thuốc kháng nấm

60% da liễu có nhiều loại nấm trên thế giới

BỘ MÔN HOÁ DƯỢC

ĐẠI CƯƠNG

Bệnh nấm : 60% bệnh da liễu

Nguyên nhân

 Môi trường, khí hậu

 Tình trạng vệ sinh, áo quần

 Cơ địa, nội tiết, thai kỳ

 Các bệnh : lao, AIDS

 Thuốc : kháng sinh, ức chế miễn dịch, corticoid

ĐẠI CƯƠNG

1 Hình dạng nấm

Nấm sợi : Aspergillus, các dermatophytes

Nấm men : Candida, Blastomyces, Cryptococcus

Vị trí gây bệnh

Niêm mạc, ngoài da, âm đạo

Nội tạng (não, tuỷ sống, xương )

NAÁM MEN CANDIDA ALBICANS

microsporum

TỈ LỆ NHIỄM CÁC LOÀI CANDIDA Ở PHỤ NỮ

(n = 357, Mendling, Women’s Hospital Wuppertal, Germany)

Tên nấm

Candida albicans Candida glabrata Candida guilermondii Candida krusei

Candida parapsilosis Candida tropicalis Candida kefyr Candida famata Candida khác

Số người nhiễm

ª Ưûng đỏ

ª Ngứa ngáy, khó chịu

ª Da có viền bờ và tạo vảy

ª Có thể có bóng nước rỉ nước

ª Có thể bị bội nhiễm vi khuẩn

Có khoảng 500.000 loài nấm trên thế giới

100 loài gây bệnh (ở cơ quan và ngoài da)

Nấm ngoài da chiếm tỉ lệ lớn của bệnh da liễu

HẮC LÀO Trychophyton và Epidermophyton

LANG BENG

Malassazia furfur

Nấm tóc do Microsporum Nấm tóc do Trychophyton

NGUYÊN NHÂN

- Do tiếp xúc trực tiếp với nguồn lây bệnh (nấm)

- Do thú vật lây (chó, mèo )

- Mặc quần áo bằng sợi tổng hợp, thử quần áo

- Do suy giảm miễn dịch (lao, AIDS )

- Điều trị bằng kháng sinh và corticoid lâu dài

- Do cơ địa (pH của da, vệ sinh cơ thể )

- Do thay đổi nội tiết (có thai, dậy thì)

- Trẻ em hay người già

- Nhóm polyen : amphotericin B, nystatin

- Griseofulvin

- Nhóm azol & triazol : clotrimazol, ketoconazol,

itraconazol, econazol, secnidazol, tioconazol,

- ASA, BSI, antimycose, chrysophanol

PHÂN LOẠI THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM

THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN

Cơ chế tác động

Gắn vào sterol  thay đổi tính thấm màng TB Kích thích tiêu thụ Oxy (ATP  ADP)

Tăng khả năng miễn dịch của vật chủ

Phổ kháng nấm

Nấm men, các loài Aspergillus

Chỉ định

Nhiễm nấm nội tạng

AMPHOTERICIN B

Hấp thu : kém qua đường tiêu hóa

Phân phối : tốt qua các mô, kém qua LCR

Chuyển hóa : gắn protein huyết tương

Thải trừ : niệu, t1/2 # 15 ngày

Dạng bào chế : nang, chích

Độc trong thai kỳ, thần kinh, thận

Tương tác : thuốc chống loạn nhịp

NN

NH2

F

N

NHO

F

NH2

Phổ kháng nấm : nấm men

Cơ chế tác động

5-FC  5-fluorouridylic acid gắn ARN

5-FC  5-fluorouridylic acid ức chế thymidylat synthetase

Chỉ định

Nhiễm nấm men não

Nhiễm Candida tiết niệu

DẪN CHẤT IMIDAZOL-TRIAZOL (CÁC CONAZOL)

Cơ chế tác động

CÁC CONAZOLE

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Acetyl CoA HMG-CoA Mevalonic acid Squalene

Lanosterol 24-Methylendihydrolanosterol

Demethylsterol Ergosterol

14-alpha demethylase

MỘT SỐ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CONAZOL

N

N

Định tính : IR, TLC, độ chảy

Định lượng : môi trường khan, VSV

KETOCONAZOL - Dược động học Hấp thu

Tùy cá thể

Tăng khi có acid

Giảm khi dùng chung thuốc antacid, H2AR Không bị ảnh hưởng bởi thức ăn

T1/2 : # 8giờ

Nồng độ dịch âm đạo # huyết tương

KETOCONAZOL

Chuyển hóa ở gan (Cyt P 450 )

Thải trừ dạng không hoạt động trong phân

Tương tác thuốc – Tác dụng phụ

Rifampicin làm giảm TD ketoconazol

Ketoconazol làm tăng TD warfarin

TD anti-androgen  to vú

Chỉ định

Nấm men và nấm sợi

Không trị được nấm não

CHCH 2 CH 3

CH 3

ITRACONAZOL

† Kháng nấm azole thế hệ mới

† Thân dầu, ái lực với các mô cao

† Đạt nồng độ cao trong các mô so với plasma

† Dễ thấm vào màng tế bào nấm

† Tác động chọn lọc trên cytochrom P-450 của nấm

PHỔ KHÁNG NẤM

DƯỢC ĐỘNG HỌC

1- Hấp thu

Tan tốt / ACID > dùng trong hay sau bữa ăn

C S-S đạt sau 15 ngày (liều 50-400mg/ngày)

