ][HA][H O]

(9)

20 40 60 80 100 0

12.0 12.5 13.0 13.5 14.0 14.5 15.0

Temperature ( o C)

Hình 1 Sự phụ thuộc nhiệt độ của hằng số cân bằng của nước.

Fig 1 Temperature dependence of the autoionization constant of water

Nhưng vì [H2O] là hằng số, ta có thể tập họp các hằng số bên trái của cân bằng

xuất phát từ hằng số ion hóa acid

But because [H2O] is a constant, one can collect the constants on the left-hand side

of the equation to derive the acid ionization constant expression:

Một acid mạnh là một chất phản ứng hoàn toàn với nước, hằng số ion hóa acid

được xác định trong công thức (10) hoặc (11) là vô hạn Việc này chỉ có thể đạt được nếu

các base liên hợp của acid mạnh là rất yếu Một acid yếu sẽ được đặc trưng bởi một hằng

ion hóa acid đáng kể ít hơn một phần tử, các vị trí cân bằng trong phản ứng thể hiện trong biểu thức (8) ưu tiên sự tồn tại của acid tự do chưa phản ứng

A strong acid is a substance that reacts completely with water, so that the acid

ionization constant defined in Eq (10) or (11) is effectively infinite This situation can

only be achieved if the conjugate base of the strong acid is very weak A weak acid will

be characterized by an acid ionization constant that is considerably less than unity, so that the position of equilibrium in the reaction represented in Eq (8) favors the existence of unreacted free acid

Thảo luận về cân bằng ion kết hợp với chất tương đương base làm thành chất có

tính acid Base là chất có khả năng nhận proton được cho từ chất khác, như nước:

A discussion of the ionic equilibria associated with basic substances parallels that

just made for acidic substances A base is a substance capable of accepting a proton

donated by another substance, such as water:

B + H2O ↔ BH+ + OH‾ (12)

Chất có tính base (B) ban đầu nhận proton trở thành acid liên hợp (BH+) của chất

đó, bởi vì acid liên hợp có khả năng cho proton vào một base mạnh hơn chất gốc Hằng số cân bằng tương ứng với công thức (12) là:

The basic substance (B) that originally accepted the proton becomes the conjugate acid (BH+) of that substance, because the conjugate acid could conceivably donate a

proton to an even stronger base than the original substance The equilibrium constant expression corresponding to Eq (12) is:

KC =

2

[BH ][OH ][B][H O]

(13)

Vì [H2O] là một hằng số, các hằng số được tập họp bên trái của cân bằng xuất phát

từ hằng số ion hóa base

Because [H2O] is a constant, the constants are collected on the left-hand side of the

equation to derive the base ionization constant expression:

Một base mạnh là một chất phản ứng hoàn toàn với nước, sự ion hóa base được

xác định trong biểu thức (14) hoặc (15) là vô hạn Việc này chỉ có thể nhận ra nếu các

acid liên hợp của base mạnh là rất yếu Một base yếu sẽ được đặc trưng bởi một hằng số

ion hóa base ít đáng kể hơn một phần tử đơn vị, do đó vị trí trạng thái cân bằng trong phản ứng thể hiện trong biểu thức (12) ưu tiên sự tồn tại của base tự do chưa phản ứng

A strong base is a substance that reacts completely with water, so that the base

ionization constant defined in Eq (14) or (15) is effectively infinite This situation can

only be realized if the conjugate acid of the strong base is very weak A weak base will be

characterized by a base ionization constant that is considerably less than unity, so that the position of equilibrium in the reaction represented in Eq (12) favors the existence of unreacted free base

Cân bằng ion của acid và base liên hợp (IONIC EQUILIBRIA OF CONJUGATE ACIDS AND BASES)

Khi được hình thành, base liên hợp của một chất có tính acid (ví dụ: anion của acid đó) cũng có khả năng phản ứng với nước:

Once formed, the conjugate base of an acidic substance (i.e., the anion of that acid)

is also capable of reacting with water:

A‾ + H2O ↔ HA+ OH‾ (16)

Vì dung dịch nước của anion thường được chuẩn bị bằng cách hòa tan muối chứa

anion đó, phản ứng loại này được mô tả trong công thức (16) được gọi là phản ứng thủy

phân Công thức (16) có đặc tính cần thiết là hằng số ion hóa base của nó:

Because aqueous solutions of anions are commonly prepared by the dissolution of

a salt containing that anion, reactions of the type described by Eq (16) are often termed

hydrolysis reactions Eq (16) is necessarily characterized by its base ionization constant

và pKB tương ứng xác định theo kiểu thông thường, nhưng vì

and a corresponding pKB defined in the usual manner, but because

[OH‾] = KW/[H3O+] (18)cho nên

Eq (19) contains the right-hand side expression of Eq (10), so one deduces that

hoặc

Mối quan hệ tương tự giữa các hằng số ion hóa của một cặp acid–base liên hợp có thể được phát triển nếu được bắt đầu với các acid liên hợp của một base, do đó, công thức

