Bài Giảng - Độc Chất HỌC ( COMBO FULL SLIDES 8 CHƯƠNG )

CHUONG I: DAI CUONG VE DOC CHAT

_ CHƯƠNG II: CAC PHUONG PHAP PHAN TICH CHAT DOC

CHUONG IV : CAC CHAT DOC VO CO

CHUONG V : CHAT HUU CO PHAN LAP BANG PHUONG PHAP CAT KEO HOI NUOC

CHUONG VI: ACID BARBITURIC VA CAC BARBITURATE

CHUONG VII: CAC CHAT DOC HUU CO PHAN LAP BANG CACH CHIET O MOI TRUONG KIEM

2

CHUONG I

DA #9 LUAIC VE DOC CHAT

|

° Độc chất học là môn học nghiên cứu về tính chất lý hóa và tác động

của chất độc trên cơ

Doc chat

hoc moi truong Environme

4° Déc chat hoc lam sang (Clinical

toxicology) la viéc chân đóan và

điều trị độc chât ở người

Độc chất học môi trường (Environmental toxicology) liên quan đến việc di chuyển các chất độc và chất chuyên hóa của

chúng, sự phần hủy các sản phầm trong môi trường va trong

chuỗi thực phẩm cùng với ảnh hướng của chất nhiễm như thế trên cá thể và quân thể

Độc chất học công nghiệp

(industrial toxicology ) la mot linh

vực đặc biệt của độc chất học moi trường liên quan đến môi trường công nghiệp và đóng góp

một phân đáng kê vào vần đề vệ sinh công nghiệp.

Nhiệm vụ

© Gop phan xây dựng tiêu

chuẩn vệ sinh môi trường, vệ sinh an toàn thực phẩm,

phục vụ cho công việc phòng

@ va dieu tri benh

© Chat doc 1a bat ky chat nao khi vao co thé

trong những điêu kiện nhất định đêu gây hại từ

mức độ nhẹ (đau đâu, nôn) đến mức độ nặng

(co giật, sốt rât cao) và nặng hơn có thê dẫn

đến tử vong

CHÁT ĐỌC

cơ (kim loại, á

kim, acid, base)

Các hợp chất

hữu cơ (Aldehyde, este, )

Theo tính độc

Bảng 1: Hé thong phân loại độc tính dựa trên LD50

liêu đơn đường uông ở chuột

IV Déc tinh thap (Slightly toxic) 0,5-5 g/kg Morphin sulfat

V Không gay doc (Practically 5-15 g/kg Ethanol

nontoxic)

VI harmless) Khong c6 hai (Relatively > 15 g/kg Saccarose

Bảng 2: Phân loại độc tính dựa trên liêu có thể gây chết

nguoi nang 7Okg theo Gosselin, Smith va Hodge

VỊ Siêu độc (Super toxic) <5 mg/kg

V Cuc doc (Extremely toxic) 5-50 mg/kg

IV Rat doc (Very toxic) 50-500 mg/kg

IH Doc tinh trung binh (Moderately toxic) | 0,5-5 g/kg

II Déc tinh thap (Slightly toxic) 5-15 g/kg

J Khéng doc (Practically nontoxic) > 15 g/kg

Chất độc tan trong

nước hay các dung

dịch acid, kiêm

Chât độc có thể chiết tách được

trong các dung môi

hữu cơ

Tác động của chât độc trên các cơ quan

đích của cơ thê

Neurotoxicity Dermal

hop chat HC thom da

vong, cac amin di

Chât độc gây đột biến

gen, quai thai

—

DOC TINH

Là một khái niệm về liều lượng

được dùng để miêu tả tính chất gây độc của một chất đối với cơ

thê sông và được thê hiện băng

liéu gay chét (lethal dose)

° Mọi chât đêu độc ở một liêu nào đó và cũng vô

hại với liêu rất thâp Giới hạn giữa 2 liêu đó là

phạm vi các tác dụng sinh học.

Bảng 3: So sánh nông độ thuốc trong huyết tương

(mg/ml) o liéu gay doc va diéu tri

Nông độ điều trị | Nông độ gây độc

(mg/ml) (mg/ml) Digoxin Q,001 — 0,0022 > 0,0025

Một sô khái niệm về liêu lượng được sử dụng đê xác định độc lực của chât độc

° ED50 (Effective Dose) liều có tác dụng với

50% thú vật thử nghiệm

° Liêu tôi đa không gây độc (HNTD-Highest

Nontoxic Dose): là liêu lượng lớn nhất của

thuôc hoặc chất độc không gây những biên đối

cho cơ thê về mặt huyết học, hóa học, lầm sàng

hoặc bệnh lý.

