Phản ứng da là phản ứng phụ thường gặp nhất khi sử dụng thuốc chống động kinh. Sự hiện diện của HLA-B*1502 làm tăng nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng không chỉ với carbamazepine và cả với nhiều thuốc chống động kinh khác. Bài viết trình bày khảo sát tỉ lệ bệnh nhân động kinh mang alen HLA-B*1502 và mối liên hệ của alen này với phản ứng da do thuốc chống động kinh.
Trang 1KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA HLA-B*1502
VÀ PHẢN ỨNG DA DO THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH
Trần Quang Tuyến 1 , Cao Phi Phong 2 , Nguyễn Hữu Công 1
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Phản ứng da là phản ứng phụ thường gặp nhất khi sử dụng thuốc chống động kinh Sự hiện diện của HLA-B*1502 làm tăng nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng không chỉ với carbamazepine và cả với nhiều thuốc chống động kinh khác
Mục tiêu: Khảo sát tỉ lệ bệnh nhân động kinh mang alen HLA-B*1502 và mối liên hệ của alen này với phản ứng da do thuốc chống động kinh
Đối tượng - Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả trên bệnh nhân động kinh, điều trị nội trú và ngoại trú tại bệnh viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế từ 05/2017 đến 09/2019 Bệnh nhân sử dụng thuốc trên 2 tháng không có phản ứng da được xem như dung nạp với thuốc đó
Kết quả: Nghiên cứu gồm 259 bệnh nhân (nam 56%, nữ 44%); tuổi trung bình 20,83 Bệnh nhân mang HLA-B*1502 chiếm tỉ lệ 25,9% Ở bệnh nhân phản ứng da thì tỉ lệ alen này là 51,4%, trong đó tỉ lệ ở nhóm phản ứng da nghiêm trọng và không nghiêm trọng lần lượt là 75% và 48,5% so với nhóm không phản ứng da là 21,6%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
Kết luận: Tỉ lệ HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh là 25,9%, sự có mặt của len này làm tăng nguy cơ phản ứng da do thuốc chống động kinh
Từ khóa: thuốc chống động kinh, phản ứng da
ABSTRACT
ASSOCIATION OF HLA-B*1502 WITH CUTANEOUS ADVERSE REACTIONS IN ANTIEPILEPTIC
DRUGS Tran Quang Tuyen, Cao Phi Phong, Nguyen Huu Cong
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 - No 2 - 2021: 82 - 86
Background: Cutaneous reactions are the most common adverse reactions in antiepileptic drugs (AEDs) Some recent studies have reported that HLA-B*1502 allele is associated with an increased risk of carbamazepine and others - related cutaneous reactions
Objective: We investigated the frequency of HLA-B*1502 allele and the relation between HLA-B*1502 allele and AEDs-related cutaneous reactions in Vietnamese epileptic patients
Methods: This was a cross-sectional study with Vietnamese epileptic patients were treated with AEDs in Neurosurgery International Hospital from April 2017 to September 2019 The patients who had taken AEDs for
at least 2 months without developing cutaneous adverse reactions were AEDs-tolerant patients
Results: Among 259 subjects (56% men, 44% women, mean age at diagnosis 20.83 ± 13.79 years), the frequency of HLA-B*1502 was 25,9% In cutaneous reaction patients, the ratio of this allele was 51,4% (75% in serious cases, 48,5% non serious cases) and the ratio in tolerant patients was 21,6%, the difference was statistically significant
Trang 2Conclusion: In Vietnamese epileptic patients, the frequency of HLA-B*1502 was 25,9%, the presence of this allele was increased risk of AEDs - related cutaneous reactions
Key words: HLA-B*1502, antiepiletic drugs, cutaneous adverse reactions
ĐẶT VẤN ĐỀ
Phản ứng da là phản ứng phụ thường gặp
nhất khi sử dụng thuốc chống động kinh Yếu
tố nguy cơ phản ứng da do thuốc khá đa dạng
và không hằng định, thường gặp ở người lớn
tuổi, giới nữ hay một số rối loạn miễn dịch
như bệnh Lupus, dùng corticoid kéo dài hay
gia đình có tiền căn phát ban da nặng nề(1,2)
Cho đến năm 2004, của tác giả Chung WH đã
làm nổi bật mối liên hệ giữa HLA và điều trị
