CƠ sở hóa học hữu cơ của THUỐC hóa dược

Cuốn sách trình bày những kiến thức cơ bản và đầy đủ nhất về hóa học hữu cơ của các loại thuốc - những dược phẩm đã được y học sử dụng trong thực tiễn điều trị ở thế kỷ 20 và đầu thế kỷ

A T SOLDATENKOV, N M KOLYADINA, I V SHENDRIK

CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ

của

THUỐC HÓA DƯỢC

Dịch từ tiếng Nga: TS LÊ TUẤN ANH,

Đại học Quốc gia Hà Nội

Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010

CO SO HOA HOC HUU CO

cua THUOC HOA DUOC

Anatoly T Soldatenkov

Professor of Chemistry, Doctor of Science Russian People’s Frienship University (RPFU) Moscow, Russia

Nadezhda M Kolyadina,

Assistant Professor, PhD, RPFU, Moscow, Russia

Ivan V Shendrik,

Assistant Professor, PhD, RPFU, Moscow, Russia

Nguoi dich:

Le Tuan Anh, PhD

Soldatenkov A.T

Cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược/ A T Soldatenkov, N M

Kolyadina, I V Shendrik – lần xuất bản thứ ba – dịch từ nguyên bản tiếng Nga: TS

Lê Tuấn Anh – Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010 – 220 trang

Cuốn sách trình bày những kiến thức cơ bản và đầy đủ nhất về hóa học hữu cơ của các loại thuốc - những dược phẩm đã được y học sử dụng trong thực tiễn điều trị

ở thế kỷ 20 và đầu thế kỷ 21 Cuốn sách cũng phản ánh sự phát triển hóa học của thuốc, xem xét những nguyên lý hiện đại của quá trình tổng hợp các loại hợp chất có hoạt tính dược lý và phương pháp chọn lựa ra những thuốc có hiệu quả nhất để điều trị bệnh Những phương pháp tổng hợp các hợp chất có giá trị chữa bệnh được phân loại

và sắp xếp có hệ thống theo nhóm, lớp các hợp chất hữu cơ, có chú ý đến cấu tạo hóa học của chúng Cơ chế tác dụng sinh học và chữa bệnh của các phân tử thuốc được trình bày một cách ngắn gọn và rõ ràng

Các tác giả mong muốn cuốn sách sẽ là một tài liệu hữu ích cho sinh viên các trường đại học ngành hóa học, sinh học, dược học và y học; cũng như đối với các chuyên gia trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, những người làm nghiên cứu trong ngành

y, dược và hóa dược

MỤC LỤC

Lời mở đầu cho lần xuất bản thứ nhất 7

Lời giới thiệu cho lần xuất bản thứ hai 9

Lời giới thiệu cho bản dịch tiếng Việt 11

1.1 Sự phát triển của ngành tổng hợp thuốc – tổng hợp hóa dược 12

1.2 Tiêu chuẩn hiện đại của các loại thuốc 15

1.3 Những quá trình nghiên cứu tác dụng dược lý của các loại thuốc 16

1.4 Những nguyên lý cơ bản trong nghiên cứu phát triển một loại thuốc mới 17

1 Nguyên lý sàng lọc với sự giúp đỡ của công nghệ thông tin: 18

2 Nguyên lý biến đổi cấu trúc hóa học 18

3 Nguyên lý tạo các nhóm chức có dược tính 19

4 Nguyên lý mô phỏng phân tử 19

5 Nguyên lý sử dụng tiền thuốc 20

6 Nguyên lý sử dụng chất chống chuyển hóa 21

7 Phương pháp hóa tổ hợp 21

8 Nguyên tắc dựa vào chức năng của gen và protein 22

1.5 Liên quan cấu trúc – hoạt tính sinh học 22

1.6 Sơ đồ minh họa quá trình nghiên cứu sản xuất một loại thuốc mới 26

1.7 Phân loại thuốc 28

1.8 Những loại bệnh cơ bản của người và những nhóm thuốc chính trên thị trường dược phẩm thế giới 29

2 TỔNG HỢP CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY ANKAN NO 30

2.1 Ankylhalogen với tác dụng gây mê 30

2.2 Các dược phẩm chống ung thư có chứa nhóm dược tính diclodietylamin 31

2.3 Ankanol, ankanolamin và các este của chúng Hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh axetylcholin và cholinomimetic 33