° Liều thấp nhất có thể gây độc (TDL- Toxic Dose Low): Khi cho gấp đôi liêu này cũng không gây chết động vật

° Liêu gây déc (TDH- Toxic Dose High): 1a liéu

lượng sẽ tạo ra những biên đôi bệnh lý Khi cho

sâp đôi liêu này sẽ gây chết động vật

LD.¿- dose which will, on

average, kill 50% of animals in

a population MED- minimum effective dose (the least dose that is likely to be effective)

Also called toxic dose-low (TDL)

MTD- maximum tolerated dose (or minimum toxic dose) (more than this will produce signs of toxicity)

Also called highest nontoxic dose (HNTD)

—LD,: liêu gây chết 1% động vật

—LD.¿: liêu gây chết 50% động vật

— LD¿¿ạ: liêu gây chết 100% động vật

Các yêu tô ảnh hưởng đến độc tính

s* Các yêu tô chủ quan

* Các yêu tô khách quan

° Do ô nhiễm môi trường

°Ò Do thức ăn, nước uông

Toxic substances can enter the body in several ways

Widespread contamination creates multiple exposure pathways

Paths are calculated by age weight and other

exposure factors then added together

` t6 cen tee v Ingestion Dose

ig Water table: 2-5 -— re Ì-SÄ2”,5355 2y Ekpiegoeoofos v Dermal Dose

Usb Rn eae : ADs a, + v Inhalation Dose

“zone of saturation’ Pinter tara #5 —F< ve in Wa = Total Systemic Exposure Dose (mg/ko/day)

Additive exposure pathways from contaminated groundwater

* Cấp độ ngộ độc

° Ngộ độc cấp tính

— Những triệu chứng ngộ độc rõ ràng xuất hiện sau hoặc vài lân cơ thê tiêp XÚC VỚI chât độc trong thời ø1an ngăn tùy thuộc vào chât gây độc và đường

xâm nhiêm chât độc, nhưng thường là dưới 24h

— Đa số trường hợp ngộ độc cấp tính chuyền sang dạng bán câp hoặc mạn tính

° Ngộ độc bán cấp

— Xảy ra sau nhiêu ngày, có khi sau 2 tuân

— Sau khi điêu trị, khỏi nhanh nhưng thường dé lai những di chứng thứ câp với những biêu hiện nặng

nê hơn

¢ Ngo doc man tính

— Ngộ độc xảy ra từ từ sau nhiêu lân phơi nhiễm với

chất độc do sự tích tụ dân dân của chất độc trong

Factors influencing toxicity:

¢ Mainly liver (Some in GI tract, kidneys, lungs)

¢ Phase | — introduce or expose a functional group on the parent

compound — losing pharmacological effect

¢ Phase II — produces polar conjugates — generally inactive and

easily excreted in urine and/or faeces

4 excretion

All these factors determine the drug/toxin bioavailability

SU HAP THU, PHAN BO, CHUYEN HÓA VÀ

THAI TRU CHAT DOC TRONG CO THE

Ingestion (entry site)

Inhaled air (entry site)

Protein Metabolism Distribution of free,

binding bound, or metabolite

Figure 6.2 Major sites of exposure, metabolism, and storage, and routes of distribution and elimination of

toxic substances in the body.

SU HAP THU QUA DA VA NIEM MAC

° Thâm nhiêu chất độc ở pha răn, lỏng hoặc khí (thuôc trừ sâu, lân hữu cơ, clorophenol, )

°_ Một sô yêu tÔ ảnh hưởng đến tính thâm

SU HAP THU QUA DUONG TIEU HÓA

° Là đường xâm nhập chủ yêu > loét dạ dày, nôn mửa, tiêu chảy ,

°_ Một sô yêu tÔ ảnh hưởng đến sự hấp thu

— Nông độ chất độc

— Kích thước của phân tử

— Độ hòa tan trong nước

— ĐỘ 1on hóa

— pH của bộ máy tiêu hóa

Figure 6.5 Representation of enterohepatic circulation.

