thuốc chống viêm steroid( glucocorticoid)

Khái niệm chung : Corticoid là hormon vỏ thượng thận, xuất phát từ chữ adrenal cortex. Do trong công thức cấu tạo có nhân steroid nên còn được gọi là glucocorticoid (GC)( tên chung cho các hormon của vỏ thượng thận ) Nguồn gốc : + Thiên nhiên : phân lập từ tuyến vỏ thượng thận các động vật lớn + Tổng hợp hoặc bán tổng hợp : từ acid desoxycholic mật, từ thực vật ( từ sarmentogenin của cây Strophantus, từ botogemis của cây Dioscorea mexicana). Mọi GC đang dùng trong điều trị đều là dẫn xuất của cortisol. Dược động học : Hấp thu : + Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá hoặc đường tiêm ( F = 86-90 % ), sau 1 - 2 h đạt Cmax. trong máu. Chủ yếu dùng đường uống, đặc biệt điều trị các bệnh mạn tính. + Thuốc hấp thu kém qua da, qua kết mạc, màng hoạt dịch. Dạng nhũ dịch có thể tiêm IM và có tác dụng kéo dài. Dạng ester tan trong nước, dùng để tiêm IM hoặc tiêm IV. 2.2.2. Phân phối :Sau khi hấp thu, hơn 90 % cortisol trong huyết tương được gắn thuận nghịch với protein là CBG ( corticosteroid - binding globuline ) hay transcortin ( 1 α2-globulin do gan sản xuất ). Sauđó, được phân phối đều đến các tổ chức và gây tác dụng sinh học. Mức độ gắn với protein huyết tương của các GC rất khác nhau. Chuyển hoá : Chủ yếu ở gan bằng phản ứng liên hợp và phản ứng hydroxy hoá ( khử đường nối 4-5 và khử ceton ở vị trí 3 ). Thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng glucuro-hợp và sulfo-hợp. t1/2 của thuốc khác nhau tuỳ loại corticoid ( = 90 – 300 ph ) Khoảng 15 % được bài xuất ở dạng chưa chuyển hoá. Độc tính ( tác dụng không mong muốn của GC ) : 2.7.1. Độc tính do dùng liều cao hoặc dùng liên tục kéo dài : a- Rối loạn nước và điện giải : Nhiễm kiềm, hạ K+/máu, phù do giữ Na+ nên giữ nước, tăng huyết áp. Cần kiểm tra định kỳ, cho bệnh nhân ăn chế độ ăn giảm muối, bổ sung thêm K+. Nên chọn các chế phẩm không giữ Na+ nhiều như triamcinolon, betamethason... b- Nhiễm khuẩn : Vì GC có tác dụng ức chế miễn dịch nên làm giảm sức đề kháng của cơ thể, làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn hoặc làm bộc lộ một bệnh lao tiềm tàng. Chỉ dùng GC khi biết chắc chắn bệnh nhân không có nhiễm khuẩn, hoặc nếu cần thì dùng phối hợp với thuốc kháng sinh, kháng nấm thích hợp. c- Viêm loét đường tiêu hóa : GC có thể gây chảy máu, làm thủng ổ loét hiện có hoặc sẹo loét cũ ( có thể gây loét mới ? ). Chỉ dùng GC cho các bệnh nhân không có tiền sử hoặc không bị loét đường tiêu hóa. d- Nhược cơ và teo cơ : Thường xảy ra với các cơ gần gốc chi. Đặc biệt trên những bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân hen hoặc có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, GC làm nhược cơ hô hấp có thể làm nặng thêm suy hô hấp. e- Thay đổi hoạt động tâm thần, tác phong : Có thể gặp tình trạng kích động, mất ngủ, thay đổi tâm trạng, sảng khoái, có thể làm bộc lộ bệnh tâm thần tiềm ẩn.f- Đục thuỷ tinh thể : g- Xốp xương : Gặp ở mọi lứa tuổi khi dùng GC liều cao hoặc kéo dài ( 30 - 50 % BN ), dễ dẫn đến gãy xương tự phát do xốp xương ( cổ xương đùi và cột sống ).h- Chậm lớn và chậm phát triển : Ở trẻ em, dù dùng GC với liều thấp cũng có thể dẫn đến chậm phát triển. Có thể do giảm tổng hợp protid hoặc do ức chế tuyến yên, làm giảm tổng hợp GH ( growth hormone )...