C max = 2282ng/ml, C min = 1855ng/ml (200mg/ngày x 15 ngày) 2- Phân phối

Thân dầu > phân phối tốt trong các mô

- [C] ở da, đường tiết niệu phụ nữ cao 10-20 lần huyết tương

- Khó qua dịch não tủy

- Gắn 94,9% với protein, 4,9% với hồng cầu, 0,2% tự do

- Gắn tốt với tế bào keratin

3- Chuyển hóa và thải trừ

- Chuyển hóa ở gan

- Hydroxy-itraconazole vẫn còn tác dụng tốt

(Đạt 397ng/ml /serum và AUC = 7978ng.h.ml-1)

- Thải qua phân và nước tiểu

- T1/2 = 20giờ (single dose 100-200mg)

- T1/2 = 30-60 giờ ở TS-S (liều lặp lại)

- Ái lực yếu với Cytochrome P450 của động vật có vú > Ít tác dụng phụ và ít độc

TÓM TẮT CÁC ƯU ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC

 Hấp thu tốt khi dùng chung với thức ăn

 Phân phối vào các mô tốt

 Nồng độ các mô ( da, tiết niệu, sinh dục ) cao 10-20 lần trong huyết tương) khác với ketoconazole

 T1/2 dài 30-60 giờ tại thời điểm cân bằng

 Ái lực thấp với C-P450 của người

 Phổ tác động rất rộng (nấm sợi, nấm men)

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

2- CANDIDA ÂM ĐẠO

Hiệu quả > fluconazole & clotrimazole

(Liều 200mg/ngày x 3 ngày hay 200mg/ngày x 2 ngày)

3- NẤM MÓNG

Hiệu quả hơn griseofulvin

Tác dụng phụ thấp, dung nạp tốt hơn

AN TOÀN HƠN KHI SỬ DỤNG LÂU DÀI

4- NẤM NỘI TẠNG, NẤM SÂU

- Từ 1990 thay thế amphotericin B, ketoconazole

- Điều trị Histoplasma, Blastomyces, Sporothrix,

Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides

- Ngừa nhiễm nấm trên các bệnh nhân AIDS

TÁC DỤNG PHỤ - THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG

1- Tác dụng phụ

- Khó chịu tiêu hóa, buồn nôn, nôn

- Mất ngủ

- Nổi mề đay

- Nhức đầu, mệt mỏi

2- Có thai và cho con bú

Chỉ dùng khi có chỉ định

Không dùng khi cho con bú (thuốc qua sữa mẹ)

TƯƠNG TÁC THUỐC

- Terfenadine, astemizole, digoxin :  [C] > loạn nhịp, kéo dài QT, xoắn đỉnh

- Cyclosporin :  [C] > giảm liều cyclosporin 50%

- Phenytoin, rifampicin, :  [C] itraconazole

- Midazolam, triazolam : ức chế chuyển hóa ở gan

- H 2 blockers, ddC, ddI, :  [C] itraconazole ( acid)

- INH :  [C] itraconazole

- Lovastatin :  [C] và AUC lên 20 lần

- Coumarin và thuốc chống đông : tăng tác dụng

- Thức ăn đồ uống (Coca) : tăng KDSH từ 45-55% khi bụng đói lên đến 90-100% khi no

UỐNG THUỐC KHI ĂN

- Sulfonylurea : làm tăng tác dụng hạ đường huyết Phải kiểm soát đường huyết

TƯƠNG TÁC THUỐC

LIỀU LƯỢNG VÀ THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ

(Approved by FDA 2/12/1997)

- Candida tiêu hóa : 15 ngày

- Nấm thân và nấm bẹn : 30 ngày

- Chốc đầu : 30 ngày

- Nấm móng : 3 - 6 tháng (2 viên x 2 x 7ngày

nghỉ 3 tuần, tiếp tục đợt 2 hay 3)

- Lang ben : 200mg/ngày x 5 - 7 ngày

1- Nấm cạn : 100 - 400mg/ngày

2- Ngừa cho bệnh nhân nhiễm HIV : 200 - 400mg/ngày

3- Nấm sâu : 200 - 400mg/ngày, điều trị đến khi hết triệu chứng lâm sàng

 Nhiễm Aspergillus : 200-400mg/ngày

 Nhiễm Blastomyces ở phổi : 100mg bid

 Nhiễm Coccidioides : 200mg bid

 Nhiễm Cryptococcus não ở bệnh nhân AIDS : 200mg

tid/ 3 ngày đầu, sau đó 200mg bid x 8 tuần

 Nhiễm Histoplasma phổi : 200mg tid/ 3 ngày đầu, sau

đó 200mg/ngày x 3 - 6 tuần

Trẻ em : liều 2 - 5mg/kg/ngày

TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC

Phổ kháng nấm rộng hơn

Clotrimazole Ketoconazole Miconazole

Hiệu quả # amphotericin B

KDSH không bị ảnh hưởng bởi độ acid dạ dày

Sử dụng cho BN ghép tủy tốt hơn (+ C krusei)

