Hóa Trị Liệu Và Chuyển Hóa Thuốc.docx

THUỐC VÀ QUÁ TRÌNH KHÁM PHÁ THUỐC MỚI I Thuốc 1 Định nghĩa Là chế phẩm có chứa chất hoặc dược liệu dùng cho con người Mục đích Phòng bệnh, chuẩn đoán bệnh, chữa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điề[.]

THUỐC VÀ QUÁ TRÌNH KHÁM PHÁ THUỐC MỚI

I Thuốc

1 Định nghĩa

- Là chế phẩm có chứa chất hoặc dược liệu dùng cho con người

- Mục đích : Phòng bệnh, chuẩn đoán bệnh, chữa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điều chỉnh chứcnăng sinh lý

- Bao gồm : thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, thuốc vacxin và sinh phẩm

- Nguyên liệu làm thuốc :

 Thành phần tham gia vào cấu tạo thuốc

 Gồm : dược chất, tá dược, dược liệu, vỏ nang

 Được sử dụng trong quá trình sản xuất thuốc

- Dược chất :

 Chất hoặc hỗn hợp dùng để sản xuất thuốc

 Tác dụng dược lý hoặc tác dụng trực tiếp

 Thuốc giảm đau, thuốc kháng sinh, thuốc trị cao huyết áp,

 Phần lớn thuốc có thể tác dụng trên nhiều vị trsi khác nhau một số tác dụng dược lý khácnhau (an thần, chống co giật, )

 Nhiều thuốc không hoàn toàn thuộc nhóm nào

 Hiếm khi chỉ dùng 1 cách để giải quyết 1 vấn đề về sức khỏe (Đau đơn, tim mạch, huyết áp )

 Có thể tác động theo nhiều hướng khác nhau để đạt cùng mục đích

 Theo cấu trúc hóa học :

 Thuốc có cùng khung cấu trúc được xếp cùng nhóm

 Nhiều trường hợp : cùng cấu trúc = tác dụng sinh học

 Cùng cấu trúc ≠ tác dụng sinh học

 Theo hệ đích tác dụng :

 Chuyên biệt hơn

 Thường bao gồm chất dẫn truyền thần kinh

 Thuốc kháng histamin, kháng cholinergic,

 Một hệ đích tavs dụng gồm nhiều giai đoạn  có thể tấn công một/nhiều giai đoạn

 Theo phân tử đích tác dụng :

 Chuyên biệt nhất

 Các thuốc tác dụng trên cùng 1 phân tử đích (ezyn, receptor, )

 Thuốc kháng cholinterase; nhóm thuốc ức chế enzym acetylcholinterase

Đặc điểm Tác dụng dược lý Cấu trúc hóa học Hệ đích tác dụng Phân tử đích tác

dụngBao gồm - Thuốc kháng

sinh, thuốc trị caohuyết áp, khángviên, an thần,

- Cùng tác dụngsinh học : penicilin,opiates, steroid,catecholamine

- Khác tác dụngsinh học: barbital,Secobarbital,

- Chất dẫn truyềnthần kinh

- Thuốc khánghistamin, khángcholinergic,

- Thuốc khángcholinterase, ức chếezym

acetylcholinesteras

e

II Quá trình khám phá thuốc mới

- Quá trình tìm ra ứng cử viên mới để làm thuốc

- Trước đây chủ yếu dựa vào may mắn và tình cờ

- Hiện nay thực hiện bằng con đường nghiêm cứu cấu trúc

- Nhóm chuyên gia trong nhiều lĩnh vực : y học, dược học, hóa học,

1 Tổng hợp tổ hợp

 Combinatorial synthesis

 Tổng hợp pha rắn tự động

 Quy mô rất nhỏ

 Tạo ra nhiều chất có cấu trúc khác nhau trong thời gian ngắn

2 Sàng lọc thuốc hiệu năng cao

 High-throughput screen (HTS)

 Hệ thống thử nghiệm thuốc nhanh, hiệu quả

 Thử nghiệm invitro thu nhỏ, tự đọng hóa, tạo hiệu ứng dễ đo lường : tăng trưởng tế bào, phảnứng xúc tác enzym có sự thay đổi màu sắc, di dời ligand đánh dấu phóng xạ khỏi receptor

 Thử nghiệm nhiều chất trên nhiều hệ đích khác nhau

3 Máy tính hỗ trợ thiết kế

 Máy tính giúp

 Hình dung dạng 3 chiều của phối tử và đích tác dụng

 Đánh giá tương tác giữa các chất hóa học và đích tác dụng trước khi chất được tổng hợp

 Từ chất khởi đầu ( chất có tương tác với đích tác dụng ) thiết kế các phân tử tiếp theo

 Đưa cấu trúc của chất vào trung tâm tương tác của phân tử mục tiêu tính toán đánh giákhả năng tương tác

 Sức mạnh của máy tính bị hạn chế bới kiến thức con người

 Phương pháp này bỏ qua các hiện tượng hiếm gặp do các đặc điểm di truyền cá nhân

 Không thể tin tưởng tuyệt đối và hiệu quả và độ an toàn của thuốc dựa vào chỉ bằng cách mô

phỏng trên máy tính

THUYẾT TƯƠNG ĐỐI VỀ MỐI QUAN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT ĐỘNG