2.4 Aldehit và axit Các Vitamin F và B 15 38

2.5 Aminoaxit 42

2.5.1 Dẫn xuất của α-aminoaxit 42

2.5.2 Những dẫn xuất β-aminoaxit Vitamin B 3 49

2.5.3 Dẫn xuất của axit γ-aminobutyric Thuốc neurotopic Vitamin B T 50

2.5.4 Những aminoaxit khác 54

3 CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY HYDROCACBON VÒNG NO 56

3.1 Các dẫn xuất của xiclohexan Vitamin A 56

4.1 Dẫn xuất của aminoankylbenzen với tác dụng là thuốc kích thích hưng phấn thần kinh,

thuốc kháng sinh và hoormon 67

4.2 Dược phẩm thuộc nhóm diarylmetan kháng histamin 70

4.3 Thuốc sát trùng và hoạt chất kiềm chế adrenalin của dãy đồng đẳng phenol 73

4.4 Aminophenol với vai trò thuốc giảm đau và thuốc chống lao 76

4.5 Dẫn xuất của axit o-hydroxybenzoic Aspirin 78

4.6 Các dược phẩm gây mê và chống lao được tổng hợp 80

trên cơ sở axit p-aminobenzoic 80

4.7 Các dẫn xuất axit p-aminobenzenesulfonic với các tác dụng diệt khuẩn và lợi tiểu 82

4.8 Các dẫn xuất xeton của naphthalen Vitamin K 1 Oxolin 86

5 HÓA HỌC CÁC LOẠI THUỐC CÓ CHỨA NHÂN DỊ VÒNG 89

5.1 Tổng hợp các hợp chất chống ung thư nhóm aziridin và oxiran 89

5.2 Thuốc kháng sinh, có chứa vòng bốn cạnh azetidin 92

5.2.1 Bactam và carbapenem 92

5.2.2 Penicillin Moxalactam 96

5.2.3 Nhóm Cephalosporin 99

5.3 Các loại dược phẩm trên cơ sở dị vòng năm cạnh 101

5.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất của furan 101

5.3.1.1 Vitamin C 101

5.3.1.2 Dẫn xuất diệt khuẩn nitrofuran 102

5.3.1.3 Dược phẩm chống viêm loét ranitidin, lupitidin và các đồng đẳng dị vòng của chúng 104

5.3.2 Tổng hợp dẫn suất của pyrrol 108

5.3.2.1 Các dẫn xuất của pyrrolidin với vai trò là các chất chống cao huyết áp và kích thích hưng phấn hệ thần kinh 108

5.3.2.2 Các dẫn xuất của indol 112

5.3.2.3 Các hợp chất đại dị vòng với nhân cơ sở tetrapyrrol 114

5.3.3 Oxazolidin Thuốc kháng sinh xicloserin 116

5.3.4 Nhóm thuốc hạ sốt và giảm đau thuộc dãy dị vòng pyrazolin 117

5.3.5 Imidazol với khả năng chống ký sinh vật, chống cao huyết áp và các hoạt tính sinh học khác 119

5.3.6 Dẫn xuất của thiazol Vitamin B 1 124

5.3.7 Các loại thuốc kích thích thần kinh có chứa dị vòng oxadiazol và tetrazol 126

5.4 Tổng hợp các loại thuốc hóa dược với dị vòng sáu cạnh 127

5.4.1 Những dẫn xuất của pyran với vitamin (vitamin E), hoạt tính chống tăng huyết áp và những hoạt tính sinh học khác 127

