PHẢN ỨNG THẾ VÀ ĐÓNG VÒNG pot

PHẢN ỨNG THẾ VÀ ĐÓNG VÒNG TÓM TẮT Đặt vấn đề: Pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-ones và đặc biệt các dẫn chất tương tự tetrahydropyridocarbazolone có cấu trúc khung của nhiều alkaloid tự nhi

PHẢN ỨNG THẾ VÀ ĐÓNG VÒNG

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-ones và đặc biệt các dẫn chất

tương tự tetrahydropyridocarbazolone có cấu trúc khung của nhiều alkaloid

tự nhiên (ví dụ strychnos alkaloids là strychnine, brucine [4], và olivacine alkaloids [10]), một số dẫn chất này có tác dụng sinh học kháng ung bướu và kháng ung thư (ví dụ olivacine [5, 9]) Dẫn chất pyridocarbazolone cũng được dùng trong hoá phẩm nhuộm [12] Cấu trúc 3-Hydroxyquinoline-2,4-diones trong pyridocarbazolone với chuỗi alkyl dài như nhóm heptyl hoặc nonyl ở vị trí 5 và nhóm hydroxyl ở vị trí 5 đã được tìm thấy trong thành phần của vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa [8] và cho thấy hoạt tính kháng sinh Tổng hợp và nghiên cứu các phản ứng thế, đóng vòng trong tổng hợp dẫn chất của pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-ones và tetrahydropyridocarbazolone đã cho những cấu trúc mới và phản ứng thú vị đáng quan tâm

Mục tiêu nghiên cứu: Tổng hợp các dẫn chất pyridocarbazolone và

tetrahydrocarbazolone có tiềm năng tác động sinh học, một số dẫn chất được tổng hợp là chất trung gian hoạt động cho phản ứng tiếp theo Nghiên cứu cải tiến điều kiện phản ứng thế và đóng vòng

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Phản ứng đóng vòng tổng

hợp các dẫn chất pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-one và

tetrahydropyridocarbazolone từ các carbazole với các ester malonate được

mô tả theo phương pháp ngưng tụ nhiệt [7], [14] Nghiên cứu phản ứng thế

ái nhân và thế ái điện tử trong tổng hợp nhiều dẫn chất của jk]carbazol-6-ones và tetrahydropyridocarbazolones Các phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lóp mỏng, phát hiện vết bằng đèn UV, chất mới được tổng hợp được xác định điểm chảy, phổ hồng ngoại (IR), phố cộng hưởng từ hạt nhân (H1 nmr và C13 nmr), khối phổ (kỹ thuật APCI và ESI) và phân tích định lượng nguyên tố

pyrido[3,2,1-Kết quả: Nhiều dẫn chất pyridocarbazolone và tetrahydropyridocarbazolone có cấu trúc mới đã được tổng hợp bằng phản ứng thế và đóng vòng Phản ứng thế, đóng vòng mới đã được phát hiện

Kết luận: Các dẫn chất pyridocarbazolone và tetrahydropyridocarbazolone được tổng hợp bằng phản ứng thế, đóng vòng bởi nhiệt, một số là chất trung gian cho tổng hợp các dẫn chất tiếp theo

ABSTRACT

Background: Pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-ones and especially its

tetrahydro derivatives is part of the heterocyclic skeleton of many natural alkaloids (e.g strychnos alkaloids such as strychnine, brucine [4], and olivacine alkaloids [10]), and some of them reveal interesting biological activities, such as antitumor and anticancer activities (e.g olivacine [5, 9]) Pyridocarbazolone derivatives are also useful in dye chemistry [12] 3-Hydroxyquinoline-2,4-diones structures with long alkyl groups such as heptyl or nonyl groups and hydroxyl group in position 5 are known as content from the bacteria Pseudomonas aeruginosa [8] and show antibiotic properties Syntheses and investigations into substitution and cyclization reactions of pyridocarbazolones and tetrahydropyridocarbazolones gave many new structures and interesting reactions

