CHUYỂN HÓA GLUCIDE ppsx

y 3 phản ứng không thuận nghịch : y Tạo thành 1 phân tử Glucose cần : y Động vật không thể xử dụng trực tiếp Acetyl CoA dẫn xuất từ Acid béo để tân tạo glucose thực vật và vi sinh vật c

Th BS Đỗ Như Hiền PCN BM Sinh Hóa –ĐHYK Phạm Ngọc Thạch

1

Mục tiêu

2 Mô tả quá trình tân tạo glucose.

3 Hiểu chu trình HMP và ý nghĩa của nó

4 Mô tả quá trình tổng hợp và phân ly Glycogen.

5 Nắm vững điều hòa chuyển hóa glucide thông qua

các quá trình trên,

y Glucose là trung tâm của

chuyển hóa Glucid

y Các loại đường khác được

biến đổi thành glucose tại

gan

y Tế bào có thể dự trữ Glucose

dưới dạng Glycogen và

nhanh chóng cung cấp năng

lượng khi nhịn đói

thể theo 2 hướng HIẾU KHÍ

và YẾM KHÍ ( t cung cấp

năng lượng cho những mô ít

hay không có ty thể như

hồng cầu hay trong tình trạng

mô thiếu oxy)

Một số thuật ngữ

1. Sự lên men: thoái hóa glucid theo đường yếm khí Sản phẩm sự lên

men có thể là

y Acol ethylic (sự lên men rượu) :ở vi sinh vật như nấm men.

y Acid lactic : sự lên men lactic

3. Sự thoái hóa glucid trong điều kiện hiếu khí : Sự hô hấp (HDP

=Hexose Di Phosphate)

glucose thoái hóa tiếp thành CO 2 , H2O

các MS khác

6. Tân tạo glucid (Gluconeogenesis) : tổng hợp glucose và glycogen từ

những chất không phải là glucid (pyruvat,lactat, acid amin, glycerol) vànhững chất trung gian có thể chuyển hóa trung gian qua pyruvat hay chu trình acid citric

4

ThS BS Đỗ Như Hiền

Nội dung

5

ThS BS Đỗ Như Hiền

6 ThS BS Đỗ Như Hiền

năng lượng

Oxy hĩa và biến đổi Glyceraldehyde-3- phosphate →Pyruvate , kèm với tạo ATP và NADH

Phản ứng 1 chiều

ThS BS Đỗ Như Hiền 9

Cĩ oxygen

Khơng oxygen

Khơng oxygen

HDP

Ở động vật, thực vật

và nhiều tế bào sinh

vật trong điều kiện

hiếu khí

Lên men Lactat :

co cơ mạnh , trong hồng cầu , vài vi sinh vật.

Lên men tạo ethanol ở

vi sinh vật.

(2) (2)

(2)

CHHTB

Không oxygen

ThS BS Đỗ Như Hiền 11

(tế bào chất )

Lactate dehydrogenase

ThS BS Đỗ Như Hiền 12

HDP

Biến đổi pyruvate thành acetylCoA

PDH :Phức hợp pyruavate dehydrogenase

Cấu trúc phức hợp

enzym Pyruvate dH2 với

Cơ chế hoạt động của phức hợp pyruvate dH 2 :

Khử carboxyl oxy hóa

ThS BS Đỗ Như Hiền

Khử carboxyl

oxy hóa (nhận

Hydro)

ThS BS Đỗ Như Hiền 16

HDP

ThS BS Đỗ Như Hiền 17

HDP hiếu khí

Cĩ oxygen

(2) (2)

(2) (2)

(2) CHHTB

ThS BS Đỗ Như Hiền 18

5 5

ThS BS Đỗ Như Hiền 19

Tạo 2ATP Tạo 32ATP

ØHồng cầu : Tạo 2,3 Biphosphoglycerat (thay

vì 1,3 Biphosphoglycerat ) Jgắn với Hb giúp Lái lực với Oxy J giúp hồng cầu dễ nhả Oxy cho mô.

