THUỐC GIẢM ĐAU HẠ NHIỆT KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID(NSAID)

Phaân loïai caùc thuoác giaûm ñau, haï nhieät vaø khaùng vieâm.Tính chất vật lyù, hoùa hoïc, coâng thöùc caáu taïo, phöông phaùp kieåm nghieäm moät soá thuoác.Lieân quan caáu truùc vaø taùc duïng cuûa caùc thuoác ñieån hình.Cô cheá taùc duïng, chæ ñònh, choáng chæ ñònh, taùc duïng phuï, caùch söû duïng moät soá thuoác thoâng duïng

THUỐC GIẢM ĐAU

HẠ NHIỆT KHÁNG VIÊM

KHÔNG STEROID

(NSAID)

MỤC TIÊU

 Phân lọai các thuốc giảm đau, hạ nhiệt và kháng

viêm.

 Tính ch t v t lý, hóa học, công thức cấu tạo, ấ ậ

phương pháp kiểm nghiệm một số thuốc.

 Liên quan cấu trúc và tác dụng của các thuốc

điển hình.

 Cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác

dụng phụ, cách sử dụng một số thuốc thông dụng.

Cơ chế tác dụng của NSAIDs

Đường Arachidonic Acid

PhospholipidsArachidonic Acid

Arachidonic Acid

Leukotrienes LTC4, D4, E4

Cyclooxygenase 5-Lipooxygenase

Prostaglandins Prostacyclins

 3500 năm (Ai Cập) dùng

Lá cây liễu

 1000 năm Hippocrate d ùng

Cây bạch dương,

Vỏ cây liễu (willow bark)

 Tất cả đều có chứa salicylate

Ng ày n ay: Trung Quốc, Bắc Mỹ, Châu Phi

Lá cây liễu (salix, saule)

 Dùng chữa đau nhức

LỊCH SỬ CÁC THUỐC KHÁNG VIÊM GIẢM ĐAU

KHÔNG STEROID

LỊCH SỬ

1853: Charles F Gehardt TH Acid Acetylsalicylic

1860: Kolbe TH acid salicylic với hiệu suất cao

1875: Salicylate Na chữa các chứng sốt và thấp khớp

1886: Phenylsalicylate được dùng chữa thấp khớp

1899: A Acetylsalicylic dùng trong điều trị

(Felix Hoffmann) Công ty Frederich Bayer (Đức) đặt tên ASPIRIN

A : acetyl SPIRIN : acid spiric (tên cũ acid salicylic)

Hơn 100 năm sau  có nhiều chất NSAID được tìm ra

Trong tự nhiên, acid salicylic tồn tại dưới dạng ester trong nhiều thực vật, nhiều nhất là trong lá cây Wintergreen và trong vỏ cây Sweet birch.

Tính chất vật lý : tinh thể hình kim hoặc bột kết tinh trắng, vị hơi ngọt rồi chua, chuyển màu dần ngoài ánh sáng mặt trời

Điểm chảy : 158-161oC (DĐVN) d=1,44 thăng hoa

Tính chất hóa học

Tính chất hóa học do nhóm COOH

Tính acid

+ NaOH  salicylat natri

+ Bi(OH) 3  salicylat bismut

+ alcol hoặc phenol  ester

ACID SALICYLIC

OH O

OH

O O

O H

+ H+

-OH O

OH

OR O

OH

+ H20 + ROH

OH O

OCOCH3

+ CH3COOH + H3C C

O

O C

H3C

O

H2SO4 ññ

Điều chế

ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)

OH O

O C CH3O

COOH OH

+ HCl

+ CH3COOH

t 0 CH3 C CH3

O

CHO

CH CH COCH 3 ngöng tuï Claisen

OH + Fe3 +

O_

6 Fe

3 _ + 6 H+6

Kiểm tinh khiết

Giới hạn acid salicylic tự do

Định lượng

- Trung hòa nhóm COOH trong phân tử aspirin ở nhiệt độ

8-10 o C bằng NaOH với chỉ thị phenolphtalein.

- Tác dụng của NaOH với nhóm COOH vào gốc ester của aspirin .

ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)

+ CH3COONa + H20

Tác dụng và công dụng

• Aspirin có tác dụng hạ nhiệt, giảm đau, kháng viêm : là thuốc đứng đầu danh sách các thuốc NSAID.

• Chống kết tập tiểu cầu  thiếu máu tim cục bộ,

ngừa nhồi máu cơ tim, đột quỵ hay tai biến mạch máu não.

ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)

Dạng chế phẩm : viên nén, viên bao tan ở ruột, viên sủi, thuốc bột, tiêm

Liều dùng : 325 – 600mg / 4giờ

ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)

NSAID cổ điển (t-NSAIDs)

1 Nhóm acid aryl- carboxylic

(R-COOH): acid acetyl salicylic

2 Nhóm acid aryl và heteroaryl acetic

(R-CH 2 -COOH): diclofenac, indomethacin…

3 Nhóm acid aryl và heteroaryl propionic

(R-CH 2 -CH 2 -COOH): ibuprofen, naproxen…

4 Nhóm các chất mang tính acid do chức enol:

phenylbutazon, piroxicam…

Phân loại các NSAID theo cấu trúc

 Tác động kháng viêm, giảm đau, hạ nhiệt

 Đa số chứa nhóm acid carboxylic

 Ức chế sinh tổng hợp prostaglandin do ức chế men cyclooxygenase (COX)

ĐẶC ĐiỂM CHUNG CỦA CÁC NSAIDs

Viêm khớp cấp và mạn Viêm trong các nhiễm khuaån, virus Viêm do thoái hoá khớp, hư khớp Viêm có kèm theo sốt và đau

Các chỉ định khác : gout, đau đầu, đau cơ, đau kinh, các hội chứng sốt, chống kết tập tiểu cầu.

Dạng sử dụng : dạng viên nén, bao tan trong ruột, tọa dược, tiêm, kem bôi ngoài da.

Chỉ định

 Tác động lên chức năng tiểu cầu (giảm đông)

 Tác động lên chức năng thận (lọc ở cầu thận)

 Tác động lên thai kỳ (3 tháng đầu)

 Gây loét dạ dày tiêu hố

 Gây hen suyễn

 Dị ứng, quá mẫn

 Tim mạch

TÁC DỤNG PHỤ

 Viêm loét dạ dày tá tràng

 Rối loạn đông máu

 Suy gan suy thận

 Phụ nữ có thai

 Dị ứng Aspirin và các NSAIDs khác

CHỐNG CHỈ ĐỊNH NSAIDs

TƯƠNG TÁC THUỐC

Với những thuốc băng rịt dạ dày: làm ảnh

hưởng đến hấp thu, nên sử dụng cách quảng.

Với các thuốc chống đông dùng uống, thuốc tiểu đường, methotrexat : NSAID sẽ làm tăng nồng độ các thuốc này do khả năng liên kết mạnh với protein huyết tương.

GIẢM NGUY CƠ LOÉT HỆ TIÊU HỐ

CÁCH DÙNG

Dùng thuốc khi no

Uống nhiều nước

Uống khi ngồi hay đứng

Tránh rượu, thuốc lá, đồ ăn chua

GIẢM NGUY CƠ LOÉT HỆ TIÊU HOÁ

TÁC HẠI TRÊN DẠ DÀY DO CÁC NSAIDs

Cyclooxygenase (COX)

ứng)

TÌM RA CHẤT ÍT TÁC DỤNG PHỤ HƠN

 Ít gây tai biến trên dạ dày và hệ tiêu hoá

 Ít gây dị ứng hơn các NSAIDs cổ điển

Các chất ức chế COX-2

Tuy vậy đang còn nghiên cứu thêm do tác

dụng phụ trên tim mạch

Phân loại các NSAID theo khả năng ức chế

COX1 và COX2

Nhóm

1 NSAID ức chế COX1 và COX2 (ít chọn lọc ) Aspirin, diclofenac, Fenoprofen, flurbiprofen,

Indomethacin, ibuprofen, Ketoprofen, acid - Mefenamic, Piroxicam, sulindac,naproxen

Ức chế chuyên biệt COX-2 COXIB

Thế hệ 2

Thế hệ 1

1 Nhóm acid aryl- carboxylic

1 DẪN CHẤT ACID ANTHRANILIC (ACID FENAMIC)

COOH

NH Ar

CH3Cl

Cl

CH3

H3C

CF3acid mefenamic

acid flufenamic

acid meclofenamic

Acid fenamic(acid N-arylanthranilic)