THUỐC CHỐNG VIÊM STEROID

( Glucocorticoid )

1 ĐẠI CƯƠNG :

1.1 Khái niệm chung :

Corticoid là hormon vỏ thượng thận, xuất phát từ chữ adrenal cortex Do trong

công thức cấu tạo có nhân steroid nên còn được gọi là glucocorticoid (GC)( tên

chung cho các hormon của vỏ thượng thận )

2.1 Nguồn gốc :

+ Thiên nhiên : phân lập từ tuyến vỏ thượng thận các động vật lớn

+ Tổng hợp hoặc bán tổng hợp : từ acid desoxycholic mật, từ thực vật ( từ

sarmentogenin của cây Strophantus, từ botogemis của cây Dioscorea

mexicana) Mọi GC đang dùng trong điều trị đều là dẫn xuất của cortisol

2.2 Dược động học :

2.2.1 Hấp thu :

+ Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá hoặc đường tiêm ( F = 86-90 % ), sau 1 - 2 h đạt

Cmax trong máu Chủ yếu dùng đường uống, đặc biệt điều trị các bệnh mạn tính

+ Thuốc hấp thu kém qua da, qua kết mạc, màng hoạt dịch Dạng nhũ dịch có thể tiêm IM và có tác dụng kéo dài Dạng ester tan trong nước, dùng để tiêm IM hoặc tiêm IV

2.2.2 Phân phối :Sau khi hấp thu, hơn 90 % cortisol trong huyết tương được gắn

thuận nghịch với protein là CBG ( corticosteroid - binding globuline ) hay

transcortin ( 1 α2-globulin do gan sản xuất ) Sauđó, được phân phối đều đến các

tổ chức và gây tác dụng sinh học Mức độ gắn với protein huyết tương của các GC rất khác nhau

2.2.3 Chuyển hoá :

Chủ yếu ở gan bằng phản ứng liên hợp và phản ứng hydroxy hoá ( khử đường nối

4-5 và khử ceton ở vị trí 3 ) 2.2.4 Thải trừ :

Thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng glucuro-hợp và sulfo-hợp t1/2 của thuốc khác nhau tuỳ loại corticoid ( = 90 – 300 ph ) Khoảng 15 % được bài xuất ở dạng

chưa chuyển hoá

* Loại tác dụng trung bình (12 - 36 h )cho uống cách nhật

- Prednisolon hay hydrocortancyl: mạnh hơn hydrocortison 3 - 5 lần

- Prednison hay cortancyl Vào gan bị chuyển hóa thành prednisolon mới có hoạt

tính nên tác dụng kém prednisolon khoảng 20 %

- Metylprednisolon : tác dụng mạnh hơn hydrocortison 5 lần

- Triamcinolon

+ Loại tác dụng trung bình : prednison, prednisolon, triamcinolon acetonid, hydrocortison valerat, flucinolon acetonid

+ Loại tác dụng mạnh và rất mạnh : betamethason dipropionat, flucinolon acetonid, diflorason diacetat, halobetasol propionat

+ Tăng phân hủy protid trong cơ thể ( thành glucose ) → nhiều mô bị ảnh

hưởng : mô liên kết kém bền vững ( vạch rạn da ), mô lympho bị teo ( tuyến ức, lách, hạch lympho ), thưa xương do làm teo các thảm mô liên kết, nơi lắng đọng các chất vô cơ để tạo nên khung xương ( → xương dài dễ gãy, đốt sống bị lún,

hoại tử vô khuẩn cổ xương đùi )

c- Trên chuyển hóa lipid :

+ GC ức chế tổng hợp acid béo có chuỗi carbon dài

+ Làm tăng phân huỷ lipid từ các tổ chức mỡ, làm tăng giải phóng glycerol và acid béo vào máu

+ Đồng thời các GC có tác dụng phân bố lại lipid trong cơ thể, làm mỡ đọng nhiều

ở mặt ( mặt tròn như mặt trăng ), ở cổ và nửa thân trên ( như dạng Cushing ), trong khi các chi và nửa thân dưới thì teo lại

d- Trên chuyển hóa nước, điện giải : tác dụng theo kiểu aldosterol nhưng kém

hơn rất nhiều

+ Na+ : làm tăng tái hấp thu Na+ và nước tại ống thận, dễ gây phù và tăng huyết

áp

+ K+ : làm tăng thải trừ K+ ( và H+ ), dễ gây nhiễm base máu giảm K+ ( cả nhiễm

base máu giảm Cl¯ )