động kinh với kết quả 100% bệnh nhân phản
ứng da nặng do sử dụng carbamazepine đều
có mang HLA-B*1502, trong khi chỉ có 3%
bệnh nhân dung nạp thuốc mang alen này(3)
Chính vì mối liên quan chặt chẽ giữa
HLA-B*1502 với carbamazepine, FDA đã khuyến
cáo cần phải thử HLA-B*1502 trên những bệnh
nhân gốc Châu Á trước khi sử dụng(4) Tuy
nhiên, không chỉ đối với cazbamazepine mà
alen này còn được chứng minh liên quan đến
phản ứng da do các thuốc chống động kinh
khác ở nhiều khu vực trên thế giới, đặc biệt là
các nước Châu Á(5,6) Vì vậy, nhu cầu đánh giá
mối liên quan HLA-B*1502 với phản ứng da
do các thuốc chống động kinh tại Việt Nam là
một nhu cầu rất cần thiết Từ đó chúng tôi
thực hiện nghiên cứu này với các mục tiêu:
- Khảo sát tỉ lệ bệnh nhân động kinh mang
alen HLA-B*1502
- Đánh giá mối liên hệ HLA-B*1502 với phản
ứng da do thuốc chống động kinh
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân động kinh Việt Nam thuộc dân
tộc Kinh điều trị ngoại trú, nội trú tại bệnh viện
Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế từ
5/2017 đến 09/2019
Tiêu chuẩn chọn
Bệnh nhân được chẩn đoán động kinh trên lâm sàng, có sự hỗ trợ của các phương tiện khác như EEG, hình ảnh học khi cần (tiêu chuẩn chẩn đoán ILAE 2014)
Đồng ý tham gia nghiên cứu (trường hợp bệnh nhân dưới 16 tuổi hoặc chậm phát triển sẽ
có sự đồng ý của người thân đi cùng)
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân không theo dõi đủ 2 tháng đối với một loại thuốc chống động kinh thì thuốc chống động kinh đó không được ghi nhận (ngoại trừ trường hợp thuốc đó gây phản ứng da)
Bệnh nhân xảy ra phản ứng da khi đang điều trị thuốc chống động kinh, trong đó có ≥2 thuốc chống động kinh chưa theo dõi đủ 2 tháng (không xác định được thuốc nào gây phản ứng) Bệnh nhân phản ứng da không phân biệt được tác nhân là thuốc chống động kinh hay thuốc điều trị bệnh lý khác được sử dụng cùng lúc (kháng sinh, thuốc kháng viêm không steroid) hoặc do các yếu tố khác không phải do thuốc như thức ăn, mỹ phẩm
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca có phân tích
Các bước tiến hành
Bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu được thu thập thông tin hành chánh, chuẩn đoán, điều trị, phản ứng phụ do thuốc chống động kinh và kết quả xét nghiệm HLA-B*1502 thông qua thăm khám trực tiếp và hồi cứu bệnh án (nếu có) Sau
đó được tư vấn xét nghiệm HLA-B*1502 (nếu chưa thức hiện) và tư vấn tái khám sau 2 tháng hoặc bất cứ khi nào có phản ứng da đối với thuốc chống động kinh mới được sử dụng
1 Bệnh viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế 2 Bộ môn Thần Kinh, Đại học Y Dược TP HCM
Tác giả liên lạc: ThS Trần Quang Tuyến ĐT: 0909181636 Email: tranquangtuyen1420@gmail.com
Trang 3Các biến số chính
HLA-B*1502: biến định tính (dương tính,
âm tính)(7)
Mức độ phản ứng da: biến định tính
(nghiêm trọng, không nghiêm trọng)(8)
Phản ứng da do thuốc: biến định tính (có,
không)(9)
Các phương pháp đo lường
Mối liên quan phản ứng da và thuốc: dựa
trên Thang đánh giá mối quan hệ giữa thuốc
nghi ngờ và ADR của Bộ Y Tế (2003), trong đó
mối liên quan ở mức độ chắc chắn, có khả năng,
có thể sẽ được phân loại phản ứng da do thuốc
chống động kinh đang sử dụng
Mức độ phản ứng da: phản ứng da được
đánh giá là nghiêm trọng khi thỏa định nghĩa
của Bộ Y Tế (2003)“các phản ứng có hại dẫn đến
một trong những hậu quả sau: tử vong; đe dọa
tính mạng; buộc người bệnh phải nhập viện để
điều trị hoặc kéo dài thời gian nằm viện của
người bệnh; để lại di chứng nặng nề hoặc vĩnh
viễn cho người bệnh; gây dị tật bẩm sinh ở thai
nhi; hoặc bất kỳ phản ứng có hại được cán bộ y
tế nhận định là gây ra hậu quả nghiêm trọng về
mặt lâm sàng”
Phân tích HLA-B*1502 theo phương pháp
Real-time PCR thực hiện tạiTrung Tâm Y Sinh
Học Phân Tử Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh
trong vòng 12 giờ
Phương pháp xử lý số liệu
Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0
Kiểm định sự khác biệt giữa 2 tỷ lệ bằng test
Chi-Square, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với
p <0,05
Kiểm định sự khác biệt giữa 2 giá trị trung
bình bằng test t-student, sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê với p <0,05
Y đức
Nghiên cứu này được thông qua bởi Hội
đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Đại
học Y Dược TP HCM, số 149/HĐĐĐ, ngày
5/5/2017
KẾT QUẢ
Đặc điểm đối tượng nghiên cứu
Bảng 1: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu của chúng tôi gồm 259 bệnh nhân động kinh, trong đó ghi nhận số bệnh nhân nam nhiều hơn so với số bệnh nhân nữ Tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 20,83 ± 13,79, trung vị là 17 tuổi, nhỏ nhất 1 tuổi, lớn nhất 71 tuổi
HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh
Bảng 2: Sự phân bố theo tỉ lệ bệnh nhân HLA-B*1502
Trong 259 bệnh nhân động kinh thì tỉ lệ dương tính chiếm 25,9%, phần lớn còn lại là
bệnh nhân không mang alen này (Bảng 2)
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng
da do các thuốc chống động kinh
Bảng 3: Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh
bệnh nhân
HLA-B*1502
p <0,001
Nghiên cứu của chúng tôi gồm 259 bệnh nhân động kinh; có 51,4% bệnh nhân trong nhóm phản ứng da và 21,6% bệnh nhân trong nhóm không phản ứng da dương tính với HLA-B*1502 Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với
p <0,001 Phân tích sâu hơn trong 37 bệnh nhân phản ứng da thì 4 trường hợp phản ứng da nghiêm trọng và 33 trường hợp không nghiêm trọng, trong đó 75% bệnh nhân phản ứng da nghiêm trọng và 48,5% bệnh nhân phản ứng da không nghiêm trọng dương tính với HLA-B*1502; so với chỉ 21,6% bệnh nhân trong nhóm không phản ứng da mang alen này, sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê (p lần lượt là 0,024 và 0,001)
(Bảng 3)
Trang 4BÀN LUẬN
Tỉ lệ HLA-B*1502 khác nhau ở những dân
tộc và vùng địa lý khác nhau Nhìn chung tỉ lệ
HLA-B*1502 rất thấp ở người da trắng, kế đến là
ở những người gốc Phi và Mỹ Latin Ở những
vùng dân cư như Bắc Á, Ấn Độ tỉ lệ này bắt đầu
tăng lên từ 1-5% HLA-B*1502 thường tìm thấy ở
những cư dân sống ở vùng từ trung tâm Trung
Quốc trở về phía nam với xu hướng tương đối
cao, dao động từ 4,4% và có thể lên đến 35,6%
theo báo cáo của tác giả Ou GJ(10) Tại Việt Nam,
nghiên cứu công bố năm 2015 của tác giả
Nguyen D trên 25 người thì tỉ lệ này là 24%(11)
Tác giả Châu Quốc Vinh nghiên cứu trên những
bệnh nhân dự kiến điều trị bằng carbamazepine
và oxcarbamazepine ở nhóm bệnh nhân động
kinh và đau thần kinh thì cho tỉ lệ lên đến
27,1%(12) Nghiên cứu của chúng tôi với số mẫu
lớn hơn các nghiên cứu trên (259 bệnh nhân
động kinh) cho tỉ lệ alen này là 25,9% khá gần
với đa số các tác giả nghiên cứu ở miền Nam
Việt Nam và cả tác giả Nguyen ở Miền Bắc Việt
Nam Từ đó cho thấy Việt Nam là quốc gia có số
người mang HLA-B*1502 với tỉ lệ cao không
những so với thế giới nói chung mà còn khá cao
trong khu vực Đông Nam Á nói riêng
Tác giả Cheung YK nghiên cứu tại Hong
Kong trên các bệnh nhân phản ứng da nặng do 7
loại thuốc chống động kinh có tỉ lệ bệnh nhân
mang alen HLA-B*1502 là 63%, nhóm bệnh nhân
không phản ứng da mang alen này là 15,3%, sự
khác biệt 2 nhóm có ý nghĩa thống kê(5) Tác giả
Man cũng nghiên cứu trên người Hán tại Hong
Kong như tác giả Cheung YK thì nhận thấy tỉ lệ
dương tính đối với alen này ở nhóm phản ứng
da nghiêm trọng lên tới 75%, tương tự nghiên
cứu của chúng tôi; so sánh với nhóm không
phản ứng da với tỉ lệ dương tính là 14,5% thì
khác biệt có ý nghĩa thống kê; tuy nhiên ở nhóm
phản ứng da không nghiêm trọng thì không có
khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm(13) Trong
nghiên cứu của tác giả Zhang J, trên bệnh nhân
phản ứng da cả nghiêm trọng và không nghiêm
trọng với các thuốc chống động kinh, tỉ lệ dương