Objectives: Synthesis of pyridocarbazolones and tetrahydropyridocarbazolones with potential biological activity Some derivatives are active precursors for further reactions Investigation into substitution and cyclization reactions to improve reaction conditions

Materials and method: The cyclization reaction for syntheses of

pyridocarbazolones are described in the literature to proceed via a thermal condensation of carbazoles with malonates [7], [14] Investigation into the

nucleophilic and electrophilic substitutions in synthesis of pyridocarbazolones and tetrahydropyridocarbazolones derivatives All reactions were monitored by thin layer chromatography using uv light for detection, the new structures were determined melting points, infrared spectra (IR), the 1H nmr spectra the 13C nmr spectra, mass spectra and elemental analysis

Results: There are many pyridocarbazolone and tetrahydropyridocarbazolone derivatives were synthesized by substitution and cyclization reactions The new substitution and ring closure reaction abtained

Conclusion: Pyridocarbazolones and tetrahydropyridocarbazolones

were synthesized by thermal condensation and substitution reactions Some derivatives are active precursors for further reactions

Đặt vấn đe

Pyrido [3,2,1-jk]carbazol-6-ones 4 và đặc biệt các dẫn chất tetrahydropyridocarbazolone 5 có cấu trúc nhân liên quan đến hoạt tính tác động sinh dược học, cấu trúc nhân này là sự kết hợp của các nhân indole, quinolone và 2-pyridone được tìm thấy trong nhiều hợp chất tự nhiên như morphine, quinine, nicotine and serotonin

Cấu trúc pyridocarbazolone, tetrahydro-pyridocarbazolone là khung dị vòng của nhiều alkaloid tự nhiên (ví dụ strychnos alkaloids là strychnine, brucine [4], picrasidine Q [6], and olivacine alkaloids [10]), một số dẫn chất này có tác dụng sinh học kháng ung bướu và kháng ung thư (ví dụ olivacine [5, 9])

Hơn nữa, nhiều dẫn chất pyridocarbazolone có hoạt tính sinh dược học đáng quan tâm như là tác dụng chống đông máu, kháng dị ứng, giảm đau và hạ sốt và có thể được dùng điều trị một số rối loạn tâm thần nhẹ [13] Dẫn chất pyridocarbazolone cũng được dùng trong hoá phẩm nhuộm [12] như là chất phát huỳnh quang và phẩm nhuộm màu của một số sợi tổng hợp polyester

Sơ Đồ Tổng Hợp Các Dẫn Chất Pyridocarbazolone và Tetrahydrocarbazolone

Cấu trúc 3-Hydroxyquinoline-2,4-diones trong pyridocarbazolone với chuỗi alkyl dài như nhóm heptyl hoặc nonyl ở vị trí 5 và nhóm hydroxyl ở vị trí 5 đã được tìm thấy trong thành phần của vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa [8] và cho thấy hoạt tính kháng sinh

Tổng hợp và nghiên cứu các phản ứng thế, đóng vòng trong tổng hợp dẫn chất của pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-ones và tetrahydropyridocarbazolone đã cho những cấu trúc mới có tiềm năng tác động sinh học và phản ứng mới thú vị đáng quan tâm

Mục tiêu nghiên cứu

Tổng hợp các dẫn chất pyridocarbazolone và tetrahydrocarbazolone

có tiềm năng tác động sinh học, một số dẫn chất được tổng hợp là chất trung gian hoạt động cho phản ứng tiếp theo Nghiên cứu cải tiến điều kiện phản ứng thế và đóng vòng

Đối tượng - phương pháp nghiên cứu

Phản ứng đóng vòng tổng hợp các dẫn chất 6-one 4 được mô tả trong một vài tài liệu theo phương pháp ngưng tụ nhiệt của carbazole với bis(dichlorophenyl) malonates (của Ziegler và cộng sự [14]) hoặc với bis(2,4,6-trichlorophenyl) malonates (của Kappe và cộng sự [7]) ở 260oC không dung môi Tuy nhiên, các chất ban đầu phản ứng có

pyrido[3,2,1-jk]carbazol-chứa nguyên tử của nguyên tố clor, là nguyên tố đe doạ đến sức khoẻ cộng đồng và môi trường vì sản phẩm phụ tạo ra nhiều dẫn chất dioxin [11]