21 được công nhận như tính chất chung của các cặp acid–base liên hợp

The same relation between ionization constants of a conjugate acid–base pair can

be developed if one were to begin with the conjugate acid of a basic substance, so Eq 21

is recognized as a general property of conjugate acid–base pairs

Cân bằng ion của hệ đệm (IONIC EQUILIBRIA OF BUFFER SYSTEMS)

Bộ đệm được định nghĩa là dung dịch duy trì một giá trị pH xấp xỉ bằng nhau ngay

cả khi số lượng nhỏ các chất có tính acid hoặc base được thêm vào Để thực hiện chức năng theo cách này, một dung dịch đệm bao gồm một acid và base liên hợp của nó, hoặc một base và acid liên hợp của nó

A buffer can be defined as a solution that maintains an approximately equal pH

value even if small amounts of acidic or basic substances are added To function in this manner, a buffer solution will necessarily contain either an acid and its conjugate base, or

a base and its conjugate acid

Hoạt động của hệ đệm được hiểu bằng cách sử dụng ví dụ thực tế Acid acetic, có

KA = 1.82 × 10-5 (pK = 4.74) Giá trị pH theo sau có thể tính (trong dung dịch chứa tổng

lượng acetate là 1.0 M) hằng số ion hóa acid của nó:

The action of a buffer system can be understood through the use of a practical

example Consider acetic acid, for which KA = 1.82 × 10-5 (pK = 4.74) The following pH

values can be calculated (for solutions having a total acetate content of 1.0 M) using its acid ionization constant expression:

0.40.50.6

0.60.50.4

4.924.744.56

Khi một chất có tính acid được thêm vào hệ đệm nó ngay lập tức sẽ phản ứng với các thành phần base, một chất base sẽ phản ứng với thành phần có tính acid Do đó kết luận từ bảng chỉ ra rằng thêm 0.1 M acid hoặc 0 M base vào hệ đệm chứa 0.5 M acetic acid và 0.5 M ion acetate sẽ làm pH thay đổi 0.18 đơn vị pH Điều này trái với những thay đổi pH khi thêm 0.1 M acid vào nước (ví dụ, 7.0 đến 1.0, thay đổi 6.0 đơn vị pH), hoặc thêm 0.1 M base vào nước (ví dụ, 13.0 đến 1.0, cũng thay đổi 6.0 đơn vị pH).

When an acidic substance is added to a buffer system it would immediately react with the basic component, as a basic substance would react with the acidic component One therefore concludes from the table that the addition of either 0.1 M acid or 0.1 M base to a buffer system consisting of 0.5 M acetic acid and 0.5 M acetate ion would cause the pH to change by only 0.18 pH units This is to be contrasted with the pH changes that would result from the addition of 0.1 M acid to water (i.e., 7.0 to 1.0, for a change of 6.0

pH units), or from the addition of 0.1M base to water (i.e., 13.0 to 1.0, also for a change

of 6.0 pH units)

Một sự diễn đạt rất hữu ích để mô tả các tính chất của hệ đệm bắt nguồn từ việc xem xét các biểu thức hằng số ion hóa Đối với một chất có tính acid, công thức (10) có thể được sắp xếp lại như

A very useful expression for describing the properties of buffer system can be derived from consideration of ionization constant expressions For an acidic substance,

Eq (10) can be rearranged as

Công thức (23) biểu thị nồng độ của acid và base liên hợp của nó là bằng nhau (ví

dụ [HA] = [A‾]), pH của dung dịch sẽ bằng giá trị pKA Vì vậy, hệ đệm được chọn để giá

trị pH xấp xỉ pKA

Eq (23) indicates that when the concentration of acid and its conjugate base are

equal (i.e., [HA] = [A‾]), then the pH of the solution will equal the pKA value Therefore,

a buffer system is chosen so that the target pH is approximately equal to the pKA value

Theo quan niệm này, một hệ đệm được hình dung như phản ứng trung hòa mà lượng so sánh của HA và A‾ có mặt trong dung dịch Vùng đệm trong một phản ứng trung hòa được biểu diễn trong hình 2, vùng nằm ngang trong đồ thị của nồng độ anion và pH quan sát cho thấy các vùng đệm của hệ Đối với mục đích thực tế, các vùng đệm sẽ mở rộng hơn tỷ lệ [HA] / [A‾] khoảng 0.2 đến 0.8

Viewed in this light, a buffer system can be envisioned as a partially completed neutralization reaction where comparable amounts of HA and A‾ are present in the solution The buffer region within a neutralization reaction is shown in Fig 2, where the horizontal region in the graph of anion concentration and observed pH reveals the buffer region of the system For practical purposes, the buffer region would extend over

[HA] / [A‾] ratios of approximately 0.2 to 0.8

HA + OH‾ ↔ A‾+ H2O (24)

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0

0 2 4 6 8 10 12

[acetate]

14

Hình 2 Sự trung hòa thu được trong đường cong chuẩn độ của acid acetic 1.0 M, vẽ đồ thị

của nồng độ ion acetate.