2 DẪN CHẤT CỦA ACID ARYL & HETEROARYL ACETIC

Cl Cl

DICLOFENAC NATRI NH ACECLOFENAC

Cl F

COOH

H3C

LUMIRACOXIB

DẪN CHẤT CỦA ACID ARYL VÀ HETEROARYL ACETIC

O

C2H5C2H5 CH2COOH

INDOMETHACIN SULINDAC

N O

H3C

CH2COOH

CH3

3 DẪN CHẤT CỦA ACID ARYL VÀ HETEROARYL PROPIONIC

O S

Ketoprofen Fenoprofen

Acid Tiaprofenic

4 DẪN CHẤT MANG TÍNH ACID DO NHÓM ENOL

PYRAZOLIDIN

N N

-4 DẪN CHẤT MANG TÍNH ACID DO NHÓM ENOL

OXICAM

N

S CH3

O O

OH O

N

S CH3O

O

OH O

N

H NS

N

S CH3O

5 CHẤT ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2

NHĨM SULFONANILID (diaryl hoặc aryl-heteroaryl ether)

X NH

- vòng thơm

- dị vòng thơm chứa nhóm thế

- vòng béo

O O

N

H S

CH3

O O

CH3

O O

F

F L-745337Flosulid

CHẤT ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2

NHÓM VINCINAL DIARYL HETEROCYL

N N

CF3S

CH3

NO

S N

O O

CH3H

O

H3C

N N

S

H3C

O O

Cl

N O

S

H2N

O O

F

CH3

CELECOXIB ROFECOXIB VALDECOXIB

PARECOXIB ETORICOXIB JTE-522

NHÓM ACID ARYL CARBOCYLIC

 Acid salicylic

 Aspirin

 Salicyamid

COOH OH

+ NH2CONH2 to, P

xúc tác

CONH2OH

+ N=C=O + H2O

O COOH

CH3

S

CH3O

•Phân nửa tác động của anion salicylat Giảm tính acid  còn tác dụng giảm đau, mất tính kháng viêm (salicylamid).

•Thay thế -OH hoặc –COOH ảnh hưởng đến tác động và độc tính

•Thay halogen trên nhân thơm gia tăng tác động và độc tính

•Nhóm -OH ở vị trí meta hoặc para so với -COOH sẽ làm mất hoạt tính

Quan hệ cấu trúc - hoạt tính acid salicylic và dẫn chất

OH

1 DẪN CHẤT ACID ANTHRANILIC (ACID FENAMIC)

COOH

NH Ar

CH3Cl

1 DẪN CHẤT ACID ANTHRANILIC (ACID FENAMIC)

COOHNH

CH3

H3C

COOR NH

N1

4 5

Acid mefenamic

Thay thế trên vòng acid anthranillic làm giảm hoạt tính

Thay thế trên vòng N-aryl có thể dẫn đến kết quả ngược lại

DẪN CHẤT ACID ANTHRANILIC (ACID FENAMIC)

COOH

NH Ar

CH3Cl

Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc hơi nâu nhạt, không mùi

Không tan trong nước, tan nhẹ trong cloroform và ethanol 96 o , tan tốt trong ete.

ACID MEFENAMIC (N-2,3-xylylanthranilic acid)

COOH NH

Br

H3C CH3

H2N 2-bromobenzoat kali 2,3-dimethyl anilin

+

Điều chế

Kiểm nghiệm

Định tính

- Phổ IR

- Dung dịch acid mefenamic/CHCl 3 phát quang (365nm)

- Acid mefenamic/H 2 SO 4 phản ứng với kalidicromat cho màu xanh dương đậm, chuyển nhanh thành xanh lá cây nâu nhạt

Định lượng

Phương pháp trung hòa bằng NaOH chỉ thị đỏ phenol

ACID MEFENAMIC (N-2,3-xylylanthranilic acid)

COOH NH

CH3

H3C

Acid niflumic (Nifluril) còn được xem là NSAID dẫn chất của acid nicotinic, có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt, kháng viêm dùng ở dạng : viên uống, pomade (bôi ngoài da trong thấp khớt), gel (dùng trong nha khoa)

N

COOR NH

CF3

R= H : acid niflumic R= C2H5 : morniflumat

ACID NIFLUMIC và MORNIFLUMAT

Floctafenin (Idarac®) chỉ có tác động giảm đau, không có tác động hạ sốt và kháng viêm

Floctafenin dễ gây dị ứng, không dùng cho người

đã dị ứng với chất tương tự (glafenin)

FLOCTAFENIN

COOR NH

N1

4 5

7

8

X

floctafenin 8-CF3 -CH2-CHOH-CH2OH glafenin 7-Cl -CH2-CHOH-CH2OH Teân X R

2 DẪN CHẤT CỦA ACID ARYL VÀ HETEROARYL ACETIC

O NH

O

C2H5 C CH2COOH

2 H5

N H O

H3C

CH2COOH

INDOMETHACIN DICLOFENAC

SULINDAC

ACECLOFENAC

NH

Cl F

COOH

ONa

Tính chất

Tinh thể trắng Điểm chảy ~ 284 o C

Tan trong nước, không tan trong dung môi hữu

Định lượng

Phương pháp định lượng môi trường khan, dung dịch chuẩn độ là acid percloric Điểm tương đương được xác định bằng phương pháp đo thế.