I. Mối quan hệ giữa cấu trúc – hoạt động

1 Định nghĩa

- Là mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và cấu trúc 3D của một chất với hoạt động sinh học của chúng

- Các bộ phận của cấu trúc chịu trách nhiệm cho cả hoạt tính sinh học và tác dụng không mong muốn

- Thực hiện những thay đổi nhỏ của cấu trúc chất “đầu” để sản xuất những chất tương tự, đánh giá tácđộng của các cấu trúc thay đổi trên hoạt tính sinh học

- Cơ bản gồm có những thay đổi về :

 Kích thước và cấu tạo của khung cacbon

- Các thuật ngữ khác liên quan :

 Mối quan hệ ái lực cấu trúc (SAFIR)

 Mối quan hệ định lượng hoạt động-cấu trúc (QSAR) : tinh chỉnh để xây dựng mối quan hệgiữa cấu trúc và hoạt động

2 Chất đầu

- Hợp chất hóa học có tính chất dược lý hoặc hoạt tính sinh học có tác dụng trong điều trị

- Những cấu trúc hóa học được sử dụng như điểm đầu cho mô hình hóa học để cải thiệ hiệu lực, tínhchọn lọc, thông số dược động học

II Thay đổi về hình dạng và kích thước

- Thay đổi số nhóm metylen trong chuỗi và vòng

- Tăng hoặc giảm mức độ không bão hòa

- Thay đổi nhóm CH2 ở trong vòng có thể dẫn đến thay đổi hoạt động

2 Mức độ không bão hòa

- Thêm 1 LK đôi làm tăng độ cứng của cấu trúc và trong 1 số trường hợp có thể làm E và Z đồng phân

- Giảm liên kết đổi có thể khiến cấu trúc hoạt động linh hoạt hơn

III Thêm một nhóm thế mới

- Thêm 1 nhóm ở vị trí không thay thế

- Thêm nhóm ở vị trí thay thế hiện có

 Kết quả

 Tạo ra chất hóa học đặc trưng riêng về dược động học và dược lực học

 Việc lựa chọn nhóm thế phụ thuộc vào tính chất quyết định tăng cường

 Kết quả thực hành sẽ khác với dự đoán lý thuyết

 Ở vị trí không thay thế

+ Thay đổi lập thể

 Kết quả chất tương tự có thể khác về hình dạng và kích thước

 Thêm 1 cách trị liệu bằng hình thành đồng phân lập thể

 Có thể áp đặt hình dạng ở một số cấu trúc khác

+ Thay đổi dược lý

 Có hoạt động dược lý khác nhau

 Thay đổi thời gian tác dụng

 Thay đổi tính chất tác dụng phụ

+ Thay đổi chuyển hóa

 Tăng hoặc giảm tốc độ chuyển hóa

 Lộ trình trao đổi chất thay đổi

+ Vị trí thay thế rất quan trọng

 Nhóm o-o’ dimetyl làm giảm độc tính trên gan của paracetamol

- Tăng tan trong lipid

- Cải thiện khả năng hấp thu đường tiêu hóa

- Dễ bị tích tụ trong màng tế bào Giảm giải phóng ra khỏi màng tế bào

- Tốc độ và mức độ chuyển hóa thấp

- Ankyl lớn hơn có tác dụng tương tự Flo và Clo Tăng độ thân dầu - Giảm hòa tan trong

nước

- Tăng tan trong lipid

- Tăng tốc độ hòa tan của lipid

- Có xu hướng tích lũy không mong muốn trong các mô lipid

Hydroxyl

-OH

Tăng độ thân nước

-Tăng hòa tan trong nước

- Giảm hòa tan trong lipid

- Trung tâm tạo liên kết hydro

- Tăng tốc độ bài xuất, thải trừ ra khỏi

cơ thể

- Phân cực Nhóm

- Tăng tỷ lệ đào thải

- COOH thêm vào làm thay đổi hoạt động sinh học của phân tử

- SO3H không làm thay đổi

 Thay thế bằng nhóm đã tồn tại

+ Có những biểu hiện thay đổi chung đã nêu trên

+ Thay thế nhóm đồng vị có thể thu được các chất tương tự cùng hoạt tính

- Đồng vị :

 Phân tử hoặc ion có cùng số nguyên tử/ Hoặc giống số e

 Các hợp chất có thành phần tương tự với vỏ e phân tử

- Đồng vị sinh học :

 Hợp chất hoạt tính sinh học chứa 1 đồng vị

- Một số lượng lớn thuốc đã được tìm ra bởi trao đổi đẳng vị, tuy nhiên, các thuốc có hoạt tính hoàn toàn khác so với chất ban đầu của nó

IV

Quan hệ giữa cấu trúc và hoạt động

1 Định nghĩa và khái quát chung

- Mối quan hệ toán học dưới dạng phương trình giữa hoạt tính sinh học và thông số hóa lý

- Các thông số ảnh hưởng lớn đến đặc tính của thuốc

 Thân dầu

 Hiệu ứng điện tử

 Hình dạng và kích thước

- Phương trình cơ bản của QSAR

Hoạt tính sinh học = Phương trình {tham số}

- Điều quan trọng ccaanf phải xem xét càng nhiều thông số càng tốt

- Nghiêm cứu QSAR bao gồm thực hiện nhóm hợp chất có liên quan

- Tuy nhiên, nghiêm cứu QSAR trên nhóm hợp chất đa dạng về cấu trúc thường phổ biến hơn