20

ThS BS Đỗ Như Hiền

Hồng cầu

biến đổi thành

chất độc gây giữ

nước trong lòng

ruột J tiêu chảy

Uống sữa chứa

FructokinaseCƠ ,THẬN

Phosphomannose isomerase

Fructose Phosphate Aldolase

1-Triose kinase

ThS BS Đỗ Như Hiền

HDP

ThS BS Đỗ Như Hiền 22

Galactose Phosphate

4-CHUYỂN HÓA GALACTOSE

UDP-galactose

UDP-glucose

CHUYỂN HÓA GALACTOSE

y Galactokinase

y UDP-Glucose-Galactose 1-Phosphate-uridylyl transferase

y UDP-Glucose -4-epimerase

¨Galactosemia : máu K và niệu (+)

tích tụ Galactitol ở thủy tinh thể :bệnh trung bình nếu hạn chế ăn galactose

2 Thiếu transferase : bệnh nặng Jtrẻ em chậm phát triển tâm thần , nói khó , gan bị hư Jchết trẻ Jchế độ ăn không hiệu quả

3 Thiếu epimerase :triệu chứng tương tự thiếu transferase nhưng nhẹ hơn nếu hạn chế ăn galactose

TÂN TẠO GLUCID

¾Glucose là nguồn năng lượng chính của: não ,hồng cầu , tinh hoàn ,tủy thượng thận, nhau thai

¾Xảy ra chủ yếu ở:gan và vỏthượng thận

¾Tiền chất quan trọng :

ThS BS Đỗ Như Hiền

25

CHU TRÌNH CORI

Tân tạo glucose

Tân tạo Glucid

y Xảy ra ở tế bào

Frutose -6-P Frutose 1,6-BiP

Đường

phân

Nguồn gốc NADH trong tân tạo glucose

1

2

Lactate dehydrogena

se

Pyruvate carboxylase

PEPcarboxykin

ase (ty thể)

Pyruvate carboxylas

e

Malate dehydrogena

se (ty thể)

Malate dehydrogena

se (tế bào

chất)

PEP carboxykinas

e (tế bào chất)

ØCần tạo NADH ở tế bào chất

cho quá trình tân tạo glucose : ở

tế bào chất [NADH] / [NAD+]

thấp hơn trong ty thể 105 lần

1.Từ Alanin J Pyruvate (nhờ

transaminase) :NADH của phản

2 Từ Lactate : biến đổi trực

tiếp Oxaloacetate J PEP vì

đã tạo được NADH ở phản

ứng Lactate J Pyruvate ThS BS Đỗ Như Hiền Alanin

ALT

Tiền chất của quá trình tân tạo Glucid

Các chất trung gian của chu trình Acid citric

Tóm tắt tân tạo glucide

(hay Alanin,Lactate) :7 pư thuận

nghịch -3 phản ứng không thuận

nghịch

y 3 phản ứng không thuận nghịch :

y Tạo thành 1 phân tử Glucose cần :

y Động vật không thể xử dụng trực tiếp Acetyl CoA (dẫn xuất từ Acid béo ) để tân tạo glucose (thực vật và vi sinh vật có thể )

y Đường phân và tân tạo glucose tuần tự được điều hòa để tránh lãng phíkhi cả 2 con đường xảy ra cùng lúc

31

ThS BS Đỗ Như Hiền

3 phản ứng không thuận nghịch

Ty thể

CHU TRÌNH HMP (HEXOSE MONOPHOSPHATE)

ØLà quá trình tạo hình : ¨tạo NADPH và Pentose

¨Xảy ra ở tế bào chất.