Ít tác dụng phụ hơn

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Dạng uống (PO) # dạng chích (IV)

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa

DƯỢC ĐỘNG HỌC

2- Phân phối

Khắp cơ thể (mô và dịch)

Nước bọt, móng, mụn nước, dịch tiết âm đạo

Nồng độ # [C] / huyết tương

Da, nước tiểu

Nồng độ > 10 lần [C] / huyết tương

Dịch não tủy

Nồng độ = 50 - 94% / huyết tương (tùy TT viêm)

Gắn 11 - 12% với protein / huyết tương

Có thể qua sữa và nhau thai

DƯỢC ĐỘNG HỌC

3- Chuyển hóa và thải trừ

Không bị chuyển hóa ở gan

Thải trừ qua thận (60-80% không đổi)

Dạng chuyển hóa 11%

Suy thận :  [C] / huyết tương và  T 1/2

Suy gan không ảnh hưởng

Thải trừ ít qua phân

Thẩm phân máu và màng bụng : loại trừ 50%

PHỔ KHÁNG NẤM

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

1- Nhiễm nấm toàn thân

Người lớn : D 1 400mg PO, 200mg x 4 tuần

Kết quả # amphotericine B (ít TD phụ hơn)

2- UTI do Candida sp (Candiduria)

50 - 200mg/ngày (PO hay IV)

3- Viêm màng bụng do Candida sp

50 - 200mg/ngày (PO hay IV)

4- Viêm phổi do Candida sp

Người lớn : 400mg/ngày (>90kg) hay 6mg/kg (<50kg)

IV x 7 ngày - 14 ngày uống sau cấy (-)

Trẻ em : 6-12mg/kg/ngày PO

Sơ sinh : < 2 tuần như trên nhưng liều cho 72 giờ

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

5- Viêm màng não do Cryptococcus neoformans

Người lớn : 400mg D 1

Tiếp tục đến hết triệu chứng lâm sàng

200mg PO tiếp 10-12 tuần khi CSF (-)

6- Viêm màng não

Candida albicans, Coccidoides immitis

Histoplasma capsulatum

400-800mg/ngày trong 12-18 tháng

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

7- Nhiễm Candida màng nhày

Candida miệng

Người lớn : 200mg D 1 - 100mg/ngày

Hết triệu chứng - Tiếp tục 2 tuần

Trẻ em : 6mg/kg D 1 - 3mg/kg/ngày

Tiếp tục sau 2 tuần ngừa tái phát

Sơ sinh < 2 tuần : như trên nhưng liều cách 72 giờ

Candida thực quản trên BN AIDS

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

8- Ngừa nhiễm nấm

Candida trên BN ghép tủy

BN bị AIDS

Candida, Coccidioides, Histoplasma, Cryptococcus

Trẻ em bị AIDS suy giảm miễn dịch nặng

BỆNH NHÂN SUY THẬN

CrCl > 50ml/min : không chỉnh liều CrCl 21-50ml/min : giảm liều 50% CrCl 11-20ml/min : giảm liều 75%

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

ƒ Dị ứng với nhóm azole

ƒ Suy gan nặng

ƒ Suy thận nặng

ƒ Có thai (category C)

TÁC DỤNG PHỤ

Đau bụng

Tiêu chảy

Tăng men gan

Tăng BC ưa eosin

Phát ban

Nhức đầu Viêm gan Giảm K huyết Buồn nôn, nôn Hội chứng Stevens-Johson

TƯƠNG TÁC THUỐC Amphotericin B : cạnh tranh điểm tác động

F

CH3 FN

N N

N N

O F

F CHF2

N

N N

Voriconazol

SCH-56592

N F

F

CF3

O

N N

R=H : UR-9746

R-OH : UR 9751

X=N : Ro 09 - 2127 X= CH : Ro 09 - 2056 CÁC THUỐC MỚI ĐANG THỬ NGHIỆM

Chỉ tác động lên dermatophytes

Ức chế tổng hợp acid nucleic va polymer hóa

Hấp thu tùy thuộc độ mịn

Thải trừ qua da, lông, tóc, móng

Mỡ làm tăng hấp thu

TERBINAFIN

Phổ kháng nấm khá rộng

Chế phẩm kem và viên nén

THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỔ

Dẫn chất imidazol và triazol

Ketoconazol Clotrimazol Econazol Miconazol Terconazol Oxiconazol Itraconazol Tioconazol Isoconazol

Croconazol Lanoconazol Neticonazol Sertaconazol Flutrimazol Terconazol Eberconazol

THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỔ Ciclopirox olamin

Acid benzoic Acid salicylic Acid chrysophanic Iod

Salicylanilid Các dược liệu