- Quy trình

 Đo lường hoặc tính toán các thông số cho 1 nhóm hợp chất

 Liên hệ các giá trị hoạt tính sinh học thông qua phương trình toán học

 Phương pháp : thống kê thông qua phân tích hồi quy

- Kết quả :

 Đưa ra lựa chọn chính xác  Loại bỏ các yếu tổ may mắn

 Tính toán giá trị lý thuyết của 1 tham số cụ thể cho 1 hợp chất chưa được tổng hợp

 Tính hoạt độ lý thuyết

 Giá trị x sẽ cho giá trị tối ưu hoạt động

 Chỉ những chất tương tự có giá trị tham số trong vùng x sẽ tham gia tổng hợp

2 Tính thân dầu

- Đo được độ tan hợp chất trong lipid

- Yếu tố quan trọng để xác định là đi qua màng lipid dễ hay khó

- Các thông số thường được biểu thị độ thân dầu :

 Hệ số phân vùng (P)

 Hằng số thân dầu (π) )

 Hệ số phân vùng (P)

 Tỷ lệ nồng độ 1 hợp chất trong hỗn hợp 2 pha trộn lẫn ở trạng thái cân bằng

 Đo được độ tan của 2 chất ở hai pha khác nhau

 Trong khoa học dược phẩm, hai pha thường được giới hạn với nghĩa là hai dung môi không thể trộn lẫn một trong những dung môi được chọn là pha ưa nước (thông thường là nước) trong khi dung môi thứ hai là kỵ nước (chẳng hạn như octanol)

 Độ pH của pha nước được điều chỉnh sao cho dạng chiếm ưu thế của hợp chất không bị ion hóa

 Hiểu được thân dầu và thân nước

 Thuốc phải đi qua một số màng sinh học mới tới được đích tác dụng

 Hệ số phân chia có thông số rõ ràng để sử dụng làm thước đo mức độ mức độ di chuyển của thuốc qua màng

 Hệ số thâm dầu

- Hằng số kỵ nước

- Đại diện cho sự đóng góp mà 1 nhóm tạo ra cho phân vùng hệ số

π=log PRX−log PRH

Trong đó : PRH: hệ số phân chia của hợp chất chuẩn

PRX: hệ số phân vùng của đạo hàm đơn thế của

Π > 0 thân dầu cao hơn hydro, có thể làm tăng nồng độ của hợp chất trong vật liệu lipid củacác hệ thống sinh học

Π <0 thân dầu thấp hơn hydro, có thể làm tăng nồng độ của hợp chất trong môi trường nướccủa các hệ thống sinh

- Giá trị π) đối với 1 nhóm thế cụ thể sẽ thay đổi theo môi trường cấu trúc của nhóm thế

- Thường được dùng khi 1 loạt các chất tương tự có các nhóm thế khác nhau

3 Hiệu ứng điện tử

- Phân bố e của một thuốc ảnh ưởng đến phân bố và hoạt động của thuốc

 Phân cực và không phân cực dạng liên kết dễ vận chuyển thuốc qua màng hơn với thuốc dạngphân cực và thuốc dạng ion

 Khi thuốc đến vị trí mục tiêu, sự phân bố của các điện tử trong cấu trúc của nó sẽ kiểm soátloại liên kết mà nó hình thành với mục tiêu đó

- Sự phân bố của e với một cấu trúc phụ thuộc vào cấu trúc tự nhiên của nhóm cho và nhận

- Thông số thường được sử dụng thể hiện cho hiệu ứng điện tử là hằng số Hammett σ được tính chonhiều loại acid benzonic đơn

- Có thể áp dụng với các hợp chất thơm tương tự

- Phù hợp với loại ở các vị trí m và p và không phù hợp với nhóm o

4 Kích thước và hình dạng

- Xác định một thuốc có đủ đến gần vị trí của mục tiêu để liên kiết

- Thông số đặc trưng thể hiện hiệu ứng không gian là Hằng số Taft Es

- Có thể áp dụng với các cấu trúc tương tự

 Khúc xạ phân tử (MR)

MR=log ( n

2−1) M

( n2+2 ) p

- Trong đó ; n là chiết suất

M : khối lượng tương đối

p : Khối lượng riêng

- MR : thông số phụ tính cho cả phân tử, có thể được tính bằng tổng các đơn vị cấu thành

5 Phân tích Hansch

- Liên hệ về mặt toàn học để dự đoàn các tính chất hóa học

- Theo như phân tích Hasch hoạt động của thuốc gồm 2 giai đoạn

 Vận chuyển thuốc tới đích

 Gắn kết của thuốc tới phân tử đích

- Phương trình : Log1

C= K1.P – K2.π) 2+k3.σ+K4.Es+K5

- Độ chính xác của phương trình Hasch phụ thuộc vào :

 Số lượng chất tương tự được sử dụng

 Độ chính xác dữ liệu sinh học được sử dụng

Không có mối quan hệ giữa hợp chất sử dụng và hoạt tính

Các cơ chế này không liên quan vì các cơ chế này không liên quan đến nhau

- Ứng dụng :