Những tế bào cần tạo

mới nhanh như tủy

xương, da, niêm mạc

ruột non :xử dụng

$Nơiâ tổng hợp Acid béo :gan ,mô mỡ , tuyến vú

$Nơi tổng hợp cholesterol –hormon steroid: gan,thượng thận , sinh dục

Hồng cầu , giác mạc ,thủy tinh thể xử dụng NADPH trong chống các sản phẩm oxy hóa của protein,lipid

Hồng cầu cần NADPH chống oxy hóa ,đặc biệt

đối với người thiếu enzym

G-6-PD bẩm sinh

32

ThS BS Đỗ Như Hiền

6-Phosphogluconate Dehydrogenase

Phosphogluconate

isomerase

Glucose-6-P

δ-lactone

Transaldolase

Thiếu Glucose-6-phosphate dehydrogenase

ØThiếu G-6-P D :bệnh lý di

truyền khoảng 400 triệu người

trên thế giới mắc phải (25% ở

Châu Phi , 1 phần ở Trung Á và

Nam Á nơi lưu hành sốt rét)

Bệnh không triệu chứng

ØBệnh xuất hiện sau khi uống

những loại thuốc hay thức ăn có

tác dụng oxy hóa (primaquine,

sulfamide) :

JLy giải hồng cầu ồ ạt ,tiểu Hb

Do thiếu G-6-PD gây thiếu

Glutathion dạng khử giúp loại các

chất oxy hóa

JPlasmodium falciparum bị ức

chế bởi tình trạng thiếu G-6-PD vì

nó rất nhạy cảm với các tác nhân

ThS BS Đỗ Như Hiền G-6-PD

Glucose 6-Phosphate dehydrogenase

HMP Pha khơng oxy hĩa thuận nghịch:

Transketolase

Hoạt động của Transketolase:

y Vận chuyển 2 C từ

1 Ketose (chất cho)

sang 1 aldose (chất

nhận).

y Coenzym là TPP

35

HMP- Pha không oy hóa:hoạt động của 2 transketolase

36 ThS BS Đỗ Như Hiền

HMP-Pha khơng oxy hĩa:Transaldolase

ØHoạt động của Transaldolase:

giống aldolase của chu trình đường phân (Vận chuyển 1 lần 3 C)

37

ThS BS Đỗ Như Hiền

38

HMP pha không oxy hóa:

`Khi quá trình tổng hợp chậm lại : tế bào ít xử

dụng NADPH ( nhu cầu về NADPH chậm lại ),

ức chế G-6-PDJ chu trình HMP chậm lại ,

G-6-P ưu tiên đi vào quá trình đường phân

`Hội chứng Wernicke-Korsakoff:

¨Đột biến gen transketolase J L ái lực enzym với TPP (chỉ còn 1/10 so với bình thường)

¨Thiếu TPP nặng (nghiện rượu kém hấp thu các loại vitamin trong đó có Thiamin)

Triệu chứng: giảm trí nhớ trầm trọng, lẫn lộn , liệt khu trú ThS BS Đỗ Như Hiền 41

G-6-PD

HDP Glucose

6-Phosphate

`Glucose-6-P vào quá trình đường phân hay

HMP tùy thuộc :nhu cầu của tế bào và nồng độ

[NADP+ ] và [NADPH+ ] ở tế bào chất , điều

hịa thơng qua G-6PD (Glucose-6-phosphate

dehydrogenase).

`Trong các quá trình tổng hợp :tế bào xử dụng

nồng độ [NADP+ ]K , hoạt hóa dị lập thể

enzym G-6-PD , K chu trình HMP

NADP +

: ức chế : hoạt hĩa Glucose

HMP

ĐIỀU HÒA ĐƯỜNG PHÂN VÀ TÂN TẠO GLUCIDE

42

ThS BS Đỗ Như Hiền

Điều hòa đường phân và

tân tạo glucose

Hexokinase

Phospho Frutosekinase-1

Pyruvate kinase

Biphosphatase (FBPase 1)

Fructose-1,6-Pyruvate carboxylas

y Hexokinase :

y 4 loại : Hexokinase I, II, III, IV

y Vai trò khác nhau giữa các Hexokinase ở gan và cơ :