SU HAP THU QUA DUONG HO HAP

* Cac chât độc dạng khí (dung môi, chất khí,

chât bay hơi) hoặc ở dạng khí dung, khói bụi,

SU HAP THU QUA ĐƯỜNG CHÍCH

‹ Tiêm chất độc trực tiếp vào máu gây tác động rầt nhanh

¢ Tiém dưới da hoặc cơ có tác dụng chậm hơn

SU’ PHAN BO CUA CHAT ĐỘC

¢ Su phan bô chât độc đến các bộ phận cơ thé

tùy thuộc vào tính chât của chât độc

¢ Su phan bô chất độc còn phụ thuộc vào cấp độ ngộ độc

Thuốc ngủ, thuốc mê

Thuốc trừ sâu clo hữu cơ

Benzen Quinin, barbituric Arsen (Kim loại nặng) Phirc hop calci

fluorophosphate

CHUYEN HOA CUA CHAT ĐỘC

LE

‘atermeds

Conjugated innocuous

products

Cancer, mutation, toxicity

Although in most instances the end resu dejoxitication a certain number of i ne parent compounds are metabolically potentiat by ase | enzymes to reactive intermediates that

play a role in carcinogenesis, mutagenesis and toxicity

The classical designation of Phase I and Phase II xenobiotic- or drug-metabolizing

enzymes

© Pha 1: g6m chủ yêu các phản ứng thủy phân, oxy hóa khử và hydrat hóa epoxid > tao ra

một nhóm chức phân cực trên câu trúc các

sulfate, )> san pham thuong phan cuc hon,

it doc hon, dé dao thai

Product that is more water-

soluble and reactive

Others:

Figure 7.2 Overall process of phase | reactions

Phan wng oxi hoa

¢ Dược xúc tác bởi các enzyme của microsom gan (monooxygenase), dac biét la cytocrom

Ps) Va monooxygenase chua flavin

OH

— Monooxygenase

Cytochrome P„so 95% 2%

Benzyl ` ~~ -' alcohol

Chất chuyển hoá gây ung thư

Carbamazepine Carbamazepine-10,11-epoxide Terfenadine

*® Được xúc tác bởi enzyme không thuộc microsom

gan nhu alcol dehydrogenase (ADH), aldehyd

dehydrogenase (ALDH), amin oxydase

NAD* NADH + H* NAD* NADH +H*

Phản ửng khử

° Một sô nhóm chức như nitro, điazo, carbonyl,

anken, disuldif Sulfoxid, déu co kha nang khử

Nitrobenzen Nitrosobenzen Phenylhydroxylamin Anilin

Acid picric bi khu thanh acid picramic

componnes | Halogen: +F,.C]BrI + | conjugating

often Phase tc agent

product | C 9

H Amino: -FN ‘ §

Functional groups that react ¢ More easily

Figure 7.7 Overall process of conjugation that occurs in phase II reactions.

Các phản ứng liên hợp

Sản phẩm chuyền hóa tan trong nước, ít hoặc không

có hoạt tính, được đào thải trong nước tiêu và phân

° Liên hợp với sulfate

— San phâm liên hợp là các este sulfat tan trong nước và

dễ dàng bị đào thải ra khỏi cơ thể

— 3’-phosphoadenosine-5’-phosphosulphat (PAPS) được

tông hợp:

Adenosin +SO, 2- Adenosin—5’— 6 ee

triphosphat (ATP) <> phosphosulfat (APS) **77OPOOP

APS +ATP ==> PAPS +ADP

OH "ne — OF OSO;

og Ff €f |

'O-§-O-P-O-C-H `N `

Oo oO O

3'-phosphoadenosine-5'- phosphosulfate (PAPS)

¢ Lién hop glucosid

S N*O-

¢ Lién hop glucuronic

°© Liên hop voi glutathion

Khử độc các chất ưa điện tử (hydrocarbon thơm, dẫn xuất

halogen cua hydrocarbon, epoxid

Acid mercapturic

¢ Phan wng metyl hoa

Xay ra trên các nhóm chức amino, hydroxyl hoặc thiol voi chat cho nhóm metyl là Š-adenosyl methionin

(SAM)

: Hạ H; H HạC—S—C—C—C—CODO”

Toxicology, 2nd Edition: http://www.accesspharmacy.com

Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc All rights reserved

¢ Lién hop voi cac nhom thiol (-SH)

— Một vài chất độc có thể liên hợp với nhóm thiol (cystin, cystein, .) gay ra sy roi loan phan ung cua enzyme va qua trình oxi hóa khử của tô chức

— Truong hop ngộ độc này kéo dài dẫn đến sự thiêu

cystein là Ï acid amine cân thiết cho tăng trưởng

— Ví dụ: kim loại nặng (As, Hg, ), acid hữu cơ có halogen, benzen

Enzyme active site

ba) Hg?:———> He

Enzyme Deactivated enzyme

Figure 7.13 Binding of a heavy metal to an enzyme active site.