 Dự đoán hoạt động của 1 chất chưa được tổng hợp

 Đưa ra lựa chọn sáng suốt

 Đưa ra dấu hiệu về tầm quan trọng của 1 tham số ảnh hưởng đến cơ chế tác động của thuốc

 Biểu đồ Craig

 Sử dụng kết hợp với phương trình Hasch đã được thiết lập cho một loạt các hợp chất thơm cóliên quan, để chọn chất thơm các nhóm thế có khả năng tao ra các chất tương tự có hoạt tínhcao

 Để đạ được giá trị cao cho hoạt tính cao, nhóm thế nên có : π) > 0, σ < 0

 Chọn từ góc phần tư phía dưới bên phải của biểu đồ

6 Topliss decision tree

- Sản xuất hàng loạt các chất tương tự

- Chất ban đầu : hệ vòng thơm không dung hợp

- Chất tương tự : Nhóm thế của hệ thơm

- Không phải là con đường để sản xuất từng chất tương tự

- Đề xuất nhóm thế chất tương tự mạnh hơn

- Không đưa ra tất cả các điểm tương tự nhưng có khả năng là một trong các chất tương tự hoạt độngnhất được tìm thấy nhờ phương pháp này

- Được sử dụng theo cách :

 Đối với nhóm thế gắn trực tiếp vào nhân thơm

 Đối với những thay đổi trong chuỗi bên aliphatic của hệ thống vòng thơm

- Đối với nhóm thế gắn trực tiếp vào vòng thơm

- Đối với thay đổi bên trong chuỗi aliphatic của hệ thống vòng thơm

- Hữu ích nhất khi không thể thực hiện số lượng lớn các hợp chất cần thiết ddeer tạo ra 1 phương trìnhHansch chính xác

- Phụ thuộc vào người dùng có thể đo nhanh hoạt tính sinh học của chất đầu và các chất tương tự

- Chỉ một số trường hợp chất mạnh hơn chất đầu

CHUYỂN HÓA VÀ THIẾT KẾ THUỐC

1 Vòng đời của thuốc khi sử dụng

- Hoạt động của thuốc phụ thuốc việc nó đến vị trí đích hoạt động, nồng độ đủ cho 1 thời gian để cótác dụng dược lý

- Phạm vi nồng độ thuốc phát huy tác dụng được giới thiệu như 1 khoảng cửa sổ trị liệu

 Khi tiêm tĩnh mạch, BA=100%

 Khi dùng đường khác ( Ví dụ như đường uống ), sinh khả dụng giảm ( do hấp thi không đầy

đủ hoặc chuyển hóa bước 1 ) hoặc thay đổi theo từng bệnh nhân và phụ thuộc vào tình trạngthuốc

2 Chuyển hóa thuốc

- Các chất chuyển hóa được tạo ra :

+ Trơ về mặt dược lý

+ Có thể có hoạt tính dược lý :

 Hoạt động tương tự thuốc

 Khác hoạt động của thuốc

 Độc, tác dụng phụ khác

Hoạt động chuyển hóa Ví dụ và lưu ý

Không có hoạt động Các con đường dẫn đến hình thành các chất chuyển hóa không hoạt động

thường được gọi là giải độc

- Vị trí tác động : tất cả các mô và hầu hết các chất lỏng sinh học

 Phạm vi trộng và chủ yếu tại gan

 Ngoài ra có thận, phổi, não, nhau thai

- Các chất chuyển hóa được tạo ra trong khoang thích hợp của cơ thể, có thể được chuyển hóa 1 phầnhoặc toàn bộ trước khi vào huyết tương

- Hoạt tính và tác động của chất chuyển hóa ảnh hưởng trực tiếp đến sử dụng an toàn và liều dùng tớibệnh nhân

3 Chuyển hóa bước 1

- Thường dùng đưởng uống : xảy ra ở đường tiêu hóa và trong thành ruột

- Sau khi hấp thụ qua đường tiêu hóa, thuốc sẽ được chuyển hóa rộng rãi qua con đường chuyển hóabước 1

- Có một số chất như lignocaine sẽ bị chuyển hóa hoàn toàn ở bước 1 nên sẽ không dùng đường uống

- Sinh khả dụng của một số thuốc như nitroglycerin (thuốc giãn mạch), propanolol (thuốc hạ huyết áp)

và pethidine ( thuốc giảm đau gây nghiện) sẽ giảm đáng kể sau chuyển hóa bước 1

4 Quá trình chuyển hóa thuốc

- Phase 1 : Sửa đổi

- Phase 2 : liên hợp

- Phase 3 : Tiếp tục sử đổi và bài tiết

- Con đường chuyển hóa thuốc thông qua 1 loạt các bước Trong mỗi quá trình có bước xác định tỷ lệ(nút cổ chai chuyển hóa)

- Thường dùng hệ thống enzym chuyên dụng

- Các chất thân dầu dễ dàng chuyển hóa bài tiết chất thân nước

5 Phase 1 : Sửa đổi

- Hợp chất gốc dễ phân cực hơn khi thêm hoặc bớt các nhóm chức (-OH,-SH,-NH2,-COOH, )

- Có thể đủ phân cực để dễ bài tiết

+ Oxy kết hợp vào phân tử thuốc ( VD : hydro hóa )