+ Ca2+ : làm giảm hấp thu Ca2+ ở ruột ( do đối kháng với vitamin D ), tăng thải trừ Ca2+ qua thận → giảm Ca2+/máu, dễ dẫn tới cường tuyến cận giáp trạng phản ứng để kéo Ca2+ từ xương ra, càng làm xương bị thưa, làm trẻ em chậm lớn

+ Nước : nước thường đi theo các ion Khi có phù do cường aldosteron ( ví dụ xơ

gan ) thì GC gây đái nhiều do GC đối kháng với aldosteron tại thận

2.5.2 Trên các mô, cơ quan :

a- Trên thần kinh trung ương:

+ Lúc đầu gây kích thích, lạc quan, sảng khoái ( có lẽ do cải thiện nhanh tình trạng bệnh lý )

+ Về sau làm bứt rứt, bồn chồn, lo âu, khó ngủ ( có thể do rối loạn trao đổi ion

Na+, K+ trong dịch não tuỷ ) Gây thèm ăn ( do tác dụng trên hypothalamus )

b- Trên máu và quá trình đông máu : Làm tăng nhanh quá trình đông máu, tăng

số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu…Tuy vậy, lại làm giảm số lượng tế bào lympho do huỷ các cơ quan lympho

c- Trên ống tiêu hóa : GC vừa có tác dụng gián tiếp, vừa có tác dụng trực tiếp làm

tăng tiết dịch vị, HCl và pepsin, làm giảm sản xuất chất nhày, giảm tổng hợp

PGE1, PGE2 Vì vậy GC có thể gây viêm, loét dạ dày - hành tá tràng

d- GC ức chế cấu tạo nguyên bào sợi, ức chế các mô hạt, làm chậm liền sẹo các

vết thương

e- Trên hệ nội tiết : GC có tác dụng ức chế hệ HPA ( Hypothalamic – pituilary -

adrenocortical system ) theo cơ chế feedback, làm giảm hoạt động của tuyến yên,

tuyến giáp, tuyến thượng thận…

2.6 Tác dụng dược lý :

Có 3 tác dụng dược lý chính : chống viêm, chống dị ứng, ức chế miễn dịch Tuy nhiên, các tác dụng dược lý chỉ đạt được khi lượng GC trong máu cao hơn nồng

độ sinh lý và khi đó lại xuất hiện các tác dụng không mong muốn

2.6.1 Tác dụng chống viêm :

a- Đặc điểm tác dụng :

+ GC là thuốc chống viêm mạnh nhất và thường được dùng nhất trong nhiều bệnh viêm cấp và mạn tính

+ GC có tác dụng trên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trình viêm, không phụ thuộc nguyên nhân ( cơ học, hóa học, nhiễm khuẩn, bức xạ ), vì vậy ngăn cản được các biểu hiện lâm sàng của viêm

b- Cơ chế tác dụng :

+ Ở giai đoạn sớm của viêm : GC ức chế các yếu tố hóa ứng động và các cytokin

thúc đẩy viêm như IL-1, IL-6, IL-8, TNFα, do đó làm giảm luồng đại thực bào và

bạch cầu hạt kéo đến ổ viêm Hơn nữa, GC còn làm giảm tiết các chất vận mạch như serotonin, histamin và do đó đối kháng với sự tăng tính thấm thành mạch

IL-1 : interleukin-1

TNFα : tumor necrosis factor α

Các GC ức chế phospholipase A2, làm giảm tổng hợp acid arachidonic, vì vậy ức

chế các PG và LT do đó có tác dụng chống viêm, chống co thắt khí phế quản Tác dụng này là gián tiếp vì GC làm tăng sản xuất lipocortin, là protein có mặt trong tế

bào, có tác dụng ức chế phospholipase A2 Khi phospholipase A2 bị ức chế,

phospholipid không chuyển được thành acid arachidonic ( Hình 2 )

GC ức chế được cả 2 con đường lipooxygenase và cyclooxygenase ( COX ), làm

giảm tổng hợp cả 2 loại PG và LT Vì thế GC có tác dụng trội hơn hẳn thuốc CVPS Thuốc CVPS chỉ ức chế COX, chỉ làm giảm tổng hợp PG chứ không ức chế được các LT Vì vậy, GC mạnh hơn hẳn thuốc CVPS khi dùng điều trị các bệnh lý về viêm

* Giai đoạn đang viêm :GC ức chế mạnh nitric oxyd ( NO ) synthetase, làm giảm

sản xuất gốc tự do NO•trong đại thực bào Thuốc còn ức chế sản xuất các protease

trung tính như elastase collagenase ( có thể do ức chế giải phóng các enzym

thuỷ phân này từ lysosom )