tính lên đến 83,3% so với nhóm dung nạp thuốc chỉ 11,6% và khác biệt giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê(14) Nghiên cứu của chúng tôi cũng có
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh tỉ lệ HLA-B*1502 ở cả 2 mức độ tương tự như nghiên cứu của Zhang J thực hiện tại Thượng Hải, tuy nhiên tỉ lệ HLA-B*1502 ở nhóm phản ứng da thấp hơn so với Zhang J(14) Phân tích sâu hơn về
2 mức độ phản ứng da, ở mức độ phản ứng da nghiêm trọng thì thì sự chênh lệch tỉ lệ alen này giữa nhóm có và không phản ứng da là rất rõ ràng trong nghiên cứu của chúng tôi lẫn của Cheung YK và Man CB, tuy nhiên ở mức độ không nghiêm trọng thì Man CB cho thấy không
có sự khác biệt có ý nghĩa trong khi sự khác biệt của nghiên cứu chúng tôi có ý nghĩa thống kê; điều này có thể do cỡ mẫu của chúng tôi cao hơn Man cũng như dân số lấy mẫu là khác nhau(5,13)
KẾT LUẬN
Trong 259 bệnh nhân động kinh thì tỉ lệ dương tính HLA-B*1502 chiếm 25,9%
Sự hiện diện HLA-B*1502 làm tăng nguy cơ phản ứng da cả ở mức độ nghiêm trọng lẫn không nghiêm trọng khi sử dụng thuốc chống động kinh
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bermeo-Ovalle A (2019) Making Rash Decisions in Epilepsy: Evaluating Hypersensitivity Reactions to Anti-seizure
Medications Epilepsy Currents, 19(2):96-98
2 Ye YM, Thong BY, Park HS (2014) Hypersensitivity to
antiepileptic drugs Immunol Allergy Clin North Am,
34(3):633-643
3 Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, et al
(2004) A marker for Stevens–Johnson syndrome Nature,
428(6982):486-486
4 Ferrell PB, Mcleod HL (2008) Carbamazepine, HLA-B*1502
and risk of Stevens-Johnson syndrome Pharmacogenomics,
9(10):1543-1546
5 Cheung YK, Cheng SH, Chan EJ, Lo SV, et al (2013) HLA-B alleles associated with severe cutaneous reactions to
antiepileptic drugs in Han Chinese Epilepsia, 54(7):1307-1314
6 Deng Y, Li S, Zhang L, Jin H, Zou X (2018) Association between HLA alleles and lamotrigine-induced cutaneous
adverse drug reactions in Asian populations: A meta-analysis
Seizure, 60(2):163-171
7 Lương Bắc An, Bùi Nguyễn Nhật Minh, Nguyễn Thị Hà Giang, Đỗ Thị Thanh Thủy (2016) Xác định kiểu gen HLA-B*1502 ở bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh động kinh
Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 20(1):100-104
Trang 58 Bộ Y Tế (2013) Quyết định về việc ban hành hướng dẫn hoạt
động giám sát phản ứng có hại của thuốc (ADR) tại các cơ sở
khám, chữa bệnh
9 Sharma Sa, Jayakumar D, Palappallil DS (2019)
Pharmacovigilance of Cutaneous Adverse Drug Reactions
among Patients Attending Dermatology Department at a
Tertiary Care Hospital Indian Dermatology Online Journal,
10(5):547-554
10 Ou GJ, Wang J, Ji X, Yu H, Jiang L, et al (2017) A study of
HLA-B*1502 in 9 different Chinese ethnics: Implications for
carbamazepine related SJS/TEN HLA, 89(4):225-229
11 Nguyen D, Chi Hieu C, Vidal C, Nguyen N, Do N, et al (2017)
Genetic Susceptibility to Carbamazepine and Allopurinol–
Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions in Vietnamese
Journal of Allergy and Clinical Immunology, 139(2):AB118
12 Châu Quốc Vinh, Nguyễn Hữu Công (2017) Tầm soát allele
HLA-B*1502 ở những bệnh nhân có chỉ định dùng
Carbamazepine hay Oxcarbamazepine Y học Thành phố Hồ Chí
Minh, 21(2):150-54
13 Man CB, Kwan P, Baum L, Yu E, Lau Km, et al (2007) Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic
drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese Epilepsia,
48(5):1015-1018
14 Zhang J, Li X, Su Y, Sun M, Wang J, et al (2018) Association between HLA gene polymorphism and cutaneous adverse
reactions caused by antiepileptic drugs Experimental and
Therapeutic Medicine, 15(4):3399-3403
Ngày nhận bài báo: 10/11/2020 Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 01/02/2021 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2021