+ Oxy làm mất 1 phần ra khỏi phân tử thuốc ( VD : Khử oxy hóa, ankyl hóa )

 Hệ enzym chính : Oxidase hỗn hợp, monooxygenase,

+ Không đặc hiệu

+ Yêu cầu phải có Oxy phân tử và co-enzym NADH và NADPH

+ 2 hệ phổ biến : CYP 450, flavin monooxygenase (FMO)

 Phản ứng khử

 Phản ứng quan trọng để chuyển hóa các hợp chất chứa nhóm khử : -CHO, ketone, alkenes,nitro group

 Khử 1 số nhóm chức thành đồng phân lập thểm chỉ 1 sản phaamr chiếm ưu thế

 Hệ enzym chính : CYP 450 reductase, reduced

 Thủy phân este xúc tác bởi

+ Các esterase đặc hiệu qua gan, thận, và các mô

+ Esterase không đặc hiệu trong huyết tương (Acrtylcholinterase, )

+ Nhanh tiền chất tiềm năng

 Thủy phân amit được xúc tác bởi

+ Esterase không đặc hiệu

+ Amidase ở gan

+ Chậm hơn nhiều

 phù hợp thuốc giải phóng chậm

- Có thể trải qua nhiều con đường pha 1

- Đặt thuốc vào trạng thái hóa học chính xác được tác động vào pha 2

- Chuẩn bị hóa chất cho giai đoạn pha 2 trao đổi chất và bài xuất tiếp theo

6 Phase 2 : Liên hợp

- Thường biểu hiện là bước cuối của chuyển hóa

- Liên hợp tích điện như glutathione (GSH), sulfate, glycine, hoặc glucoronic acid

- Xúc tác bời transferase

- Các sản phẩm của pha 2 sẽ có đặc điểm :

 Khối lượng phân tử tăng

 Ít hoạt động hơn cơ chất

 Phân cực nhiều  Không thể khuếch tán qua màng, thường bài tiết qua nước tiểu hoặc mật Phản ứng Enzym tham gia Co-factor Nơi thực hiện

Methylation Metyltranferase

S-adenosyl-L-methione

Gan, thận, phổi, hệthần kinh

Sulphation Sulfotranferase

3'-phosphoadenosine-phosphosulfate

UDP-glucuronic acid Gan, thận, phổi, da,

tuyến tiền liệt

glutathion

Glutathione-5- transferase Glutathion Gan, thậnLiên hợp glycin Acetyl co-enzym As Glycin Gan, thận

- Các chất liên hợp có thể chuyển hóa tiếp

- các chất liên hợp có thể bị bài tiết khỏi tế bào sau bước 3

7 Yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc

 Loài

 Sự khác nhau về chuyển hóa mỗi loài thường do thiểu hoặc đủ enzym

 Có thể ở dạng :

+ Nhiều con đường chuyển hóa trao đổi cho cùng 1 chất

+ Tốc độ chuyển hóa khác nhau cho cùng 1 chất

 Các loài khác nhau thường phản ứng khác nhau với cùng 1 loại thuốc

+ Trẻ em trên 5 tuổi và thiếu niên : Thường có quá trình chuyển hóa giống với người lớn Tuynhiên, thể tích cơ thể nhỏ hơn nên sử dụng liều nhỏ hơn đã có thể có tác dụng dược lý

+ Người già trên 60 : Chuyển hóa thuốc thấp

 Giới tính

+ Các con đường chuyển hóa thường giống nhau cả nam lẫn nữ

+ Một số thuốc bị thay đổi chuyển hóa sự có sự khác nhau như thuốc chống lo âu, thôi miên + Phụ nữ mang thai sẽ bị thay đổi khá nhiều trong chuyển hóa thuốc Ví dụ, thay đổi về tốc độtrao đổi chất của pethidine và thuốc chống loạn thần chlopromazine sẽ giảm với phụ nữ mangthai

 Bệnh học

+ Các bệnh về gan ảnh hưởng đáng kể tới chuyển hóa thuốc

+ Một số bệnh ở các cơ quan trên cơ thể như thận, phổi tuy không ảnh hưởng nhiều đếnchuyển hóa nhưng ảnh hưởng đến bài tiết

 Yếu tố môi trường

+ Phong cách sống : uống rượu, hút thuốc,

+ Mua thuốc không kê toa

II Chuyển hóa và thiết kế thuốc

1 Thay đổi chuyển hóa của dẫn chất

- Đạt được bằng cách thay đổi cấu trúc

- Sản phẩm được thiết kể :

 Sự chuyển hóa khác với dẫn chất

 ổn định hơn hoặc tăng khả năng chuyển hóa dễ dàng hơn

 Cùng bản chất hoạt tính dược lý với dẫn chất Thường chỉ tìm thấy bằng thử nghiệm

 Tăng cường ổn định chuyển hóa

 Thay thế 1 nhóm phản ứng bằng nhóm ít phản ứng hơn

+ Ngăn ngừa N-dekyl hóa bằng cách thay nhóm N-methyl bằng N-t-butyl

+ Giảm hoạt động của nhóm este bằng nhóm amin ít phản ứng

+ Giảm oxy hóa vòng thơm bằng cách cho e mạnh vào nhóm thế nhận như Cl, NR3, COOH, -SO3R, -SO2NHR