° Sự hình thanh thiocyanat

— Khi ngộ độc acid cyanhydric và dẫn xuất như

NaCN, KCN, dưới tác dụng của enzyme

rhodanase, các chất trên sẽ kết hợp với thiosulfat tạo thành thiocyanat kém độc hơn cyanua 200 lân

C,H.-CO-S-CoA + H,N-CH,-COOH ———» C,H,-CO-NH-CH,-COOH + CoASH

Amino acid conjugation: Glutamine conjugation of

phenylacetate

OH

Summary of phase II reactions

SU DAO THAI CUA CHAT DOC

Cac con đường đào thải chính

¢ Qua than

— Duong thai trừ quan trọng Renal Drug Clearance

nhất của các chất tan trong

nước

— Các chất kích thước nhỏ,

không liên kết với protein đào Uter

thải nhanh qua ông thận nhờ

quá trình lọc thụ động Ba

Renal Filtration

Kidneys

+ LÁ `1" ,*Ã, 2 Ấ —Vr

— Su tai hap thu va bài tiêt ở ông Ƒ Elninslin

thận ảnh hưởng nhiêu đên sự |

đào thải chất độc

°Ò (Qua øan

— Phân lớn các chất

độc tan trong lipid

sẽ bị øan biến đối

và đào thải

— Chu trình ruột gan

có thể lặp lại nhiều

lân làm tăng thời

gian bán thải chât

độc và gây độc tính

cho gan

° Qua hô hâp

— Cac chat khi hay dé bay hoi: ethanol, tinh dau

(eucalyptol, mentol), halotan, ete; HCN, CO,

H;S

— Tốc độ thải trừ phụ thuộc:

¢ Téc độ hô hấp

° Độ hòa tan chất độc trong máu

° Lưu lượng máu qua phối

TÁC ĐỘNG CUA CHAT BOC

TÁC DỤNG TREN BO MAY TIEU HOA

TAC DONG CHAT DOC

phién, phospho htru co Gay tiét nudc bot phospho hiru co, Pb,

Hg, Bismut (B1)

Gây chảy máu đường tiêu hóa Thuốc chông đông

hữu cơ

Gây đau bụng, khó tiêu, tiêu chảy Pb

TAC DUNG TREN HE HO HAP

¢ Tac dụng tải chỗ

— Kích thích biểu mô phổi do phù hay bỏng (gây ho,

chảy nước mũi, viêm phổi): amoniac, clorin, SO,,

HE

— Lên nhip tha:

¢ Cham: opi, CO, cloralhydrat, cyanua, côn

¢ Nhanh: belladon, cocain, CO,, strychnin, cafein, amphetamin, long nao

© Kho tho kiểu hen: phospho hữu co

— Tac dong trén mui hoi tho: rugu, ete, acetone,

° Tác dụng toàn than

— Mất khá nang cung cap oxy: CO, HCN, khoai mi,

la truc dao,

— Úc chế hô hấp: thuốc phiện, cyanua, thuốc ngủ,

- Gây phù phổi: hydrosulfua, phospho hữu cơ, HE,

TÁC DỤNG TREN HE TIM MACH

Gay tang nhip tim: cafein, adrenalin,

Gay ngitng tim: quinidin, imipramin

Lam dan mach: acetylcholin

Lam co mach: cua loa mach

TAC DUNG TREN MAU

° uyét twong

— Giam pH va du trit kiém, tang kali: thuôc mê toàn thân

(cloroform, ete)

— Ngộ độc clo, phosgen, làm huyết tương thoát ra

ngoài niêm mạc gây phù phôi, máu đặc lại

Hong cau

— Tăng hông câu: do phù phdi (clo, phosgen, clopicrin)

— Phá hủy hông cau: Pb, tia X, benzen, dan xuat amin thom

— Tao carboxyhemoglobin (CO), tao methemoglobin (nitro thom, anilin, nitrit, clorat, )

¢ Bach cầu: giam (benzen), tang (KL nang)

© Tiéu cau: giam (benzen)

¢ Tao copropophyrin (Pb), tao hematoporphyrin (acid mạnh)

TAC DUNG TREN HE THAN KINH

Giầy kích thích, vật vã Atropin, amphetamin, clo htu co,

long não,

Gây hôn mê Thuốc ngủ, thuốc phiện, etylic

Gây rồi loạn cảm giác

Chong mat Streptomycin, quinin, salicylat Hoa mat Satonin, quinacrin

Diéc Streptomycin, kanamycin, neomycin Làm giãn đông tử Adrenalin, ephedrin, atropin, nicotin

Làm co đông tử Acetylcholin, eserin, prostigmin