5.4.2 Tổng hợp thuốc thuộc họ pyridin 133

5.4.2.1 Vitamin B 3 và thuốc chống lao chứa dị vòng axit pyridinic 134

5.4.2.2 Thuốc giải độc, vitamin B 6 và một số loại dược phẩm khác thuộc pyridin 139

5.4.2.3 Dược phẩm chống cao huyết áp chứa 1,4-dihydropyridin 144

5.4.2.4 Những dẫn xuất của tetrahydropyridin 147

5.4.3 Thuốc giảm đau và an thần của họ piperidin 151

5.4.4 Dẫn xuất quinolin với tác dụng chống sốt rét và kháng khuẩn 159

5.4.5 Isoquinolin trong vai trò là chất chống đau co thắt và diệt ký sinh trùng 165

5.4.6 Dẫn xuất pyrimidin 167

5.4.6.1 Thuốc ngủ trên cơ sở của trioxopyrimidin 167

5.4.6.2 Dược phẩm chống ung thư thuộc họ dioxopyrimidin 171

5.4.6.3 Dẫn xuất pyrimidin với hoạt tính chống virus (antiAIDS) và vi trùng 172

5.4.7 Dẫn xuất của piperazin và piridazin 177

5.4.8 Bezothiazin Thuốc an thần thuộc họ phenothiazin 179

5.4.9 Những dẫn xuất purin với vai trò là tác nhân kích thích và chống virus 183

5.4.10 Những dẫn xuất của axit adenosinphotphoic 189

5.4.11 Dẫn xuất pteridin với chức năng vitamin (vitamin B C và B 2 ) và hoạt tính chống ung thư 191

5.5 Dược phẩm có chứa nhân dị vòng bảy cạnh 195

5.5.1 Dược phẩm chống trầm cảm thuộc dãy dibenzazepin 195

5.5.2 Nhóm thuốc an thần 1,4-benzodiazepin 197

5.6 Dẫn xuất của azabixiclooctan trong vai trò thuốc chống co giật và gây mê Dược phẩm trên cơ sở quinuclidin 202

5.7 Dẫn xuất azabixiclononan được sử dụng như thuốc giảm đau 206

5.7.1 Nhóm pentazosin 207

5.7.2 Morphin, những chất đồng vận và những kháng chất của morphin 209

6 KẾT LUẬN 212

Lời mở đầu cho lần xuất bản thứ nhất

Trong vòng gần hai thế kỷ, ngành hóa học hữu cơ đã tổng hợp hơn mười triệu hợp chất riêng biệt Tổng hợp các hợp chất hữu cơ mới có giá trị ngày càng cao, trước hết là để giải quyết những bài toán thuộc lĩnh vực nghiên cứu cơ bản, ví dụ như tiên đoán mối liên quan giữa cấu trúc hóa học của các hợp chất với khả năng phản ứng hóa học của chúng Sự phát triển nhanh chóng của hóa học hữu cơ cũng mang một ý nghĩa khác không kém phần quan trọng, đó là đảm bảo hầu như toàn bộ nhu cầu thực tế của

xã hội Một trong những nhu cầu thiết thực là thiết lập và phát triển kho tàng các loại thuốc thông dụng, phổ biến, tin cậy và hiệu quả trong việc phòng chống và điều trị các loại bệnh tật Nhiệm vụ thực tiễn này đã được giải quyết bởi một đội ngũ đông đảo những nhà hóa học hữu cơ, làm việc trong mối quan hệ hợp tác mật thiết với những chuyên gia trong các lĩnh vực hóa dược, hóa sinh, dược học, y học cũng như những chuyên gia trong ngành công nghệ hóa học

Cuốn sách bổ sung những kiến thức cơ bản về hóa học hữu cơ, chứa đựng một

trong những câu trả lời quan trọng cho câu hỏi: Hóa học hữu cơ để làm gì? Cuốn

sách này có xem xét nền tảng hóa học hữu cơ cơ bản của các loại thuốc hóa dược, những dược phẩm đã tìm thấy ứng dụng trong y học lâm sàng trong thế kỷ 20 và đầu thế kỷ 21 Ngành công nghiệp hóa dược đã bắt đầu quá trình sản xuất số lượng lớn các loại thuốc khoảng từ bảy mươi năm trước Ngày nay chủng loại dược phẩm đang được

sử dụng đã đạt tới con số vài nghìn, và hàng năm được bổ sung vài chục loại thuốc mới Vì thế, trong cuốn sách này các bạn sẽ tìm thấy sơ đồ những quy trình tổng hợp chính của các loại dược phẩm được sử dụng phổ biến, đặc biệt là những loại thuốc thuộc những nhóm có giá trị dược lý cao