- Giảm ổn định chuyển hóa

 Kết hợp 1 nhóm không bền về chuyển hóa

 Là cơ cở của thiết kế tiền chất

+ Không có hoạt tính sinh học

+ Chuyển hóa thành chất có hoạt tính, cần thiết cho hoạt động của thuốc

 Cũng là cơ sở để sản xuất thuốc mềm

+ Hoạt tính sinh học được chuyển hóa nhanh bởi 1 lộ trình có thể dự đoán được các chấtkhông độc hại

+ Chu kỳ bán rã ngắn  giảm khả năng tử vong do bị quá liều

 Kết quả của các chất tương tự hoạt động khác so với dẫn chất

 Có thể phát triển thành thuốc ít tác dụng phụ, giảm khả năng không mong muốn

Gây co giật và nôn

không co giật và nôn

2 Tiền thuốc

- Thuốc dạng sinh học không hoạt động, sau khi vào cơ thể chuyển hóa sẽ thành dạng hoạt động, đây

sẽ là dạng thể hiện tác dụng của thuốc

- Phân loại

 Tiền chất sinh học

 Là hợp chất chứa sẵn dẫn chất sinh học hoạt động trong cấu trúc

 Hoạt động nhờ giải phỏng qua chuyển hóa

 Tiền chất mang

 Là dạng kết hợp hoạt chất với chất mang để tạo thành một hợp chất hóa học và sinh học

 Liên kết giữa chất mang và chất hoạt động phải cùng nhóm như este hoặc amit, bởi vậy mới

có thể dễ dàng chuyển hóa khi hấp thụ hoặc đã được chuyển đến cơ quan đích

 Khái quát chung quá trình như sau :

 Liên LK phân tử chất mang và chất hoạt động bằng nhóm chức  tiền thuốc mang = tiền chấtlưỡng cực (Bipartate group)

 Liên kết giữa phân tử chất mang và chất hoạt động bằng cấu trúc riêng biệt  tiền thuốcmang = Tiền thuốc 3 bên

 Ví dụ về một số nhóm chức thường dùng liên kêys giữa chất mang và thuốc

3 Thiết kế tiền thuốc cho một số mục đích cụ thể

 Cải thiện khả năng hấp thụ và vận chuyển qua màng

 Vận chuyển thuốc qua màng phụ thuộc vào độ hòa tan của thuốc trong nước và lipid

+ Quá thân dầu  Thuốc có xu hướng ở trong màng

+ Quá thân nước  Thuốc không qua màng

 Hấp thu thuốc tốt đòi hỏi sự cân bằng tự nhiên giữa tính thân dầu và thân nước

 Thân dầu – thân nước điều chỉnh bằng cách đưa 1 chất mang thân dầu/thân nước

 Tuy nhiên, rất khó để chọn một chất mang phù hợp các đặc tính

 Cải thiện nhu cầu sử dụng thuốc

 Một thuốc quá đắng hoặc mùi khó chịu sẽ bị từ chối bởi bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em

 Một thuốc gây đau khi tiêm cũng sẽ bị từ chối bởi bệnh nhân

 Sự hình thành tiền thuốc chất mang sẽ phần nào giải quyết vấn đề này

 VD : acid palmitic và acid béo chuỗi dài khác thường được sử dụng như một chất mang, tạothành một tiền chất có vị nhạt

 Liều kéo dài

 Tiền thuốc có thể kéo dài thời gian tác dụng thuốc do cung cấp cơ chế giải phòng thuốc chậm

 Giải phóng chậm và kéo dài tác dụng sau đó thường được cung cấp bởi quá trình thủy phânchậm các chất mang axit béo liên kết amide và este

 Quá trình thủy phân có thể kéo dài thời gian sử dụng thuốc từ vài giờ đến vài tuần

Chống viêm

 Vị trí đặc hiệu

 Chỉ giải phóng thuốc trong vùng lân cận vị trí tác dụng

 Khi được giải phóng, chủ yếu hoạt chất nằm trong khu vực mục tiêu

 Chất mang khi chuyển hóa không gây độc

 Chỉ đạt được trong 1 vài trường hợp

 Thiết kế thuốc vượt qua hàng nào máu não

+ hàng rào máu não có tính thấm và tính chọn lọc cao ngăn cách máu lưu thông với dịchngoại bào não trong hệ thần kinh

+ Hàng rào máu não cho phép nước, một số khí và các phân tử hòa tan trong lipid đi qua bằngcách khuếch tán thụ động, cũng như vận chuyển có chọn lọc các phân tử như glucose và axitamin rất quan trọng đối với chức năng thần kinh

+ Chỉ cho phép phân tử rất thân dầu đi qua khi có sẵn 1 cơ chế vận chuyển tích cực hợp nhất

 Thiết kế thuốc kháng u

+ khối u chứa tỷ lệ cao hơn phosphatase và peptidase hơn các mô bình thường

 Giảm thiểu tác dụng phụ

- Thuốc giảm đau

- Gây kích ứng và chảy máu dạ dày

- Tiền chất của acid salicylic

- Chủ yếu được chuyển đổi thành axit salicylic bởi các esterase sau hấp thu từ đường tiêu hóa