DICLOFENAC NATRI

Quan hệ cấu trúc - Hoạt tính

- Dường như 2 nhóm o-cloro đóng vai trò quan trọng trong tác động của diclofeniac.

DICLOFENAC NATRI

Tác dụng phụ

-Dạ dày ruột : buồn nôn, khó

tiêu, tiêu chảy

INDOMETHACIN

Tác dụng

Sulindac là một tiền chất khi vào cơ thể sẽ được biến đổi thành một chất chuyển hóa có hoạt tính, ức chế

cyclooxygenase hiệu quả gấp 8 lần aspirin Hoạt tính

kháng viêm và hạ nhiệt chỉ bằng phân nửa indomethacin nhưng hoạt tính giảm đau thì tương đương.

Tác dụng

Khả năng ức chế sinh tổng hợp prostaglandin mạnh hơn aspirin, phenylbutazol, ibuprofen, nhưng kém hơn indomethacin.

Tác dụng – công dụng

Ngoài việc ức chế sinh tổng hợp prostaglandin,

ketoprofen còn ức chế sự sinh tổng hợp leucotrien và

ức chế sự di chuyển của bạch cầu trong những khớp bị viêm.

Liều thông thường: 150-300mg/ngày; chia làm 3-4 lần

O

COOH

CH3

Dạng muối natri của flurbiprofen (Ocufen) là NSAID đầu tiên dùng tại chỗ được sử dụng trong nhãn khoa để ức chế tình trạng thu hẹp đồng tử trong phẫu thuật gây ra

do prostaglandin trong giải phẫu đục thủy tinh thể

F

CH3COOH

FLURBIPROFEN

4 DẪN CHẤT MANG TÍNH ACID DO NHÓM ENOL

O

O

R2

R1

Tác dụng

Phenylbutazon là một NSAID tương đối mạnh, thuốc này có thể làm rối loạn thần kinh, làm mờ mắt, gây những trường hợp loạn thể tạng máu nguy hiểm.

4 DẪN CHẤT MANG TÍNH ACID DO NHÓM ENOL

OXICAM

N

S CH3O

O

OH O

N

H NS

N

S CH3O

 Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam : ức chế mạnh sự sinh tổng hợp prostaglandin, sử dụng hiệu quả trong các trường hợp viêm gây đau và các rối loạn thoái hóa ở hệ cơ xương

5 CHẤT ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2 NHÓM SULFONANILID (diaryl hoặc aryl-heteroaryl ete)

X

NH S

O O

N

H S

CH3

O O

CH3

O O

F

F L-745337Flosulid

Nhóm NSAID có tác động chọn lọc trên COX-2, làm ức chế sinh tổng hợp prostaglandin ở những tế bào viêm, ít gây tác dụng phụ trên dạ dày ruột, cũng như không ảnh hưởng đến sự sản xuất

prostaglandin ở thận trên những mô hình động vật thử nghiệm.

Tất cả đều mang cấu trúc diaryl hoặc aryl – heteroaryl ete hoặc thioete.

NHÓM SULFONANILID (diaryl hoặc aryl-heteroaryl ete)

CHẤT ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2 NHÓM VINCINAL DIARYL HETEROCYL

N N

CF3S

H3C

H2N

O O

O

S

H3C

O O

CH3

NO

S N

O O

CH3H

O

H3C

N N

S

H3C

O O

Cl

N O

S

H2N

O O

F

CH3

CELECOXIB ROFECOXIB VALDECOXIB

PARECOXIB ETORICOXIB JTE-522

•Chất ức chế chuyên biệt COX-2 đầu tiên sử dụng 1998

•Công hiệu trong giảm đau và kháng viêm của 400mg

celecoxib/ngày có thể so sánh với 1000mg naproxen/ngày hoặc 150mg diclofenac.

•Chất ức chế chọn lọc cao COX-2, nhưng vẫn chống chỉ

định ở phụ nữ mang thai và người đang bị loét dạ dày, ruột.

CHẤT ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2 NHÓM VINCINAL DIARYL HETEROCYL

CELECOXIB

N N

CF3S

H3C

H2N

O O