Phản ứng thế ái nhân nhóm 4-hydroxy của 4, 5 đã tạo ra một số sản phẩm có nhóm thế tại vị trí số 4 của nhân pyridocarbazolone và tetrahydro-pyridocarbazolone Phản ứng thế ái điện tử tại vị trí số 5 của pyridocarbazolones and tetrahydro-pyridocarbazo có hydrogen linh động đã tạo ra nhiều dẫn chất có nhóm thế tại vị trí số 5 là alkyl, aryl, amino, azido, halogeno, hydroxy hoặc nitro Một số dẫn chất được tạo ra này là chất trung gian hoạt động linh hoạt được dùng cho sự tổng hợp các dẫn chất tiếp sau [1]

Điểm chảy của các chất mới được tổng hợp được xác định trên máy

đo điểm chảy Gallenkamp, Mod MFB-595 dùng ống mao quản mở Phổ 1H nmr được đo và ghi phổ trên máy phổ cộng hưởng từ hạt nhân Brucker AMX 360 (tần số proton 360 MHz) hoặc trên máy Brucker Advance DRX

500 (tần số proton 500 MHz) Phổ 13C nmr được đo và ghi phổ trên máy phổ cộng hưởng từ hạt nhân Brucker AMX 360 (tần số 90 MHz) hoặc trên máy Brucker Advance DRX 500 (tần số 125 MHz) ở 250C Chuyển dịch hoá học được biểu diễn bằng đơn vị ppm Với chất chuẩn là tetramethylsilan, dung môi được sử dụng là deuteriodimethylsulfoxid (d6-DMSO)

Phổ hồng ngoại IR được đo trên máy Galaxy Series FTIR 7000 phương pháp dập viên KBr Phân tích nguyên tố (giá trị cho phép trong khoảng ± 0,4 so với phần trăm lý thuyết) được đo trên máy phân tích nguyên

tố Fisons elemental analyzer, Mod EA 1108 và được phân tích trên máy phân tích nguyên tố tại phòng thí nghiệm vi phân tích thuộc khoa hoá đại học Viện cộng hoà Áo (The Microanalytical Laboratory at the Faculty of Chemistry at the University of Vienna, Austria) Khối phổ thu được bằng kỹ thuật ion hoá hoá học dưới áp suất khí quyển (APCI) hoặc kỹ thuật ion hoá phun điện tử (ESI) đo trên máy khối phổ HP 1100 LC/MSD được thực hiện với khí nitơ và năng lượng va đụng là 50 – 200 eV

Các phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng trên bản silica gel

60 F-254 (Merck) dày 2 mm, dùng đèn UV có bươc sóng 254 nm và 366 nm

để phát hiện vết

Kết quả

Quy trình tổng hợp và kết quả cấu trúc mới của các dẫn chất pyridocarbazolones và tetrahydro-pyridocarbazolones

4-Hydroxy-5-methylpyrido[3,2,1-jk] carbazol-6-one (4a)

Hỗn hợp phản ứng gồm carbazole (8.35 g, 50 mmol) và diethyl methylmalonate (9.00mL, 53mmol) trong diphenylether (50 mL) được đun

hồi lưu trong 12 giờ Trong thời gian phản ứng khoảng (5mL) ethanol được giải phóng, lượng diphenylether dư được cất loại dưới áp suất giảm Phần chất lỏng sệt để nguội được thêm methanol (20 mL), kết tinh xuất hiện

Chất rắn kết tinh được nghiền nhỏ và được lọc dưới áp suất giảm, chất rắn được hoà tan trong xút (1000mL, 0,25M), phần không tan được tách loại bằng lọc dưới áp suất giảm, dịch lọc được chiết với toluen 2 lần, mỗi lần 250

mL rồi tẩy màu bằng 3 g than hoạt, lọc nóng

Dung dịch kiềm được trung hoà bằng 25 mL HCl đặc, sản phẩm kết tủa thu được bằng lọc dưới áp suất giảm và được rửa với nước