Giảm mức độ kích ứng dạ dày

- Giảm lượng tiếp xúc acid với lớp lót thành ruột

 Giảm kích ứng dạ dày

ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

I Lực tương tác liên phân tử

1 Lực tương tác ion-ion

- 2 ion tích điện trái dấu hút nhau

- 2 ion tích điện cùng dấu  đẩy nhau

- Nguyên tử hình cầu không có lưỡng cực

- Dấu chấm tròn chỉ vị trí của hạt nhân

- Khi tiếp cận với 1 ion tích điện, các e trong phân tử phản ứng và nguyên tử phát triển một lưỡng cực

5 Lực khuếch tán

6 Liên kết hydro

- Tương tác điện từ giữa các phân tử phân cực :Nguyên tử hydro (H) liên kết với nguyên tử độ

âm điện lớn (N,O,F, )

7 Lực liên kết Van der Waals

- Lực hút và lực đẩy giữa các phân tử, nguyên tử, bề mặt

- Các thành phần : Lực định hướng, cảm ứng, khếch tán, đẩy

8 Lực tương tác thân nước và sơ nước

 Tương tác thân nước

 Tương tác giữa phân tử nước và các phân tử khác  các phân tử khác bị thu hút bởi nước

 Tương tác sơ nước

 Các chất không phân cực có xu hướng co cụm lại với nhau

 giảm thiểu sự tiếp xúc với nước

1 Vai trò của enzym

- Phản ứng hóa học trong tế bào bằng quá trình thuận nghịch

- Enzym là chất xúc tác của cơ thể

- Tăng tốc độ phản ứng hóa học trong tế bào

- Không bị thay đổi trong quá trình phản ứng

- Không ảnh hưởng đến nồng độ cân bằng của chất phản ứng và chất sản phẩm

- Không có enzym, nhiều phản ứng hóa học trong tế bào diễm ra quá chậm, không hữu dụng, thậm chíkhông xảy ra

 20 đặc điểm của enzym

 Enzym vừa là chất xúc tác nội bào, vừa là chất xúc tác ngoại bào

 Một số là protein hình cầu, một số ít là phân tử dựa trên mARN

 Một số enzym cần coenzym hoặc đồng yếu tố

 Tăng cường tốc độ phản ứng sinh hóa

 Hình thành phức hợp emzym-cơ chất

 Giảm năng lượng kích hoạt

 Vị trí hoạt động chứa ít acid amin kỵ nước hơn

 Sản xuất sản phẩm sử dụng chất nền cụ thể

 Nhạy cảm với nhiệt độ, pH và nồng độ cơ chất

 Yêu cầu số lượng rất ít so với chất xúc tác hóa học

 Khu vực hoạt động chứa đến 3-12 acid amin hoạt động

 Enzym có thể được tái chế hoặc tái sử dụng

 Enzym lớn hơn cơ chất

 Chức năng có thể bị ức chế bởi cơ chất

III Thuốc tác động trên enzym

1 Chất ức chế thuận nghịch

- Tạo thành hệ thônhs cân bằng động với enzym

- Thông thường phụ thuộc thời gian : loại bỏ dần các chất ức chế không gắn kết với vị trí hoạt động bằng các quá trình tự nhiên

Cấu trúc - Tương tự như cơ chất

- Ảnh hưởng liên kếtcủa cơ chất với enzym thường của cơ chất

2 Chất ức chế không thuận nghịch

- Gắn vào enzym bằng liên kết mạnh ( hóa trị/ không hóa trị )

- Chất ức chế hắn kết bằng liên kết không cộng hóa trị bị phân ly từ từ, giải phóng ra enzym

- Khi cơ thể tổng hợp được lượng enzym đủ để chiến thắng tác dụng của chất ức chế  emzym khôiphục lại chức năng bình thường

- Phân loại

 Chất ức chế hướng vị trí hoạt động

 Chất ức chế tự vẫn

Chất ức chế hướng vị trí hoạt động Chất ức chế tự vẫn

- Gắn kết tại/gần vị trí hoạt động của enzym

- Thường tạo liên kết cộng hóa trị mạnh với

nhóm chức ( thường là ái nhân ) tại/gần vị trí

hoạt động của enzym

- Thường là dẫn chất của cơ chát bình thườngcủa enzym

- Bám vào vị trí hoạt động của enzym

- Bị biến đổi bởi enzym tạo ra nhóm phản ứng

- Phản ứng không thuận nghịch tạo phức hợphợp chất ức chế -enzym bền vững

- Chỉ kích hoạt được bởi một enzym đặc biệt

 Hoạt động chuyên biệt

 Mức độ độc tính thấp hơn

3 Chất ức chế trạng thái chuyển tiếp

- Phản ứng xúc tác enzym : Chuỗi những trạng thái chuyển tiếp

- Trạng thái chuyển tiếp bám vào vị trí hoạt động của enzym

 cấu trúc phải phù hợp với vị trí hoạt động của enzym

- Chất ức chế trạng thái chuyển tiếp :

 Các chất bền vững

 Có cấu trúc tương tự như trạng thái chuyển tiếp

 Bám thuận nghịch/ không thuận nghịch vào vị trí hoạt động

IV Receptor

1 Receptor tiếp

- Phân tử tiếp nhận tín hiệu hóa học từ bên ngoài tế bào

- Protein gắn vào

 Màng tế bào (receptor bề mặt)