Isozyme Hexokinase của gan và cơ tác dụng

khác nhau đối với Glucose-6-P

ØHexokinase có 4 isoenzyme :I ,II , III ,IV

ØHexokinase I ,II và III :Km thấp

−Có nhiều ở cơ vân

−Aùi lực mạnh với Glucose (Km thấp): bán

bão hòa ở nồng độ Glucose là 0,1 mM

−Glucose-6-P là chất ức chế dị lập thể thuận

nghịch Hexokinase I,II,III Jtốc độ tạo

gan , phản ứng chậm và kéo dài

Km cao : bán bão hòa ở nồng độ Glucose là

1 0 mM J khi nồng độ glucose-máu cao

> 10mM(sau ăn) J enzym vẫn hoạt động để giữ cân bằng nội môi Jgiúp nồng độglucose-máu ổn định J đồng thời GLUT 2 là chất vận chuyển Glucose vào gan

ThS BS Đỗ Như Hiền

(Gan)

Hexokinase I

Hexokinase IV (Glucokinase)

(Cơ)

Vai trò Hexokinase VI: trong gan

ØCơ tiêu thụ Glucose /Gan giữ Glucose để cung cấp cho máu khi đói

ØCó 1 protein ức chế Hexokinase IV hiện diện trong nhân tế bào gan

−Fructose-6-P đóng vai trò chất tác dụng dị lập thể giúp protein điều hòa gắn chặt enzym J ức chế enzym

−Glucose cạnh tranh F-6-P J hoạt hóa enzym Hexokinase IVJ làm enzym rời khỏi protein điều hòa J di chuyển từ nhân ra tế bào chất

GAN

46 ThS BS Đỗ Như Hiền

Bất hoạt Hoạt động

Mao mạch

47 ThS BS Đỗ Như Hiền

Bất hoạt Hoạt động

ØSau ăn no Glucose-máu K : GLUT 2 vận chuyển Glucose vào gan hoạt hóa

Hexokinase IV

ØHexokinase IV không bị ức chế bởi G-6-P J Hexokinase IV vẫn tiếp tục hoạt

động dù các Hexokinase khác đã bị ức chế hết

Các Isozyme Hexokinase phản ảnh vai trò chuyển hóa glucid

khác nhau giữa gan và cơ :vai trò Hexokinase IV

¨Citrat :chất trung gian chuyển hóa

hiếu khí pyruvate(sản phẩm đầu tiên

của CT Acid citric), AA và Acid béo

¨[Citrat]KJ K khả năng ức chế của

ATP

¨Citrat là tín hiệu nội bào cho thấy tế

bào đủ năng lượng từ oxy hóa mỡ và

protein

Phosphofructosekinase-1 được điều hòa bởi

cơ chế dị lập thể phức tạp

ØChất ức chế PFK-1 là: ATP và

citrate

Ø Chất hoạt hĩa PFK-1 là : AMP ,

ADP và Fructose-2,6-biphosphate

¨ATP :là cơ chất và sản phẩm cuối

của đường phân ,vai trò ức chế dị lập

thể

¨[ATP]KJ ức chế PFK-1 tại vị trí dị

lập thể JL hoạt tính enzym

¨[ADP] và [AMP]KJ giải ức chế bởi

ATP JK hoạt tính enzym

48 ThS BS Đỗ Như Hiền

F-2,6-biphosphate:là chất hoạt hóa mạnh của PFK-1

ThS BS Đỗ Như Hiền 49

ATP là chất ức chế dị lập thể của Pyruvate Kinase

Pyruvate kinase ít nhất có 3 isozyme (L,M,LM):

(Pyruvate kinase L: Liver Pyruvate kinase (được điều hòa bởi sự phosphoryl hóa).(Pyruvate kinase M: Muscle Pyruvate kinase

PKA :cAMP- dependent proteine kinase / PP :Proteine Phosphatase

−ATP

−Acetyl –CoA

−Acid béo chuỗi dài

¨Dấu hiệu thừa

năng lượng

Glucose-máu L J tiết Glucagon

¨Phản ứng ngăn gan xử dụng glucose khi glucose-máu L

Pyruvate kinase cơ vân khơng cĩ cơ chế

phosphoryl hĩa

ĐIỀU HÒA TÂN TẠO GLUCIDE

Tại 3 phản ứng không thuận nghịch :

Với sự tham gia của:

1 Acetyl CoA : chất điều hòa dị lập thể

2 AMP : chất điều hòa dị lập thể

3 Citrat

4 Fructose-2,6-biphosphate

5 Insulin

6 Glucagon

Trong tế bào

Ngoài tế bào

50

ThS BS Đỗ Như Hiền

Vai trò Acetyl CoA

ØAcetyl CoA K :

( Từ oxy hóa acid béo Jdấu hiệu đủ

năng lượng J không cần oxy hóa glucose

nữa

(Khi nhu cầu năng lượng tế bào đủ J

NADH K so với NAD+ J phosphoryl oxy

hóa chậm lại Jức chế CT Acid citric

JAcetyl CoA tích tụ

¨Acetyl CoA cùng lúc :

( Ức chế dị lập thể phức hợp enzym

Pyruvate dehydrogenase Jchậm CT Acid

citric.

( Hoạt hóa dị lập thể Pyruvate

carboxylase J Ktân tạo glucide

Acetyl CoA K J K tân tạo glucide

( cách để dành năng lượng từ Acetyl coA )

51

ThS BS Đỗ Như Hiền

Pyruvate

Vai trò AMP ,Citrate

1 AMP (dấu hiệu thiếu năng lượng):

−Tuần tự ức chế FBPase-1 và hoạt hóa PFK-1 J L tân tạo glucide và K oxy hóa glucose để tạo năng lượng

−AMP còn kích thích sự ly giải glucose

2 ATP, Acetyl CoA hay Citrate nhiều (dấu hiệu đủ năng lượng ):

−Ưùc chế oxy hóa glucose J như vậy giúp tăng tân tạo glucose

( Đây là những phản ứng dị lập thể , bên trong tế bào và

nhanh chóng (vài phần ngàn giây)

3 Điều hòa bên ngoài tế bào :

chậm từ vài giây đến vài phút

− Insulin và Glucagon : dựa vào

thay đổi nồng độ glucose-máu

− Epinephrin :dựa vào những dấu

hiệu cho thấy sắp cần năng

lượng

− Thông qua phosphoryl hóa hay

khử phosphoryl 1 protein ảnh

hưởng đến cơ chế dị lập thể của

enzym tương ứng

52

ThS BS Đỗ Như Hiền

Vai trò Fructose-2,6 -Biphosphate

(Vai trò chính của gan là giữ nồng độ glucose-máu luôn hằng định.

( Cần cơ chế điều hòa hữu hiệu : F-2,6-BiP là chất điều hòa thông qua hormone

(F-2,6-BiP là chất tác dụng dị lập thể của PFK-1 (đường phân) và

FBPase-1 (tân tạo glucose).

(Glucose-máu L:Glucagon ra lệnh cho gan

Cung cấp và ly giải nhiều glucose cho máu và ngừng tiêu thụ glucose (Nguồn glucose của gan từ : glycogen và tân tạo glucide

1

6

2

54 ThS BS Đỗ Như Hiền

(25 microM)

(Hoạt hóa đường phân (Ức chế tân tạo Glucide

(Ức chế đường phân ( Hoạt hóa tân tạo Glucide

chất điều hòa

mức độ tế bào

được tổng hợp

và ly giải bởi 2

enzym độc lập

với QT đường

phân

ThS BS Đỗ Như Hiền 59

Hoạt hóaĐường phân

Ức chếTân tạo Glucose

Cơ chế điều hòa của Fructose-2,6 -Biphosphate

Phối hợp điều hòa giữa đường phân và tân tạo glucose

ĐƯỜNG PHÂN

 3 enzym của đường phân là

enzym dị lập thể :

hexokinase IV, PFK-1,

pyruvate kinase

 Hexokinase IV

(Glucokinase) ở trong nhân

của tế bào gan và chỉ ra tế

bào chất khi glucose tế bào

chất K

 PFK-1 bị ức chế (dị lập thể

) bởi ATP và citrate và được

hoạt hóa bởi AMP và

F-2,6-BP (trong gần hết các

loại mô và cả tế bào gan)

 Pyruvate kinase bị ức chế

(dị lập thể) bởi ATP , và

isozym của gan bị ức chế

bởi sự phosphoryl hóa lệ

thuộc cAMP

TÂN TẠO GLUCOSE

  Tân tạo glucose được điều hòa nhờ pyruvate carboxylase (được hoạt hóa bởi acetyl CoA ) và FBPase-1 (bị ức chế bởi Fructose-2,6-Biphosphate và AMP)

  Hạn chế chuyển hóa không hiệu quả : 2 con đường

(đường phân và tân tạo glucose) được kiểm soát

bằng tác dụng trái ngược của BiPhosphate trên PFK-1 và FBPase-1.