Thu được 9.83 g (79 %), bột màu hơi vàng, mp 276oC (ethanol)

IR: 3500 – 2900 m, 1650 s, 1626 s, 1562 s cm-1

1

H-NMR: d = 2.20 (s, 3 H, CH3), 7.52 and 7.63 (2 t, J= 7.4 Hz, 3 H, 2-H, 9-H, 10-H), 8.14, 8.29 and 8.36 (3 d, J= 7.6 Hz, 3 H, 1-H, 3-H, 11-H), 8.61 (d, J= 8.4 Hz, 1 H, 8-H), 10.91 (s, 1 H, OH)

Phân tích nguyên tố C16H11NO2 (249.27)

Lý thuyết: C, 77.10; H, 4.45; N, 5.62

Thực nghiệm: C, 77.36; H, 4.39; N, 5.51

4-Hydroxy-5-phenylpyrido[3,2,1-jk] carbazol-6-one (4b)

4b được tạo thành từ carbazole (8.35 g, 50 mmol) và diethyl

methylmalonate (12,00 mL, 55 mmol) phản ứng được tiến hành theo qui

trình giống như đã mô tả trong tổng hợp 4a

Thu được 11.70 g (75%), bột màu vàng, mp 215 oC (toluene), lit mp 207-210oC [13]

IR: 3003 – 3043 m, 1650 s, 1610 s, 1594 s cm-1

1

H-NMR: d = 7.46 – 7.61 (m, 8 H, ArH), 8.03 (d, J= 7.7 Hz, 1 H, H), 8.09 (d, J= 7.7 Hz, 1 H, 1-H), 8.18 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, 3-H), 8.71 (d, J= 8.1 Hz, 1 H, 8-H), 6.35 (s, 1 H, OH)

11-

4-Hydroxy-5-methyl-8,9,10,11-tetra-hydropyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-one (5)

Hỗn hợp 2a (6.00g, 35mmol) và diethyl methylmalonate(12.0mL,70mmol) in diphenylether (50 mL) được đun hồi lưu tại 250oC trong 9 giờ Sau khi để nguội, diethylether (100 mL) được thêm vào và chất rắn kết tủa, kết tủa được lọc dưới áp suất giảm và được rửa với diethylether và làm khô Sản phẩm 5 (2.70 g) được hoà tan trong xút (0.25 M, 200 mL), được lọc dưới áp suất giảm, dung dịch lọc được trung hoà bởi (3 mL) acid hydrochloric Sản phẩm kết tủa được lọc rửa cho tới khi dịch qua lọc không còn acid

Thu được 6.90 g (77%), bột màu vàng, mp 144oC (ethanol)

IR: 3435 s, 2934 s, 1649 s, 1610 s, 1591 s, 1562 s cm-1

1

H-NMR: d = 1.85 (m, 4 H, CH2), 2.03 (s, 3 H, CH3), 2.67 (m, 2 H, CH2), 3.08 (m, 2 H, CH2), 7.39 (t, J= 7.7 Hz, 1 H, 2-H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1

3 giờ, sản phẩm được lọc dưới áp suất giảm và được làm khô trong chân không ở nhiệt độ phòng, sau đó được tinh chế trong ethanol và than hoạt

Thu được 0.77 g (42%), tinh thể không màu, mp 144oC(ethanol)

IR: 3393 s, 2927 s, 1580 s, 1465 s cm-1

1

H-NMR: d = 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 3 H, CH3), 1.51 (oc, 1 H, CH), 1.90 (m, 2 H, CH2), 2.19 (m, 1 H, CH2), 2.75 (m, 3 H, CH2), 6.92 (d, J= 8.3 Hz,

1 H, 5-H), 7.25 (s, 1 H, 2-H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 1 H, 6-H), 10.81 (s, 1 H, NH)

Phân tích nguyên tố C13H14ClN (219.72)