+ Receptor xuyên màng

+ Receptor ngoại vi

 Nhân tế bào (receptor nhân)

 Tế bào chất (receptor nội bào)

- Hình dạng phức tạp

- Vị trí bám : khu vực có hình dạng chính xác để tiếp nhận chất truyền tin

- Mỗi loại liên kết với một chuỗi phản ứng sinh hóa chuyên biệt

2 Ligand ( Phối tử )

- Phân tử bám vào receptor tương ứng

- Hoạt hóa hoặc ức chế chuỗi phản ứng sinh hóa liên kết với receptor

- Nội sinh ( chất dẫn truyền thần kinh ), ngoại sinh ( hormon, thuốc, chất độc )

3 Gắn kết ligand – receptor

- Thay đổi cấu dạng receptor

- Thay đổi tương tác giữa receptor và phân tử sinh học

- Ảnh hưởng đến các thành phần khác của tế bào : ( kênh ion, enzym bám màng, receptor liên kết protein )

G Dẫn đến tác động sinh học

4 Phân loại

- Chất chủ vận (Agonists) : Hoạt hóa receptor

- Chất đối vận ( Antagonists ) : Ngăn chặn hoạt động của chất chủ vận

- Chất chủ vận ngược (Inverse agonist ) : Gây tác động ngược lại với chất chủ vận

- Hoạt hóa receptor

đáp ứng tối đa sau một khoảng

thời gian tiếp xúc

- Tác động ngược lại với chấtchủ vận

V Acid nucleic

1 Cấu trúc, chức năng

- Đại phân tử thiết yếu cho mọi dạng sống

- Lưu trữ và biến dổi thông tin di truyền, kiểm soát sự tăng trưởng, phân chia và chức năng của từngloại tế bào

- Cấu tạo từ 3 phần :

 Base nito purin hoặc pyrin

 Đường 5 cac bon

 Nhóm phosphat

- Phân loại

Acid deoxyribonucleic (DNA) Acid ribonucleic (RNA)

- Đường 5 cacbon : β-D-deoxyribose

- Base nito : Cytosine, Guanine, Adenine,

Thymine

- Nhón phosphate

- Đường 5 cacbon : β-D-ribose

- Base nito : Cytosine, Guanine, Adenine, Uracil

- Nhóm phosphate

2 Thuốc tác dụng trên acid nucleic

 Tác dụng

 Ngăn chặn hoặc làm chậm quá trình tăng trưởng, phân chia tế bào

 Chủ yếu dùng điều trị ung thư, nhiễm khuẩn

 Phân loại

 Chất ức chế quá trình tổng hợp acid nu

+ Chất chống chuyển hóa

- Ngăn cản con đường chuyển hóa bình thường của tế bào bằng cách :

 Thay thế chất nội sinh, tạo sản phẩm không có vai trò trong con đường chuyển hóa

 Hoặc ức chế enzym tham gia vào con đường chuyển hóa

-Methotrexate và aminopterin ức chế enzym

dihydrofolate reductase (DHFR) ngăn cản sự khử thành

tetrahydrofolate (cofactor trong tổng hợp thymine và

purine)

 Chống chuyển hóa purine

- 6-Mercaptopurine là tiền chất của 6-thioguanosine -5’-phosphate, chất

này ức chế một số con đường sinh tổng hợp purine nucleotide

- 6-Thioguanine bị chuyển thành 6-thioinosine- 5’-phosphate, chất này làm

gián đoạn sự tổng hợp DNA

 Chống chuyển hóa pyrimidine

- Flourouracil và cytarabine hoạtđộng bằng cách ức chế một / một sốenzyme tham gia quá trình tổng hợpDNA

4 Chất ức chế enzym

- Ngăn chặn sự tổng hợp DNA

- Ức chế enzym trực tiếp chịu trách nhiệm tổng hợp acid nu

5 Tác nhân chèn mạch

- Chèn vào giữa các base của DNA

- Làm bùng bừa phần chuỗi xoắn DNA

- Ức chế sao chép, nhân đôi

- Gây chết tế bào

- Thường có cấu trúc vòng hoặc dị vòng nhưng tụ phẳng

- Gắn vào DNA bằng liên kết hydro, Van der Waals, tĩnh điện

6 Tác nhân ankyl hóa

- Hình thành liên kết chéo nội mạch/liên mạch

 Liên kết chéo nội mạch tạo cầu nối giữa 2 phần trên cùng chuỗi  Làm vặn chuỗi

 Liên kết chéo nội mạch tạo cầu nối giữa 2 phần trên 2 chuỗi khác nhau  khóa chúng lại vớinhau

- ức chế sao chép, nhân đôi

- Gây chết tế bào

7 Tác nhân cắt mạch

- Bẻ acid nu thành từng mảnh không thể nối lại bằng DNA ligase được

- Các tác nhân cắt mạch chính hiện nay (bleomycin và dẫn chất) có nhiều tác dụng phụ

VI Màng và thành tế bào

1 Màng tế bào

- Có ở mọi tế bào, quanh tế bào chất

- Màng bán thấm mỏng, ngăn cách môi trường nội bào và ngoại bào

- Chức năng

 Bảo vệ sự toàn vẹn của tế bào

 Điều hòa sự di chuyển của các chất ra vào tế bào

 Nâng đỡ, giữ hình dạng tế bào