GC còn làm giảm hoạt động thực bào của các đại thực bào, bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytokin GC cũng làm giảm sản xuất và giảm hoạt tính của các chất TGHH của viêm

HPETE

HydroPeroxyEicosa

TetraEnoic acid

2.6.2 Tác dụng chống dị ứng :

GC phong toả sự giải phóng các chất TGHH của phản ứng dị ứng bằng cách ức

chế phospholipase C Như vậy, IgE gắn trên dưỡng bào nhưng không hoạt hóa

được những tế bào đó GC là những chất chống dị ứng mạnh Ngoài ra GC còn ức

chế tác dụng củachất phản ứng chậm của shock phản vệ ( slow reacting

substance of anaphylaxis) gián tiếp thông qua ức chế LT

2.6.3 Tác dụng ức chế miễn dịch :

GC tác dụng chủ yếu ức chế trên miễn dịch tế bào, ít ảnh hưởng trên miễn dịch thể dịch, ức chế các cytokin ( IL-1, IL-2)

- Thuốc ức chế tăng sinh các tế bào lympho T do làm giảm sản xuất IL-1 ( từ đại thực bào ) và IL-2 ( từ T4 )

- Thuốc ức chế hoạt tính gây độc của tế bào của lympho T ( T8) và các tế bào diệt

tự nhiên ( natural killer - NK ) do làm giảm sản xuất IL-2 và interferon gama

- Thuốc ức chế sản xuất TNFα và interferon, làm suy giảm hoạt tính diệt khuẩn,

gây độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào

Một số tác dụng này đồng thời là tác dụng chống viêm Do ức chế tăng sinh, GC

có tác dụng tốt trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp, bệnh Hodgkin có lợi là

ngăn cản sự phản ứng quá mức của cơ thể trước một yếu tố ngoại lai ( stress, nhiễm khuẩn, phẫu thuật… ) để bảo vệ cơ thể, song nó làm giảm sức đề kháng của

cơ thể, làm cho cơ thể dễ bị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, virus và lan rộng các nhiễm khuẩn đã có từ trước

2.7 Độc tính ( tác dụng không mong muốn của GC ) :

2.7.1 Độc tính do dùng liều cao hoặc dùng liên tục kéo dài :

a- Rối loạn nước và điện giải :

Nhiễm kiềm, hạ K+/máu, phù do giữ Na+ nên giữ nước, tăng huyết áp Cần kiểm tra định kỳ, cho bệnh nhân ăn chế độ ăn giảm muối, bổ sung thêm K+ Nên chọn các chế phẩm không giữ Na+ nhiều như triamcinolon, betamethason

b- Nhiễm khuẩn :

Vì GC có tác dụng ức chế miễn dịch nên làm giảm sức đề kháng của cơ thể, làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn hoặc làm bộc lộ một bệnh lao tiềm tàng Chỉ dùng GC khi biết chắc chắn bệnh nhân không có nhiễm khuẩn, hoặc nếu cần thì dùng phối hợp với thuốc kháng sinh, kháng nấm thích hợp

c- Viêm loét đường tiêu hóa :

GC có thể gây chảy máu, làm thủng ổ loét hiện có hoặc sẹo loét cũ ( có thể gây loét mới ? ) Chỉ dùng GC cho các bệnh nhân không có tiền sử hoặc không bị loét đường tiêu hóa

d- Nhược cơ và teo cơ :

Thường xảy ra với các cơ gần gốc chi Đặc biệt trên những bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân hen hoặc có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, GC làm nhược cơ hô hấp có thể làm nặng thêm suy hô hấp

e- Thay đổi hoạt động tâm thần, tác phong :

Có thể gặp tình trạng kích động, mất ngủ, thay đổi tâm trạng, sảng khoái, có thể

làm bộc lộ bệnh tâm thần tiềm ẩn.f- Đục thuỷ tinh thể :

g- Xốp xương :

Gặp ở mọi lứa tuổi khi dùng GC liều cao hoặc kéo dài ( 30 - 50 % BN ), dễ dẫn

đến gãy xương tự phát do xốp xương ( cổ xương đùi và cột sống ).h- Chậm lớn và chậm phát triển :

Ở trẻ em, dù dùng GC với liều thấp cũng có thể dẫn đến chậm phát triển Có thể

do giảm tổng hợp protid hoặc do ức chế tuyến yên, làm giảm tổng hợp GH ( growth hormone )

2.7.2 Độc tính do ngừng điều trị :