Fig 2 Neutralization curve obtained during the titration of 1.0M acetic acid, plotted

as a function of the acetate ion concentration.

Sự lựa chọn hệ đệm thích hợp (SELECTION OF AN APPROPRIATE BUFFER SYSTEM)

Việc lựa chọn một hệ đệm sử dụng trong một liều lượng dược phẩm là tương đối đơn giản Các cuộc thảo luận trước đó chứng minh rằng điều kiện tiên quyết cho một bộ

đệm là giá trị pKA của bộ đệm xấp xỉ cân bằng với giá trị pH tối ưu cho việc xây dựng Hiểu biết sơ lược sự ổn định của một chất thuốc cho phép người ta suy ra khoảng pH cần xây dựng mong muốn, và cơ sở cho hệ đệm thích hợp nhất sẽ là các acid yếu hoặc base có

giá trị pKA hay pKB có giá trị bằng nhau về điểm giữa của các dãy pH ổn định

The selection of a buffer system for use in a pharmaceutical dosage form is relatively straightforward It is evident from the preceding discussion that the most

important prerequisite for a buffer is the approximate equality of the pKA value of the

buffer with the intended optimal pH value for the formulation Knowledge of the pH stability profile of a drug substance enables one to deduce the pH range for which formulation is desirable, and the basis for the most appropriate buffer system would be

the weak acid or base whose pKA or pKB value was numerically equal to the midpoint of the pH range of stability

Có nhiều lý do khác cần được theo dõi, chẳng hạn như khả năng tương thích với chất thuốc Boylan cung cấp một bản tóm tắt các tiêu chí lựa chọn cho các chất đệm:

1 Bộ đệm phải có khả năng thích hợp trong khoảng pH mong muốn

2 Bộ đệm phải an toàn sinh học cho mục đích sử dụng

3 Bộ đệm ít hoặc ảnh hưởng xấu đến độ ổn định của sản phẩm cuối cùng

4 Bộ đệm chấp nhận hương vị và màu sắc của sản phẩm

There are, of course, other considerations that need to be monitored, such as compatibility with the drug substance Boylan has provided a summary of the selection criteria for buffering agents:

1 The buffer must have adequate capacity in the desired pH range

2 The buffer must be biologically safe for the intended use

3 The buffer should have little or no deleterious effect on the stability of the final product

4 The buffer should permit acceptable flavoring and coloring of the product

Một hệ quả thực tế của công thức (23) là khi nồng độ của bộ đệm không đáp ứng được yêu cầu phản ứng, một hệ đệm sẽ thể hiện khả năng đầy đủ trong vòng ± 1 đơn vị

pH đối với giá trị pKA hay pKB của nó

A practical consequence of Eq (23) is that as long as the concentration of a buffer

is not overcome by reaction demands, a buffer system will exhibit adequate capacity

within ± 1 pH unit with respect to its pKA or pKB value

Tiêu chuẩn thứ hai trong danh sách trước, hạn chế chất đệm đối với những chất được chấp nhận có dược tính Một danh sách các hệ đệm thích hợp được quy định trong

bảng 1, cùng với các giá trị pKA or pKB của chúng từ các tài liệu biên soạn bởi Martell và Smith Việc sử dụng các hệ đệm là ổn định nhất cho việc thiết lập công thức gốc, và nó đã được ghi nhận trong những năm qua rằng phosphate, citrate, và acetate thường được sử dụng cho mục đích này Ethanolamine và diethanolamine cũng được sử dụng để điều chỉnh độ pH và tạo ra các muối tương ứng của chúng, trong khi lysine và glycine thường được dùng để đệm khi xây dựng protein và peptide Akers xem xét phạm vi của các tương tác thuốc trong việc thiết lập công thức gốc và cung cấp tổng quan về ảnh hưởng của bộ đệm trong sự ổn định chất thuốc.

The second criterion from the preceding list restricts buffering agents to those deemed to be pharmaceutically acceptable A list of appropriate buffer systems is

provided in Table 1, along with values for their pKA or pKB values sourced from the compilations of Martell and Smith The use of buffering agents is most critical for parenteral formulations, and it has been noted over the years that phosphate, citrate, and acetate are most commonly used for such purposes Ethanolamine and diethanolamine are also used to adjust pH and form their corresponding salts, whereas lysine and glycine are often used to buffer protein and peptide formulations Akers has reviewed the scope of drug-excipient interactions in parenteral formulations and has provided an overview of the effect of buffers on drug substance stability

Bảng 1 Các acid và base thích hợp được dùng làm hệ đệm trong dược phẩm

Table 1 Acids and bases suitable for use as buffer systems in pharmaceutical products

Basis for buffering system pK1 pK2 pK3 Martell and

4.262.05

-[5], p 3[5], p 118[3], p 43[5], p 16[6], p 25