Cuốn sách dành cho sinh viên từ năm thứ 2 đến năm thứ 6 theo học ngành hóa học, hóa dược của các trường Đại học, và giúp sinh viên cùng những người hướng dẫn luận văn trong việc lựa chọn chủ đề cho các tiểu luận, và luận văn của sinh viên hay chủ đề nghiên cứu khoa học của nhóm sinh viên

Cuốn sách cũng rất có ích cho các nghiên cứu sinh, các giảng viên và những nhà nghiên cứu làm việc trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ tinh vi, tổng hợp hóa dược và tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh học

Nội dung được phân bố theo nhóm và theo họ các hợp chất hữu cơ, được sắp xếp tương ứng và rất gần với chương trình cơ bản của môn học hóa học hữu cơ trong các trường Đại học Chúng tôi lựa chọn cách này để xây dựng cuốn sách với mục đích giúp sinh viên năm đầu và những năm giữa dễ dàng tiếp thu được kiến thức

Trong từng lớp các hợp chất hữu cơ (đối với những lớp có thể) có phân định ra những nhóm dược tính (block) của thuốc Trong từng trường hợp cụ thể, sẽ xem xét

cơ chế phản ứng của các hợp chất tham gia vào quá trình tổng hợp thuốc Cũng có những tiến hành phân tích cơ chế tác dụng sinh học của các loại thuốc, bao gồm cả các quan điểm của hóa học và hóa học lập thể, nhằm làm rõ toàn bộ mối liên quan giữa cấu tạo hóa học của các hợp chất và hoạt tính sinh học của chúng

Phần mở đầu sẽ trình bày lịch sử phát triển của hóa học các loại thuốc và dược phẩm, cùng các lý thuyết hiện đại ứng dụng trong việc tìm kiếm các hợp chất tổng hợp

có hoạt tính sinh học Xem xét mối tương quan giữa cấu tạo hóa học của các hợp chất hữu cơ và dược tính của chúng Trình bày các chiến lược và nguyên lý cơ bản của việc

tổng hợp các loại thuốc hóa dược, bao gồm cả lĩnh vực hóa học tổ hợp (combinatorial chemistry) Cung cấp các dữ liệu về vị trí các nhóm thuốc và dược phẩm cơ bản trên

thị trường thế giới

Dữ liệu cơ bản về hóa học các loại thuốc hóa dược được trình bày ở bốn chương tiếp theo

Chương hai giới thiệu phương pháp tổng hợp các loại thuốc thuộc nhóm hydrocacbon mạch thẳng Chương này có xem xét các hợp chất ankylhalogen được ứng dụng trong gây mê, các dược phẩm chống ung thư chứa nhóm diclodietylamin và

các dẫn xuất aminoaxit với tác dụng hướng thần - neurotrop (neuro - thần kinh, trop –

hướng về) và có chức năng như vitamin

Chương thứ ba đề ra các phương pháp tổng hợp các hợp chất có hoạt tính dược

lý thuộc nhóm vòng no – dẫn xuất của xiclohexan, xiclopentaphenantren và adamantan

Chương bốn tập trung tài liệu về tổng hợp các loại thuốc hóa dược thuộc nhóm hydrocacbon thơm Chương này gồm tám phần nhỏ, có chứa những thông tin về việc tổng hợp aminoankylbenzen, nhóm dược phẩm kháng histamin với nhân diarylmetan, nhóm hoạt chất giảm đau và diệt khuẩn trên nền tảng nhân aminophenol Ở đây cũng

thảo luận vần đề tổng hợp các dẫn xuất của axit ortho-hydroxybenzoic và của axit para-aminobenzoic , cũng như của axit para-aminobenzensulfonoic