Lý thuyết: C, 71.07; H, 6.42; N, 6.37

Thực nghiệm: C, 70.97; H, 6.44; N, 6.32

5-phenyl-14H-isoquinolino[2,3-4,5] one (6)

pyrido[3,2,1-jk]carbazol-14-Hỗn hợp 4b (1.55 g, 5 mmol) và benzy-lamonium chloride (3.00 g, 21

mmol) được đun nóng 6 giờ ở nhiệt độ 3000C không có dung môi Sau khi

để nguội đến nhiệt độ phòng chất rắn được nghiền nát và được thêm vào 20

mL nước, rồi được lọc và rửa bằng nước Chất rắn được hoà tan trong dung dịch xút (0.25M, 100mL) trong 30 phút khuấy trộn ở nhiệt độ phòng, rồi chất rắn được lọc dưới áp suất giảm và được làm khô

Thu được 1.07g (54%), tinh thể màu vàng, mp 275oC (dimethylformamide/methanol)

IR: 3000 s, 1668 s, 1603 s, 1564 s cm-1

1

H-NMR: d = 7.51 and 7.61 (2t, J= 7.4 Hz, 2 H, 2-H, 3-H), 7.71-7.63 (m, J=7.7 Hz, 5 H, PhH), 7.90, 7.91 and 7.98 (3t, J= 7.5 Hz, 3 H, 8-H, 11-H, 12-H), 8.11, 8.17, 8.29, 8.80, 8.95 and 10.33 (6d, J= 7.6 - 8.5 Hz, 6 H, 1-H, 4-H, 7-H, 9-H, 10-H, 13-H)

Hỗn hợp của 4b (1.55g, 5mmol) và benzy-lammonium chloride

(3.00g, 21mmol) được đun nóng 6 giờ ở nhiệt độ 2400C không có dung môi Sau khi để nguội đến nhiệt độ phòng chất rắn được nghiền nát và được thêm vào 20 mL nước, rồi được lọc và rửa bằng nước Chất rắn được hoà tan trong dung dịch xút (0.25 M, 100 mL) trong 30 phút khuấy trộn ở nhiệt độ phòng, rồi chất rắn được lọc dưới áp suất giảm và được làm khô, tinh chế trong ethyl acetate

Thu được 0.54 g (35 %), tinh thể màu vàng, mp 230oC (ethyl acetate)

IR: 3315 s, 1645 s, 1619 s, 1591 s cm-1

1

H-NMR (CDCl3): d = 6.56 (s, 2 H, NH2), 7.38 - 7.44 (m, 5 H, PhH), 7.47, 7.53 and 7.58 (3t, J= 7.8 Hz, 3 H, 2-H, 9-H, 10-H), 8.27 and 8.34 (3d, J= 7.9 Hz, 3 H, 1-H, 3-H, 11-H), 8.37 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, 8-H)

Phân tích nguyên tố C21H14N2O (310.36)

Lý thuyết: C, 81.27; H, 4.55; N, 9.03

Thực nghiệm: C, 80.83; H, 4.60; N, 8.75

5-Hydroxy-5-methylpyrido[3,2,1-jk] carbazol-4,6-dione (8a)

Dung dịch 4a (2.00g, 8 mmol) được khuấy trộn hoà tan hoàn toàn

trong xút (0.25M, 150mL) Dung dịch được điều chỉnh đến pH 8 bằng dung dịch dihydrogenphosphate (1M, 25.0mL) Dung dịch phản ứng được đun nóng đến 60oC, khuấy trộn và thêm từ từ hydrogenperoxide (30%, 25 mL) vào dung dịch, sau 6 giờ phản ứng kết tủa xuất hiện Phản ứng được để nguội đến nhiệt độ phòng, kết tủa được lọc và được rửa bằng nước

Thu được 1.80 g (85 %), tinh thể màu vàng, mp 147oC (ethanol) IR: 3406 s, 1711 s, 1632 s, 1605 s cm-1