Frutose-2,6-  Glucagon và epinephrin làm Lnồng độ F-2,6-BP :bằng cách KcAMP và phosphoryl hóa enzym 2 chức năng J bất hoạt PFK-2 và hoạt hóa FBPase-2 @từ đó L nồng độ F-2,6-BP

J ức chế đường phân /hoạt hĩa tân tạo glucose

J K glucose-máu

  Insulin làm K nồng độ F-2,6BP :bằng cách hoạt hóa 1 phospho protein phosphatase Jgây khử phosphate của PFK-2 J PFK-2 hoạt động @ K nồng độ F-2,6-

BP hoạt hĩa đường phân /ức chế tân tạo glucose

J L glucose-máu

CHUYỂN HÓA GLYCOGEN

2 quá trình này không thuận nghịch :theo 2 con đường khác nhau với những enzym khác nhau

61

ThS BS Đỗ Như Hiền

Ly giải Glycogen

Glycogen Phosphorylase

Hoạt tính transferase của

enzym cắt nhánh

Hoạt tính ( α1→6)glucosidase

của enzym cắt nhánh

−Phosphorylase : cắt liên kết 1-4 glycosid tạo

Glucose-1-P ( hoạt động chính)

−Enzym cắt nhánh (debranching enzyme):cĩ 2 hoạt

tính transferase và ( α1→6)glucosidase

•Chuyển 3 gốc Glucose (1,4) sang nhánh khác , chừa

ra liên kết 1,6 [oligo (α1→6) đến (α1→4) glucan

Hoạt động của Phosphorylase

Ly giải glycogen :số phận G-1-P

64

−Tại cơ : do không có enzym G-6-Phosphatase , nên G-1-P nhờ

Phosphoglucomutase biến đổi thành G-6-P rồi xử dụng ngay tại cơ (không vào máu được)

−Tại gan : nhờ Glucose-6-Phosphatase biến đổi G-6-P thành Glucose tự do đưa vào máu (khi nhịn đói) đó là →CHỨC NĂNG GLYCOGEN CỦA GAN

67 ThS BS Đỗ Như Hiền

Tổng quát quá trình tổng hợp Glycogen

$Cần đoạn mồi : nhờ Glycogenin (1 protein) và glycosyl transferase tạo đoạn mồi

ít nhất 8 phân tử Glucose (α1→ 4).

ThS BS Đỗ Như Hiền

UDP-Glucose

Tạo thành UDP-Glucose

NDP-sugar

pyrophosphorylase (UDP-Glucose Pyrophosphorylase) (Phản ứng 3)

Tạo thành UDP-Glucose

ThS BS Đỗ Như Hiền 71

Hoạt động của Glycogen synthase

Glycogensynthase

Đầu tự do của chuỗi Glycogen với n phân tử

ThS BS Đỗ Như Hiền 72

Điểm tạo nhánh (α1J6)

Glycogen branching enzymĐầu tự do

Đầu tự doĐầu tự do

(α1J4)

Điểm tạo nhánh (α1J6)

Hoạt động của enzym tạo nhánh

1.Còn gọi là:Amylo(1J4) (1J6)transglycosylase hay Glycosyl (4 J 6)transferase

2 Cách hoạt động:

@vận chuyển 1 đoạn glucose (6 hay 7 phân tử) từ 1 đầu tự do của glycogen

@sang 1 đoạn glycogen gần nhất hay trên cùng đoạn (có ít nhất 11 phân tử)

@để gắn vào nhóm OH của C 6 Jtạo nhánh

7 phân tử Glucose

4 phân tử Glucose