Phần năm của cuốn sách đề cập đến hóa học của các loại thuốc hóa dược thuộc

họ các hợp chất dị vòng Chương này bao gồm bảy phần nhỏ Hai phần đầu tiên của chương đưa ra phương pháp tổng hợp các loại thuốc chống ung thư và thuốc kháng

cao huyết áp (antihypertensive) với nhân dị vòng pyrrolidin, thuốc hạ sốt (antiperitic)

và thuốc giảm đau thuộc họ pyrazolin … Phần bốn miêu tả những quá trình tổng hợp các loại thuốc dị vòng sáu cạnh – dẫn xuất của pyridin, dihydropyridin, piperidin, quinolin, isoquinolin, pyrimidin , bezothiazin … Phần năm bao gồm những phương pháp tổng hợp các dẫn xuất dị vòng bảy cạnh – những dược phẩm có tác dụng giảm stress và những thuốc an thần họ azepin và diazepin Trong hai phần cuối cùng của chương, chúng tôi trình bày những phương pháp tổng hợp các chất chống đau co thắt

và những hoạt chất giảm đau từ dẫn xuất của azabixiclooctan và azabixiclononan Tác giả của cuốn sách: A T Soldatenkov – Tiến sĩ khoa học , Giáo sư trường Đại học Tổng hợp Hữu nghị các dân tộc - RPFU (Российский Университет Дружбы Народов – РУДН); H M Koliadina – Tiến sĩ , Phó giáo sư RPFU; I V Sendric – Tiến sĩ tốt nghiệp RPFU

Lời giới thiệu cho lần xuất bản thứ hai

Lần xuất bản thứ nhất với số lượng không nhiều (1500 bản) đã được bạn đọc đón chào nồng nhiệt, các tác giả cùng với nhà xuất bản Thế giới (“Мир”) quyết định tái bản cuốn sách lần thứ hai (có chỉnh lý và bổ sung) Chúng tôi cảm ơn tất cả các bạn đọc cuốn sách đã chỉ ra lỗi in ấn và những lỗi đã bị bỏ sót trong lần xuất bản thứ nhất, chúng tôi cũng cảm ơn những bạn đọc tiềm năng trong tương lai, và tự nhận thức được rằng loại sách này rất khó và không thể tránh khỏi những thiếu sót nhỏ

Trong lần xuất bản thứ hai chúng tôi bổ xung thêm một chút ở phần kết luận của mục 5.7.2 thêm phần kết luận, trong đó có thảo luận đến những vấn đề về tổng hợp các loại thuốc trong mối liên quan tới việc hoàn thành công việc giải mã bộ gen vào năm 2001

Các tác giả

Предисловие к Вьетнамскому изданию

Эта книга впервые вышла на Русском языке в 2001 году в издательстве

«Химия» под заглавием «Основы органической химии леркарственных

И.В.Шендриком Для меня было большим удовольствием перевести эту книгу

на Вьетнамский язык, посколку она очень полезна для студентов, преподавателей и научный сотрудников, занятых изучениями преподаваниям органической химии, а также активно работающим в область тонкого органичекого синтеза, особенно в создании лекарственных и других биологически активных веществ Профессор Анатолий Тимофеевич Солдатенков написал много нужных книг серии «Основы прикладной органической химии и является моим дорогим учителем, в научной группе которого я работал около семи летю в создании некоторых книг этой важной серии на Русском языке я принимал участие, и я надеюсь в скором времени подготовить их и издать во Вьетнаме, чтобы способствовать химическому образованию в нащей любимой стране и особенно в области органического синтеза, который я выбрал для моей научной дефтельности Возвращаясь к данной книге следует сказать, что она оказалась очень популярной в россии и в

2007 году она вышла уже в 3-м издании исправленном и дополненном Особым достоинством этого учебного и научного пособия является ее компактномть, простота и доступность изложения непростого и весьма обемного материала всего лищь на 200 страницию Россиские студенты успели полюбить эту небольшую, но емкую по научным данным книгу, готовую всегда и быстро предоставить нужные им сведения по химии и применении лекарственных веществ, и я надеюсь, что и для наших Вьетнамских студентов, а также и для их преподавателей и химиков-синтетиков она окажется полезной

Я хотел бы поблагодарить авторов этой книги за предоставление возможности издать ее на моей Родине, а также выразить уаважение профессору Nguyen Van Dau Pham Tam Hieu и Chu Thuy Anh за окончательное прочтение рукописи на Вьетнамском языке, их ценные замеяания и запомощь в переводе ряда терминов, которые доставим мне особые трудности Наконец Я благодарен моей маме Минь, своей семье за помощь и заботу обо мне и за поддержку этой